Tema 10: Enfermedades Genéticas y Mutaciones

Study Notes

Las enfermedades genéticas son trastornos causados por alteraciones hereditarias o adquiridas en la estructura o expresión de uno o más genes.
Una alteración en el ADN de un gen esencial puede cambiar la cantidad y/o la función de los productos génicos, principalmente el ARN mensajero (mRNA) y las proteínas, aunque a veces también ARN no codificantes (ncRNA).
Actualmente, la base de datos OMIM incluye más de 6800 fenotipos patológicos con base molecular conocida y más de 4400 genes con mutaciones causantes de fenotipos patológicos.
Aún no se conoce la fisiopatología completa de ninguna enfermedad genética. La anemia falciforme es una de las enfermedades hereditarias mejor caracterizadas, a pesar de que se la reconoce hace más de 65 años.

Las mutaciones en la región codificante pueden generar proteínas anormales, lo que conlleva una pérdida o ganancia de función o la aparición de nuevas propiedades que causan enfermedades.
Las mutaciones en secuencias no codificantes pueden ser de dos tipos:
- Las que alteran la estabilidad del mRNA o el procesamiento de los exones (splicing).
- Las que alteran los elementos reguladores de la expresión o la dosis génica (nivel de expresión).
- Las mutaciones en elementos reguladores pueden alterar la abundancia del mRNA o el momento y tipo celular en el que se expresa el gen.
Tanto las mutaciones en regiones codificantes como en las reguladoras pueden disminuir la cantidad de proteína expresada.

Transcripción: Errores en la transcripción, como la disminución o ausencia de la producción del mRNA de una globina, pueden causar talasemias.
Traducción: Mutaciones que producen mRNA no funcionales o que se degradan rápidamente pueden causar talasemias y otras hemoglobinopatías.
Plegamiento de los polipéptidos: Fallos en el plegamiento pueden generar proteínas inestables que se degradan prematuramente, como en la enfermedad de células I.
Modificación postraduccional: Alteraciones en las modificaciones postraduccionales pueden afectar la función de la proteína, como la falta de adición de un grupo fosfato a residuos de manosa en las enzimas lisosómicas.
Ensamblaje: Errores en el ensamblaje de los monómeros en proteínas holoméricas, como en la osteogénesis imperfecta, pueden afectar la estructura y la función de la proteína.

Hay distintas heterogeneidades genéticas que explican las relaciones entre genotipo y fenotipo:
- Heterogeneidad alélica: Más de un alelo en un locus (ejemplo: a-talasemia).
- Heterogeneidad de locus: Más de un locus asociado a un fenotipo clínico (ejemplo: talasemia).
- Heterogeneidad clínica o fenotípica: Más de un fenotipo asociado a mutaciones en un único locus (ejemplo: anemia falciforme y ß-talasemia).

En osteogénesis imperfecta, la interrupción de la triple hélice del colágeno tipo 1 por una mutación en uno de sus genes causa osificación defectuosa.