Anemia Sideropenica PDF

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIA SIDEROCARENZIALE Alessandro Broccoli SINOSSI SINOSSI I II III...

ISTITUTO DI EMATOLOGIA E ONCOLOGIA MEDICA “L. E A. SERÀGNOLI” Corso di Laurea in Medicina e Chirurgia Lezioni di EMATOLOGIA ANEMIA SIDEROCARENZIALE Alessandro Broccoli SINOSSI SINOSSI I II III IV Emoglobina     Globuli rossi   =  Ematocrito     MCV normale > 100 fL < 80 fL normale o aumentato MCH = =  = Reticolociti 0    Eritroblasti 0  E1-E2  E4-E5  Emolisi 0   (talassemie) ++ EPO   normale normale Midollo vuoto displastico pieno, talora pieno e iperplastico iperplastico ANEMIA SIDEROPENICA L’anemia da carenza di ferro coinvolge oltre mezzo miliardo di persone nel mondo, ed in particolare i bambini tra 1 e 2 anni, i ragazzi tra 11 e 14 anni (per via dell’aumentato consumo di ferro legato all’accrescimento), le donne tra i 15 e i 45 anni (in relazione alle perdite ematiche mestruali). La carenza di ferro è determinata perciò da uno squilibrio esistente tra quota di ferro assorbita e quota di ferro persa. Il deficit marziale è responsabile di una ridotta sintesi dell’emoglobina, laddove il ferro bivalente rappresenta il nucleo dell’anello tetrapirrolico del gruppo eme. Il deficit emoglobinico intracorpuscolare causa nell’eritrocito in maturazione una divisione mitotica in più, determinandone una riduzione del volume corpuscolare medio. Il deficit di ferro (siderocarenza) non è tuttavia sufficiente a determinare l’anemia (sideropenica o siderocarenziale): questa, infatti, si rende manifesta nel momento in cui tale deficit non consente più all’eritrone di portare a maturazione le cellule del sangue, con un adeguato contenuto emoglobinico intracorpuscolare. Piccole perdite ematiche possono facilmente scompensare situazioni di equilibrio precario, come pure condizioni di aumentata richiesta di ferro, come la gravidanza, l’allattamento, l’accrescimento. FERRO (1) L’organismo umano prevede una dotazione marziale variabile tra i 2 e i 5 grammi, in media 50 mg/kg nel maschio e 35 mg/kg nella femmina. – I depositi di ferro, prevalentemente a livello epatocitario e del sistema reticolo-endoteliale, ammontano a circa 1000 mg nel maschio e 200-400 mg nella femmina in età fertile, evidentemente in rapporto alla presenza del flusso mestruale. – Il ferro circolante, legato ad una proteina di trasporto bivalente, detta transferrina, rappresenta meno dello 0,1% del totale (circa 3-4 mg). – La restante quota, vale a dire la maggior parte (almeno 2500 mg), è costituita dal ferro legato ai gruppi eme dell’emoglobina (ferro eritroide, disponibile per l’eritropoiesi, di volta in volta riciclato dagli eritrociti senescenti), della mioglobina e degli enzimi emici (citocromi, catalasi). FERRO (2) Una dieta bilanciata contiene una quota di ferro elemento mediamente tra i 10 e i 30 mg al giorno, e consente l’assorbimento, ad intestino intatto, di circa il 5-10% della quota di ferro introdotto (incrementabile peraltro in condizioni di siderocarenza e di anemia). L’eliminazione del ferro avviene attraverso la bile, le feci, il sudore e la desquamazione degli epiteli e delle mucose; la quota eliminata ogni giorno è di circa 0,6-1,6 mg. Parte del ferro, in ragione di 20-40 mg/mese, viene persa con il flusso mestruale nelle donne in età fertile. FERRO (3) Il ferro dei depositi è il primo ad essere intaccato: fino a 2,5 g di ferro totale l’emopoiesi non è generalmente compromessa, pertanto si parla di carenza marziale in assenza di anemia. Un’ulteriore riduzione della quota di ferro totale comporta una deplezione delle riserve di ferro dell’eritrone: valori di ferro inferiori a 2,5 g totali determinano la comparsa di un’anemia sideropenica. FERRO (4) FERRO (5) Metabolismo e assorbimento. – Il ferro viene assorbito a livello del duodeno e della metà prossimale del digiuno. Il ferro emico viene assorbito direttamente dall’enterocito assieme all’intero gruppo eme; il ferro non emico richiede invece l’intervento di sostanze chelanti (quali la vitamina C e i mucopolisaccaridi gastrici) che creino dei composti solubili e di conseguenza assorbibili. – L’orletto a spazzola degli enterociti è dotato di un trasportatore di membrana per ioni divalenti (DMT1, divalent-metal transporter) attraverso il quale gli ioni ferrosi (assieme ad altri ioni metallici) raggiungono il citoplasma; sempre a tale livello, è presente una proteina ad attività riducente, la ferroreduttasi, che riduce il ferro ferrico a ferro ferroso, consentendone l’assorbimento intestinale. – La porzione apicale dell’enterocita è dotata inoltre di un trasportatore per le molecole emiche che vengono assorbite come tali a livello intestinale, con lo ione ferroso legato covalentemente al loro interno. Un enzima citoplasmatico – eme ossigenasi – provvede quindi a scindere lo ione ferroso dal nucleo tetrapirrolico, che viene quindi degradato. – L’enterocita dismette il ferro depositato all’interno del suo citoplasma nel torrente ematico, attraverso un trasportatore proteico situato sul versante basolaterale, definito ferroportina. La ferroportina è espressa anche su altre cellule coinvolte nel ricambio del ferro (macrofagi ed epatociti). La dieta esercita un controllo sull’assorbimento di ferro: l’introduzione di elevate concentrazioni di ferro con gli alimenti determina una riduzione delle capacità assorbitive; condizioni di siderocarenza o di eritropoiesi inefficace tendono ad incrementare l’assorbimento intestinale del metallo. FERRO (6) TRANSFERRINA Il ferro in circolo si lega alla transferrina (sotto forma di Fe3+), proteina plasmatica di fase acuta dotata di due siti di legame, la cui produzione è regolata a feedback negativo in relazione all’entità dei depositi di ferro. La transferrina si lega a specifici recettori (TfR1 e TfR2) presenti sulla superficie cellulare, i quali vengono internalizzati in un endosoma che progressivamente acidifica il suo contenuto (pH 5,5), liberando all’esterno la transferrina insatura, e trattenendo il ferro a livello intracellulare. FERRO DEI DEPOSITI Il ferro di deposito, all’interno degli epatociti e delle cellule del sistema reticolo-endoteliale, si trova complessato con molecole proteiche dette ferritina ed emosiderina. – La ferritina è un grosso complesso sferico intracellulare, sintetizzata in rapporto al pool di ferro dei depositi. Ha funzioni sia di deposito (come avviene negli epatociti e nelle cellule macrofagiche della milza) sia di gestire rapidi scambi di ferro, garantendo un rapido immagazzinamento seguito da un’altrettanto rapida cessione del metallo (in tessuti quali il miocardio, il pancreas e le cellule eritroidi). – Solo l’1% della ferritina è circolante: tale quota (misurabile) risulta peraltro proporzionale alla quota intracellulare, e riflette in maniera affidabile l’entità dei depositi di ferro. – L’emosiderina è costituita dall’aggregazione e dalla stabilizzazione di più molecole di ferritina, e rappresenta una forma di deposito di ferro molto stabile e assai poco disponibile. La biosintesi delle molecole di trasporto, captazione e deposito del ferro è regolata finemente dalle concentrazioni di ferro intracellulari (pool regolatore), ed è modulata sulla base delle esigenze di assorbimento o cessione del metallo da parte del tessuto eritroide e delle cellule monocito- macrofagiche. EPCIDINA È una molecola di 25 aminoacidi, altamente conservata nel corso della filogenesi ed estremamente poco immunogena. La sua funzione è quella di regolare in modo negativo i principali meccanismi di afflusso plasmatici del ferro, sia dall’intestino, sia dai macrofagi e dal fegato. In particolare, esercita un’inibizione sulla ferroportina, che ne rappresenta il suo principale recettore, causandone l’internalizzazione cellulare e la successiva degradazione. – In tale modo, è impedito al metallo intracellulare di essere dismesso in circolo. Si comporta come una proteina di fase acuta, a biosintesi epatica, in quanto la flogosi (attraverso l’aumentata increzione di IL-6) ne regola in maniera positiva la biosintesi; allo stesso modo, anche l’aumento delle concentrazioni plasmatiche di ferro e l’incremento dell’eritropoiesi ne stimolano la produzione. Al contrario, l’anemia e l’ipossia ne riducono la produzione. CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL FERRO (1) Viene unicamente esercitato sull’assorbimento del metallo, non essendo stati dimostrati meccanismi regolatori che sovrintendano alla sua eliminazione (se si eccettua la perdita fisiologica di ferro attraverso gli emuntori, o la perdita patologica a seguito del sanguinamento). Schematicamente, si possono individuare quattro meccanismi di regolazione che in ultima analisi modulano la produzione epatica di epcidina: – regolatore dei depositi: i depositi intracellulari di ferro modulano di diverse volte l’entità dell’assorbimento, incrementandolo durante la carenza e riducendolo in caso di sovraccarico; – regolatore eritroide: l’assorbimento intestinale del ferro può essere aumentato fino a 6-10 volte in presenza di un’emopoiesi siderocarente (da deficit assoluto di ferro), oppure in presenza di un’aumentata eritropoiesi; – regolatore dell’ipossia: l’assorbimento di ferro aumenta in risposta all’ipossia, sia per sostenere l’eritropoiesi (stimolata dall’aumentata produzione di eritropoietina), sia per favorire la biosintesi di composti emici che leghino e trasportino l’ossigeno nei tessuti; – regolatore infiammatorio: la flogosi cronica riduce l’assorbimento del ferro e stimola la produzione di epcidina (vedi: anemia da flogosi cronica). CONTROLLO DEL METABOLISMO DEL FERRO (2) DEFICIT DI FERRO – EZIOLOGIA (1) Aumentato fabbisogno di ferro: – crescita: il fabbisogno è di circa 35-45 mg di ferro per ogni kg di peso acquisito (maggiore fabbisogno nel primo anno di vita e nella femmina in età mestruale); – gravidanza: nell’arco dei nove mesi, 270 mg di ferro circa sono ceduti al feto per il suo accrescimento; a ciò si assommano la quantità di ferro contenuta nel cordone ombelicale, nella placenta (circa 90 mg) e le perdite di sangue durante il parto (mediamente 150 mg). L’aumento della massa eritrocitaria circolante che si osserva durante la gravidanza comporta un’ulteriore spesa di 450 mg, che vengono tuttavia recuperati dall’eritrone dopo il parto. Insufficiente apporto: – fenomeni di malassorbimento, principalmente a livello gastrico (acloridria, gastrectomia totale, gastrectomia parziale con atrofia del moncone gastrico rimanente) o intestinale (sprue celiaca); – diete inappropriate (vegetariana stretta, dieta lattea prolungata nel neonato, dieta monotona nell’anziano); – disturbi del comportamento alimentare e malnutrizione/denutrizione in senso lato (ma in questo caso l’anemia tende a riconoscere un’eziologia multifattoriale, basata sulla carenza non solo di ferro, ma anche di vitamine emoattive e proteine). – La siderocarenza non altrimenti spiegata impone sempre l’esclusione di una malattia celiaca, non solo nel paziente pediatrico o nell’adolescente. Perdite ematiche mestruali. Il flusso mestruale di una donna sana, quantificabile in circa 35-80 ml di sangue al mese, comporta una perdita marziale di circa 18-40 mg/mese. DEFICIT DI FERRO – EZIOLOGIA (2) Sanguinamenti patologici: – dal tratto gastro-enterico: patologia peptica (ulcera gastrica e duodenale); patologie esofagee (sindrome di Mallory-Weiss, ernia iatale); patologie del canale anale (emorroidi sanguinanti o congeste, ragadi anali); lesioni neoplastiche (di esofago, stomaco e grosso intestino); angiodisplasia intestinale, malattie infiammatorie croniche dell’intestino, gastropatia congestizia, varici esofagee. Il sanguinamento può essere manifesto (ematemesi, melena, rettorragia) od occulto, lento, cronico, ma continuo; – dall’apparato genito-urinario: microperdite di sangue ed emoglobina durante intenso sforzo fisico; malattie di utero, cervice, endometrio (metrorragia), vie urinarie, vescica, rene (ematuria); – altre possibili perdite: epistassi frequenti e recidivanti; emoftoe, emottisi. CLINICA (1) Segni e sintomi dell’anemia, più o meno marcati in relazione alla rapidità con cui si instaurano l’anemia e i meccanismi di compenso: pallore, astenia (più o meno marcata), dispnea (da sforzo, ma anche a riposo), vertigini, cefalea, irritabilità, difficoltà di concentrazione, insonnia, anoressia, intolleranza al freddo, tachicardia (compensatoria) e soffio sistolico di origine funzionale (sindrome circolatoria iperdinamica). CLINICA (2) Manifestazioni legate alla carenza di ferro nei tessuti: – unghie fragili, desquamate, striate, spesso avvallate (coilonichia); – capelli fragili; – atrofia delle papille linguali (inizialmente a carico delle papille filiformi dei 2/3 anteriori), glossite (lingua liscia, arrossata e dolente); – assottigliamento ed arrossamento della mucosa del cavo orale, cheilite (stomatite) angolare, disfagia da stenosi esofagea postcricoidea. L’associazione di glossite, disfagia e stomatite prende il nome di sindrome di Plummer-Vinson, caratteristica del deficit marziale e rapidamente responsiva alla terapia con ferro. LABORATORIO (1) Il laboratorio mette in luce una microcitosi delle emazie, con MCV inferiore a 80 fL nella maggior parte dei casi. Il numero degli eritrociti è generalmente normale nell’anemia sideropenica iniziale, mentre tende a ridursi solo nelle forme avanzate, tuttavia mai in maniera proporzionale al deficit di emoglobina (che invece ricalca quello di ferro). Allo striscio di sangue periferico, le emazie sono ridotte di dimensioni (microcitosi) ed ipocromiche (per riduzione della concentrazione di emoglobina); si può osservare anisopoichilocitosi, in maniera tanto maggiore quanto più il soggetto anemico è stato sottoposto a terapia trasfusionale. LABORATORIO (2) Stima del bilancio marziale e misurazione del ferro nell’organismo: – transferrinemia (v.n. 200 e i 400 mg/dL): concentrazione plasmatica di transferrina; ogni mg di transferina può legare a sé 1,25 g di ferro; – sideremia (v.n. 50-175 g/dL): quota plasmatica di transferrina satura, ovvero quota di ferro circolante legato alla transferrina; – capacità ferrolegante totale (TIBC, v.n. 250 e 460 g/dL): prodotto tra la concentrazione di transferrina (determinabile cioè con metodo nefelometrico) e quota di ferro trasportata per ogni mg di transferrina (cioè 1,25 g); la massima concentrazione di ferro che una determinata quantità di transferrina può trasportare; – saturazione della transferrina (v.n. 16 al 60%): percentuale di occupazione dei siti di trasporto del ferro presenti sulla molecola di transferrina; – capacità ferrolegante insatura (o latente, UIBC): rappresenta una stima di quanto il trasporto di ferro nel sangue può essere aumentato, a fronte delle attuali concentrazioni di transferrina e della sua saturazione; TIBC = [transferrina] · 1,25 TIBC sideremia SaTf  sideremia UIBC TIBC UIBC = TIBC · (1-SaTf) = TIBC – sideremia – ferritina (v.n. 50-200 g/L): indicatore fedele dei livelli di deposito di ferro; ogni g di transferrina corrisponde a 8 mg di ferro di deposito. DIAGNOSI È posta combinando il dato emocromocitometrico con il riscontro di un deficit marziale. – Iposiderosi tissutale (carenza marziale): riduzione del ferro dei depositi (con conseguente riduzione della ferritinemia), riduzione del ferro circolante legato alla transferrina (iposideremia), un aumento compensatorio dei livelli ematici di transferrina (aumento della TIBC). A ciò fa seguito una riduzione della percentuale di saturazione della transferrina. – Anemia sideropenica: iposiderosi tissutale che si accompagna al riscontro di anemia microcitica, come espressione del deficit di ferro a carico dell’eritrone, che non può più garantire una normale eritropoiesi. Diagnosi differenziale: anemia da malattia cronica (riduzione del ferro disponibile per l’eritrone, ma normali o aumentati depositi di ferro sistemico); sindromi talassemiche (anemia microcitica, in assenza di siderocarenza). Normale Anemia latente Anemia manifesta Hb in ♂ (g/dL) >14 >14 12 >12 80 >80 28 >28 40 ≤40 400 Ferritina (g/L) >20 10-20