Ematotossicologia PDF

Ematotossicologia studia gli effetti avversi degli xenobiotici su elementi gurati del sangue e tessuti ematopoietici. Le sostanze ematotossiche interferiscono sul n°, funzione, distribuzione e distruzione delle cellule del sangue. Gli effetti sugli elementi gurati del sangue possono essere: - dirett...

Ematotossicologia studia gli effetti avversi degli xenobiotici su elementi gurati del sangue e tessuti ematopoietici. Le sostanze ematotossiche interferiscono sul n°, funzione, distribuzione e distruzione delle cellule del sangue. Gli effetti sugli elementi gurati del sangue possono essere: - diretti: coinvolgono direttamente gli elementi gurati del sangue; - indiretti: legati alla capacità del sangue di subire un danno in un organo/tessuto. EMATOPOIESI è una sequenza altamente regolata di eventi che porta alla proliferazione e differenziamento dei precursori delle cellule del sangue, le fasi sono orientamento, differenziamento e maturazione, se l’ambiente risulta alterato possono esserci conseguenze per la salute, è necessario un adeguato apporto di sali e vitamine che sono coinvolte nella sintesi e incorporazione di timidina nel DNA, in condizioni normali ogni ora sono prodotti 1010 globuli rossi e 109 globuli bianchi, in condizioni di stress aumentano no a 10 volte. TOSSICOLOGIA SERIE ROSSA Gli eritrociti trasportano ossigeno dagli alveoli ai tessuti periferici e l’anidride carbonica dai tessuti periferici ai polmoni. Gli xenobiotici possono modi care la loro produzione (n°), funzione (capacità trasporto gas) e sopravvivenza (n°): - diminuzione n° = anemia vera = diminuzione massa eritrocitaria circolante; - aumento n° = eritrocitosi = aumento massa eritrocitaria circolante, livelli molto alti possono aumentare viscosità ematica e trombo-genicità, con aumento del rischio di: - trombosi coronarica cerebrale; - trombosi venosa profonda; - embolia cerebrale. ERITROPOIESI è il processo che porta alla formazione dei globuli rossi, è regolata principalmente da eritropoietina prodotta dalle cellule peri-tubulari della corticale del rene, la sua produzione può aumentare no a 100 volta in condizioni di stress o anemia. L’abuso di eritropoietina viene fatto da coloro che fanno sport dove c’è la necessità di non andare in acidosi, è usata come doping per aumentare la capacità del sangue di legare l’ossigeno. I reticolociti sono eritrociti immaturi contenenti reticolo endoplasmatico, l’aumento del numero ovvero è de nito RETICOLOCITOSI e tale aumento può essere dovuto a: - incremento produzione da parte del midollo compensatorio per elevata distruzione degli eritrociti maturi; - iperplasia eritroide compensatoria dove vengono immessi in circolo eritrociti immaturi che permangono più a lungo nel sangue periferico. fi fi fi fi fi fi fi  ANEMIA = riduzione patologica dell’emoglobina al di sotto dei livelli di normalità, ne esistono di diversi tipi: 1. ANEMIA VERA = riduzione n° eritrociti o per ridotte produzione degli eritrociti o per aumentata distruzione degli eritrociti 2. ANEMIA SIDEROPENICA = carenza del ferro o per una carenza nutrizionale o per un alterato-ridotto assorbimento del ferro 3. ANEMIA SIDEROBLASTICA = accumulo del ferro negli eritroblastosi del midollo osseo, il ferro accumulato precipita nei mitocondri determinando danno cellulare. Gli xenobiotici che interferiscono con sintesi dell’eme e quindi sono associati a tale condizione sono: cloramfenicolo, cicloserina, isoniazide, etanolo, intossicazione zinco e piombo, carenza di rame. 4. ANEMIA MEGALOBLASTICA = difetto nella divisione cellulare con produzione anormale dei globuli rossi nel midollo osseo per carenza di vit. B12 e acido folico necessari per ematopoiesi un effetto collaterale a lungo termine dell’omeoprazolo è alterazione assorbimento vit. B12, ma ci sono anche fattori generici che predispongono a tale condizione come la mutazione di N-metil-tetraidrofolato-reduttasi con conseguente accumulo di omocisteina e ridotta produzione di metionina 5. ANEMIA APLASTICA = pancitopenia sangue periferico, rericolocitopenia e ipoplasia midollare 6. ANEMIA ERITROIDE PURA = riduzione della produzione midollare solo della serie rossa EMOLISI = danno acuto ai globuli rossi con compromissione del trasporto di ossigeno e conseguente ipossia periferica, le sostanze che la causano sono saponina, fenilidrazina e naftalene: EMOLISI NON IMMUNE - anemia microangiopatica: globuli rossi frammentati nel sangue periferico, una causa frequente è la formazione di lamenti di brina nella micro-circolazione che perturbano il usso - emolisi ossidativa: quando i sistemi che hanno l’obiettivo di mantenere l’equilibrio redox non sono più in grado di farlo, il difetto enzimatico più comune associato a tale emolisi è il de cit di glucosio-6-P-deidrogenasi importante per mantenere i sistemi di protezione endogeni dallo stress ossidativo - emolisi non ossidativa: avviene in assenza di danno ossidativo EMOLISI IMMUNE - anemia emolitica immune: distruzione eritrociti su base immunitaria mediata dall’interazione degli anticorpi con degli antigeni espressi sulla super cie degli eritrociti - emolisi indotta da malattia autoimmune: degli anticorpi riconoscono degli antigeni espressi sulla super cie degli eritrociti, il lega,e determina emolisi mediata da fagocitosi - emolisi indotta da farmaco: farmaco si lega alla super cie degli eritrociti, il legame porta a produzione immunoglobuline dirette verso il farmaco, esse si legano al farmaco, il quale a sua volta è legato agli eritrociti e tale legame determina emolisi mediata dall’attivazione del complemento o da fagocitosi - emolisi immuno-complesso: proteina ha c3b che funge da tossina e lega il farmaco, il complesso porta alla formazione di anticorpi che si legano al complesso tramite recettore c3b e determina emolisi. fi fi fi fi fi fi fl  IPOSSIA = riduzione apporto di ossigeno ai tessuti, in base alla causa si distinguono diverse tipologie di ipossia: 1. IPOSSIA ANOSSICA: riduzione pressione parziale ossigeno, usso sanguigno e capacità di legare ossigeno sono normali (irritanti polmonari, altitudine, riduzione frequenza respiratoria) 2. IPOSSIA ANEMICA: riduzione capacità di legare l’ossigeno, pressione parziale ossigeno e usso sanguigno sono normali (riduzione eritrociti ed emoglobina, alterazioni dell’emoglobina) 3. IPOSSIA STAGNANTE O IPOCINETICA: riduzione usso sanguigno (arresto cardiaco, emorragia, vasodilatazione) 4. IPOSSIA CITOTOSSICA: legata alla capacità di trasportare ossigeno a livello della cellula piuttosto che la disponibilità di ossigeno con effetto sulla funzionalità mitocondriale e sull’uso di ossigeno a livello cellulare, legata all’impossibilità di ottenere energia dalla respirazione aerobia con stimolazione glicolisi che porta a severa acidosi e presenza di ossi-emoglobina nel sangue venoso perché non viene utilizzato e rimane legato (cianuro e arsenico). EMOGLOBINA i fattori siologici che in uenzano l’af nità dell’emoglobina per l’ossigeno sono: temperatura, 2,3-DPG e pH: - aumento temperatura, aumento 2,3-DPG e riduzione pH riducono l’af nità per l’ossigeno favorendone il rilascio nei tessuti - riduzione temperatura, riduzione 2,3-DPG e aumento pH aumentano l’af nità per l’ossigeno riducendone il rilascio. CARBOSSI-EMOGLOBINA: avvelenamento CO gas incolore e inodore, sintomi dif cili da individuare con perdita coscienza, coma e morte, possono esserci anche degli effetti cronici, i sintomi di intossicazione sono mal di testa, nausea, problemi coordinazione e cardiovascolari, vertigini e stanchezza. Il CO è un prodotto della combustione, le fonti possono essere naturali ed umane, ha un’af nità 250 volte superiore a quella dell’ossigeno e si lega all’emoglobina formando carbossi-emoglobina che è di colore rosso ciliegia. È in grado di bloccare il legame con l’ossigeno e di ridurre il contenuto di ossigeno senza modi care la pressione parziale di ossigeno, la sua presenza modi ca la curva dell’ossi-emoglobina da sigmoide a iperbolica e si appiattisce. La % di carbossi-emoglobina dipende dalla quantità di CO ma anche stabilizzazione del legame ovvero il tempo di esposizione. Il trattamento dell’ipossia anemia indotta dal CO è allontanamento dalla fonte di CO, trattamento precoce con ossigeno 100% sotto pressione, monitoraggio-mantenimento funzioni vitali e monitoraggio del danno anche a distanza di tempo da intossicazione META-EMOGLOBINA: ferro invece di essere allo stato di valenza 2+ è 3+ si è ossidato, non è capace né di legare ossigeno né anidride (ipossia anemica) la sua produzione è un processo che avviene spontaneamente, c’è una lenta e constante ossidazione del ferro nell’organismo. Il sangue contiene di norma meno del 2% di meta-emoglobina, la sua formazione riduce il contenuto di ossigeno nel sangue, e inoltre può dissociare eme dall’emoglobina che viene trasferito ad albumina plasmatica formando meta-albumina che può essere associata a crisi emolitiche acute. La meta-emoglobina conferisce colore bluastro al sangue, maggiore è la sua concentrazione più intensa sarà il colore. Sostanze che possono causare la sua formazione nitro-benzene, anilina, naftalene ma anche fattori generici, tra gli xenobiotici ci sono agenti terapeutici come benzocaina e lidocaina ma anche agenti ambientali. I sintomi variano in funzione della sua % prima ci sono segni di cianosi, poi dispnea e mal di testa, in ne letargia e morte. Per il trattamento si usa blu di metilene ridotto che viene ossidato o ossigeno iperbolico. fi fi fl fi fl fi fi fl fi fi fi fl fi TOSSICOLOGIA PIASTRINE Frammenti cellulari originati dal megacariocita, prima linea di difesa per evitare la perdita di sangue, la funzione è emostasi ovvero un sistema multi-fattoriale che consta in una serie di reazioni biochimiche e cellulari, nalizzate ad impedire la perdita di sangue, è un meccanismo di difesa per il mantenimento dell’integrità dei vasi e uidità. Si può veri care una variazione di numero, se sono troppo poche ci può essere un aumentato rischio di emorragia, se sono troppe ciò può essere associato ad aumentato rischio di trombosi. La TROMBOCITOPENIA può essere la conseguenza dell’aumentata distruzione o diminuita produzione piastrine e porta a diminuzione dell’aggregazione piastrinica e patologie emorragiche. Gli xenobiotici possono interferire: - Inibendo la via della fosfolipasi A2/ciclo-ossigenasi e la sintesi del trombossano A2 (FANS); - Interferendo con l’interazione tra agonisti piastrinici e i loro recettori (antibiotici) o con la traslocazione di calcio (calcio-antagonisti). TOSSICOLOGIA LEUCOCITI I leucociti possono essere granulari (baso li, neutro li, eosino li) o agranulari (linfociti monociti). La funzione principale è difendere l’organismo e la svolgono al di fuori del torrente sanguigno perché possono passare attraverso le endotelio ed entrare nei tessuti connettivi. Consideriamo gli effetti a livello dei granulociti, si possono avere effetti sulla: - Proliferazione: mielotossicità per chemioterapici cito-riduttivi in quanto l’elevata velocità di proliferazione dei neutro li li rende suscettibili a farmaci che inibiscono sintesi DNA; - Funzione: funzione fagocitaria le sostanze che possono interferire con la funzione sono e etanolo, mezzi di contrasto radiogra ci, oppioidi e sali di zinco Agranulocitosi idiosincrasica da xenobiotici: grave deplezione di neutro li, effetto idiosincrasico che si manifesta in soggetti predisposti ad es la clozapina è un antipsicotico che può dare questo effetto collaterale, i pazienti nei quali è stata sospesa per ragioni ematologiche non devono essere esposti nuovamente al farmaco. La neutropenia tossica può essere: - immuno-mediata: distruzione neutro li periferici o precursori o entrambi in tal caso il farmaco può fungere da aptene e deve essere presente per generare il danno o indurre cellule immunocompetenti a produrre anticorpi anti-neutro li che possono agire in assenza del farmaco - non immuno-mediata: inibizione funzione dei neutro li può essere associata a predisposizione genetica o accumulo di ossidanti tossici prodotti da neutro li. La leucemia è un disordine proliferativo del tessuto ematopoietico che origina da singole cellule del midollo, può essere: mieloide o linfoide e acuta o cronica. Le cause sono genetiche, di tipo non ereditario, è nota una relazione tra l’insorgenza della malattia e l’esposizione a radiazioni o agenti chimici, è accertata una relazione diretta tra l’esposizione a radiazioni ionizzanti e l’insorgenza della leucemia linfoide acuta, è accertata una relazione tra la comparsa della leucemia mieloide acuta e l’esposizione ad agenti chimici o farmaci anti-neoplastici. Tra le cause non genetiche di leucemia c’è il fumo che aumenta il rischio di leucemia mieloide acuta del 50%, anche l’obesità e pesticidi è suggerito possa essere associata allo sviluppo di leucemia mieloide acuta. È stato calcolato che l’8-16% dei casi di leucemia mieloide acuta negli USA siano dovuti all’esposizione a benzine che di per sé non è tossico ma subisce un’attivazione metabolica. fi fi fi fi fi fi fi fi fi fi fl fi fi