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2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 5.1.-Comunicación intercelular 1. Introducción Nosotros somos en este planeta 6 mil millones de seres humanos. Ahora imaginamos que en vez de seres humanos son células nerviosas y que con ellas construimos un cerebro, pues con ese cerebro, sería...

2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 5.1.-Comunicación intercelular 1. Introducción Nosotros somos en este planeta 6 mil millones de seres humanos. Ahora imaginamos que en vez de seres humanos son células nerviosas y que con ellas construimos un cerebro, pues con ese cerebro, sería 200 veces más pequeño que nuestro cerebro. Estas células nerviosas, que en este caso son las neuronas, las podemos registrar mediante un electrodo, que acercamos o introducimos a la célula y podemos registrar como es cada una de las neuronas del cerebro, esta técnica se llama registro unicelular. La manera de funcionar distintas neuronas es muy parecida, en registros podemos ver las diferencias que hay unas con otras, en cuanto al patrón de descarga, pero la manera de funcionar de todas las neuronas es casi igual. Todas las neuronas funcionan de la misma manera transduciendo las señales que le llegan en corriente eléctrica que conocemos como impulsos nerviosos. Se comprueba que esa actividad nerviosa es la misma en un cerebro de una rata, mosca de la fruta o la misma en una babosa marina. Las neuronas tienen una manera de funcionar muy parecidas entre todos los individuos que las tenemos La diferencia está en los circuitos nerviosos, las neuronas trabajan unas con otras formando un circuito, y dependiendo de por donde pase la información habrá una conducta u otra. Los circuitos se forman por conexiones entre células nerviosas. Los circuitos no tienen que ser permanentes, según la experiencia se pueden modificar. ¿Por qué nosotros podemos hacer ecuaciones de segundo grado y los delfines no? ¿Por qué nosotros no podemos oler a kilómetros de distancia o de ecolocalización? Simplemente porque tenemos circuitos nerviosos diferentes. Cada neurona puede poseer una media de 10.000 contactos con otras neuronas o con otras células. Cada célula tiene que integrar toda la información que le llega y transformarla en impulsos nerviosos. 2. Tipos de comunicaciones intercelulares • Tipos de comunicación intercelular según la naturaleza de la señal: o Eléctricas: cambios en el potencial de membrana. o Químicas: comunicación que se realizan mediante sustancias químicas secretadas por las células hacia el espacio extracelular. Responsable de la mayoría de las comunicaciones intercelulares. La célula que recibe la señal se llama célula DIANA. • Tipos de comunicación intercelular según la distancia entre las células: a) Gap juntions: forman conexiones entre células adyacentes. Estas transfieren señales eléctricas y químicas. Son canales de proteínas que atraviesan las membranas de las células vecinas. Este es el contacto mas intimo que puede tener dos células. b) Las señales dependientes de contacto: requiere de la interacción entre moléculas de membrana sobre las células. Son proteínas que hay en las membranas de células vecinas, que al entrar en contacto modifican algo en el interior de ellas. Las células están próximas. Muchas de estas señales se llaman CAMs (moléculas de adhesión celular), transfieren señales en ambas direcciones. c) Comunicación autocrina y paracrina: neurotransmisión. a. Las señales paracrinas son señales químicas secretadas por una célula al exterior y difunden hasta células cercanas. Dentro de esta 1 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 hay un tipo de comunicación nerviosa, denominada neurotransmisión, por neurotransmisores. Los neurotransmisores son señales químicas liberadas por las neuronas que difunden a lo largo de un pequeño espacio hasta la célula diana. Las neuronas también utilizan señales eléctricas. Como vemos en la imagen, la neurona libera sus neurotransmisores sobre células vecinas, la distancias que hay es muy corta. b. Las señales autocrinas actúan sobre la misma célula que la secretó para saber cómo está siendo su propia comunicación. d) A larga distancia: endocrino. Las hormonas son secretadas a la sangre por las glándulas endocrinas o por células. Sólo las células diana con receptores para la hormona pueden responder a la señal. Hay un tipo intermedio entre sistema nervioso y sistema endocrino en el cual, hay neuronas situadas en el hipotálamo de nuestro cerebro, capaces de liberar sustancias, pero no sobre células vecinas, sino que las libera al torrente sanguíneo al tipo de sustancias que libera se les llama neurohormonas. Las neurohormonas son señales químicas liberadas por neuronas a la sangre para actuar a larga distancia. 3. Sistema endocrino 1. Glándula pineal 2. Hipófisis 3. Tiroides y paratiroides 4. El timo 5. Glándulas suprarrenales 6. Páncreas 7. Ovarios, útero o placenta. (glándulas sexuales) 8. Testículos (glándulas sexuales) • • Según su naturaleza química se distinguen tres tipos de hormonas o Peptídicas: la mayoría. (Proteínas) o Derivadas de aminoácidos: ▪ Médula adrenal (catecolaminas): • Adrenalina o epinefrina (A) • Dopamina (DA) • Noradrenalina o norepinefrina (NA) ▪ Tiroides (T3 u T4) aumenta el metabolismo hasta un 60% ▪ Melatonina (liberada por la glándula pineal) o Esteroideas: son hormonas liberadas del colesterol. Están las sexuales, corteza adrenal (cortisol, liberado en situaciones de estrés, la aldosterona implicadas en el control hídrico del cuerpo, y la corticosterona). Las hormonas se sintetizan en las células endocrinas: 2 grupos o Peptídicas y catecolaminas: se caracterizan por que las células que las sintetizan las almacenan dentro de vesículas y se liberan cuando la glándula es estimulada. Receptores de membrana. En la imagen vemos la síntesis y liberación de hormonas peptídicas. 2 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Derivadas del colesterol y tiroideas: estas hormonas no se pueden almacenar en vesículas, pues son capaces de atravesar la membrana lipídica. Por ello se sintetizan cuando la glándula es estimulada y se liberan inmediatamente. Receptores intracelulares y/o de membrana. Para poder viajar tienen que ir unidas a una proteína transportadora, que esta las llevará hasta sus dianas. Las hormonas esteroideas son lipofílicas y pueden entrar al interior de la célula diana. Además, pueden tener receptores citoplasmáticos o nucleares (la mayoría), en algunos casos los hay de membrana. Pueden activar al ADN para la síntesis de proteínas. Actúan lentamente. Tienen una vida media más larga. Cualquier sistema o glándula endocrinos pueden fallar de manera que hagan el sistema más activo o menos activo. Un ejemplo que podemos ver son las hormonas de las tiroides, que si tienen un efecto por debajo del normal hablamos de hipotiroidismo, que tiene consecuencias físicas, siendo personas más gruesas, tienen el metabolismo lento. En caso contrario, es decir, que tenga un efecto por encima de lo normal, hablamos de hipertiroidea, personas más delgadas y con un metabolismo rápido, tiene ansiedad, palpitaciones e incluso taquicardias. o 5.2.-Neurotransmisión • Neurotransmisión o Canales iónicos Son proteínas integrales de membrana, son específicos del Ivón que dejan pasar a través de ellos (k). A medida que aumenta la concentración de iones aumenta su flujo a través del canal (a favor de gradiente electroquímico) hasta un punto en el cual se saturan y fluyen a la misma velocidad (velocidad máxima). Existen dos tipos de canales 1) Canales activos: canales que se están abriendo y cerrando continuamente, dejando pasar a los iones libremente, un ejemplo es el canal de fuga de K. Todas tiene este canal 2) Canales activables: canales cerrados que con una señal determinada se abren, existen tres tipos a. Canales dependientes de ligando: además de canal es receptor, si a la proteína se le una sustancia cambia la fórmula de la proteína y el can se abre, se le denomina ligando (neurotransmisor, neurona, fármaco) b. Canales dependientes de voltaje: a unos voltajes de membrana están a una conformación cerrada y si cambiamos el voltaje de la membrana aun valor determinado cambia a forma del canal y se abre. c. Canales activados por estrés: lo abre una fuerza mecánica, un movimiento hace que se abra o se cierre. Las células ciliadas de las cócleas (oído) son necesario este tipo de canales para poder oír. El movimiento de los cilios hace que se abra una compuerta mecánicamente de un canal que deja fluir iones y así es como se transmite el sonido al cerebro. o Potencial en reposo Potencial de membrana El medio extracelular posee una composición química y eléctrica diferente a al medio intracelular. Esto se debe a la semipermeabilidad de la membrana. Para poder entender cómo se produce un impulso nervioso debemos de comprender: 3 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 1. Qué es el gradiente electroquímico Está compuesto por un gradiente de concentración y por un gradiente eléctrico. A favor del gradiente de concentración es morderse desde los sitios más concentrados, hacia los menos concentrados. Los iones en movimiento producen electricidad. 2. Cómo es el gradiente electroquímico en las membranas celulares El interior de las células tiene una gran carga negativa debido a la presenta de proteínas, aminoácidos, fosfatos, etc. Que no pueden fluir al exterior. La membrana celular está repleta de canales de potasio, por lo tanto, si ponemos potasio en el medio extracelular, este tiende a entrar a la célula por dos fuerzas; el gradiente e concentración y el eléctrico (las cargas negativas lo atraen). 3. Cómo el gradiente electroquímico lleva al potencial de membrana en equilibrio Cuando se alcanza el equilibrio, las concentraciones de potasio dentro de la célula son mucho mayores que fuera. Si medios la diferencia de cargas eléctricas (diferencia de potencia) entre el interior y el exterior, encontramos que el interior es negativo con respecto al exterior. Potencial de membrana en equilibrio. Otros iones positivos como el sodio y el calcio no pueden fluir libremente a través de la membrana porque no poseen canales de fuga. Entonces estos iones están muy poco concentrados en el interior y muy poco concentrados en el exterior. Al cloro (negativo), le ocurre lo contrario que al potasio, por lo que, en el equilibrio, este ión estará más concentrado fuera que dentro. 4. Como el potencial en equilibrio se hace más negativo por la acción de las bombas de sodio potasio dando lugar al potencial de membrana en reposo En una neurona, existe muchísimas bombas de sodio-potasio funcionando constantemente. Estas bombas sacan, del poco sodio que hay entro de las células, tres iones y meten dos iones de potasio. Como los iones se mueven en contra de gradiente electroquímico, se consume una molécula de ATP cada vez. Si medimos el nuevo potencial, se denomina potencial de membrana en reposo, es el potencial en equilibrio, pero más negativo por la acción de la bomba. Y es el potencial que tiene una neurona cuando no es estimulada Las cargas a ambos lados de la membrana se abren y quedan colocadas formando do polos, como una pila. El polo negativo es la cara interna y el positivo la externa. (Mucho potasio dentro y poco por fuera) ▪ Potenciales postsinápticos La neurona tiene canales dependientes de ligando, (sobre todo en el soma y las dendritas), si estimulamos con un ligando, va a cambiar el potencial y se va a llamar potencial postsinaáptico. Ha dos tipos: a) Excitador (PEP): potencial excitador postsináptico, potencial de neurona en reposo es negativo, le llegan neurotransmisores de. Otras neuronas a y supongamos que se acoplan a canales dependientes de izando que cuando se abren dejan fluir al Na. Por lo tanto, entra entonces el interior y se dice que se ha despolarizado la membrana, pues se hace el interior más negativo. b) Inhibidor (PIP): potencial inhibidor postsináptico. Se libera los neurotransmisores que, al unirse a un canal dependiente de ligando, y abren son los del Cl, entonces el interior se hace más negativo, se dice que se hiperpolariza. Y si abrimos canales de potasio este tiende a salir, entonces se hace más negativo el interior, entonces se está hiperpolarizando. El potencial de reposo según de que neurona hablamos y de qué parte hablemos, puede variar su PP. Cuando se produce un PEP pasa de ser más negativo a mis positivos, si lo e se produce es un PIP lo. Une se produce es lo contrario. Características de los PP: 1. Se propagan: se mueven desde el sitio donde se producen hacia todos lados. 2. Su amplitud disminuye con el tiempo y a medida que se propagan 3. Cuando se encuentran. Dos PP, se suman, en el espacio y en el tiempo. 4 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 o Potencial de acción Los PPS que se han producido en las dendritas y soma de la neurona, viajan en dirección al axón. Nos interesa lo que llega al cono axónico, pues dependiendo del potencial va a generar o. no un impulso nervioso. (dependiendo de las sumas de los PPs). El potencial de acción (PA) es un potencial muy rápido de potencial de membrana, desde su valor negativo en reposo a su valor positivo. Es un cambio muy rápido del potencial de membrana. Desde su valor en reposo hasta un valor positivo y recuperación inmediata del potencial en reposo al potencial de acción se distingue en 4 fases: 1) Despolarización: apertura de canales de Na+(entran) voltajes dependientes. (haciéndola más positiva) 2) Repolarización: apertura de canales de K+(salen) voltajes dependientes. (haciéndola más negativa) 3) Hiperpolarización (los canales k+ tardan en cerrarse más de la cuenta, entonces la membrana se hace más negativa que el valor en reposo) 4) Recuperación del potencial de membrana. (por las bomba sodio-potasio) Canales responsables del potencial de acción • Canales de sodio voltaje dependientes: pueden estar en 3 estados; o Cerrado: cuando la membrana está en reposo, están cerrados pero activos, cuando cambia el potencial se abre. o Abierto: empieza la membrana a despolarizarse, has que llegue a +40, entonces ha se cierra, pero queda inactivado. o Cerrado inactivado: el canal se cierra, pero con una configuración distinta, y tiene que esperar a que se recupere para volver su inicio. • Canales de potasio voltaje dependientes Características del PA: 1. Ley de todo o nada: para que se produzca un PA hay que llegar al umbral, si se llega se dispara el PA, si no, no se dispara 2. Periodos refractarios: periodo de tiempo en el que la célula, aunque la estimules no responde a estímulos. a. Absoluto: desde el inicio del canal de acción hasta que recupera su actividad, no responde más. b. Relativo: cuando la célula responde a estímulos supra umbrales, pero o a. estímulos umbrales. Si la suma de los PPS en el cono axónico a como resulto un PEP y de un valor determinado, se producir un PA. Si no se llega a esa despolarización mínima, no se produce l potencial de ciclón. A la despolarización mínima que tiene que producirse para que se produzca un PA se le llama valor umbral. o Conducción del PA 1) Unidireccional; desde el cono axónico hasta los terminales. 2) Viaja más rápido: a. Cuanto mayor sea el diámetro del axón b. En los axones mielinizados: viajan saltando de nódulo de Ranvier en nódulo. (Conducción Saltatoria) En el soma sólo canales dependientes de ligando. Se produce varios PA por el axón. Porque en el sodio se producen el periodo recetario entonces nunca puede ir hacia atrás. 5 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 5.3.-Sinapsis Transmisión sináptica 1. Sinapsis Una sinapsis es el lugar de comunicación entre una neurona y otra célula (otra neurona, glándula, músculo …) 2. Tipos de sinapsis Tipos de sinapsis según la proximidad entre los elementos pre y postsináptico. a. Sinapsis eléctricas: pegados (elementos pegados unos con los otros). Las células se comunican mediante Gas-juntions. Es un tipo de sinapsis muy primitivo, muy abundante en invertebrados, no obstante, nosotros las tenemos, y nuestro sistema nervioso lo utiliza para sincronizar neuronas vecinas, que sintetizan el mismo neurotransmisor y van a activar al mismo núcleo, descargándolas todas al mismo tiempo aumento la eficacia. b. Sinápsis químicas: separados por pequeño espacio llamado hendidura sináptica. (la comunicación tiene que ser mediante sustancias químicas). Son las más abundantes del sistema nervioso. Elementos: (poner foto) i. Presináptico: botón o pie terminal, repleto de mitocondrias, citoesqueleto (filamentos de actina o intermedios), tienen gran cantidad de vesículas sináptica que contiene en su interior gran tirad de neurotransmisores, se le da e nombre de zona densa o zona activa, autorreceptores. ii. Posináptico: zona densa, receptores postsinápticos. iii. Hendidura sináptica; espacios entre presináptico y posiápticorico en matriz extracelular iv. Astrocitos adyacentes (sinapsis tripartita) Tipos de sinapsis según cómo se comuniquen entre sí las neuronas. Entre ellas por ejemplo hay: c. Sinápsis axodendríticas: un axón de una neurona hace sinapsis con las dendritas de otra. d. Sinápsis axosomática: el axón de una neurona hace sinapsis sobre el soma de otra e. Sinápsis axoaxónicas: el axón de una neurona hace sinapsis sobre el axón de otra. 3. Neurotransmisores Los neurotransmisores son sustancias químicas liberadas por las neuronas, que difunden a lo largo del espacio extracelular hasta las células diana. 4. Vida de un neurotransmisor 1) Síntesis y almacenamiento Según su naturaleza química, se puede sintetizar en unos sitios u otros en la neurona, así los transmisores de pequeño tamaño y los difusibles (gases) se pueden sintetizar en cualquier lugar. Sin embargo, los peptídicos, solo se van a poder sintetizar donde se encuentre e RER o el aparato de Golgi (soma de la neurona). Los de pequeño tamaño se sintetizan dentro de las neuronas a partir de sustancias precursoras, sufriendo varias transformaciones químicas dando lugar al neurotransmisor. Los precursores pueden estar o ser moléculas que formen parte de la célula, y por lo tanto son fáciles de conseguir, pero muchas veces tiene que venir por el torrente sanguíneo y atravesar transportadores de la barrera hematoencefálica y llegar a la neurona, en ese caso, según la actividad de os transportadores y según la concentración en sangre de las sustancias precursoras va a depender la síntesis de estos. Y regulando las actividades enzimáticas se puede controlar. Una vez sintetizados los neuro transmisores de pequeño tamaño, tiene que ser metidos en vesículas. i. Lo primero que ocurre es que a partir de la membrana de la neurona se producen vesículas como si fuera una endocitosis, pero no se está digiriendo. Se forma una vesícula rodeada de Clatrina, (se 6 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 estrangula por la dinamina), y esta queda vacía dentro de la célula, y será rellenada de protones, (mediante omisión de protones, y con gasto de ATP se va a llenar). ii. Cuando está repleta de protones, por antiporte (transporte acoplado), se intercambia protones (a favor de gradiente) y la energía se aprovecha para meter l neurotransmisor. iii. Paso 2; cuando la vesícula ya tenga los neurotransmisores, y cuando llega un impulso nervioso, las vesículas se van a aproximar a la membrana de la célula (neurona) iv. Paso 3; por exocitosis expulsan al neurotransmisor. En el caso de que sea un péptido; en el interior del soma, en el RER, se produce la síntesis de proteínas, que van a secretar y acabar entro del RER, pasa al aparato de Golgi y de ahí sale el neurotransmisor metido en vesículas, estas que se han formado en el soma de la neurona tiene que ser transportada al botón terminal mediante transportadores específicos que caminan sobre los microtúbulos que están en el axón. Al igual que ocurría con las neuronas peptidicas, lo que se sintetiza es un prepropétidos que es una molécula un poco más larga de lo que va a ser el neuropéptido final, a medidas que el prepropétidos pasa a RER y al aparato de Golgi, se le corta un trozo y se forma el propétido, que se vuelve a cortar y dará lugar al neuropéptido. A partir de un mismo prepropétidos, es capaz de formar neuropeptinas según done lo corte. Dependerá de las enzimas peptidasas. Tipos de vesículas: en una misma neurona pueden coexistir dos tipos de vesículas: a. Vesículas grandes: contienen péptidos neuromoduladores. b. Vesículas pequeñas: contienen a un neurotransmisor (positivos cuando aumenta y negativo cuando disminuye) de pequeño tamaño. Los neurotransmisores di fusibles (gases y derivados de lípidos), se sintetizan cuando la neurona es estimulada y se liberan inmediatamente. Como no puede la cenar e en vesículas, se sintetizan cundo la neurona es estimulada, no se pueden acumular, se liberan inmediatamente. 2) Liberación La liberación de los neurotransmisores que se han almacenado en vesículas se libera mediante un proceso que se llama exorcistas calcio dependiente, consta de: i. Llega un potencial de acción al botón terminal ii. En lugar de abrirse canales de sodio voltaje dependientes, se abren canales de calcio voltaje dependiente. iii. Entra Ca2+, va. Actuar como un catión señalizador que no producen otros iones. Al entrar se asocia a una proteína que es inactiva. iv. El calcio se une a la calmodulina, se pueden unir hasta 4 cálcicos v. El complejo calcio calmodulina activa proteinkinasas que fosforilan proteínas del botón terminal (citoesqueleto, superficie de la vesícula, membrana presináptica) y provocan vi. La exocitosis del neurotransmisor. El almacenamiento y la liberación de los neurotransmisores se hacen desde el botón termina. Pero hay neuronas que además presentan liberación desde varicosidades (bulto mientas a lo largo del axón que contienen vesículas llenas de neurotransmisores). Desde el soma y las dendritas se pueden liberar pequeñas cantidades de neurotransmisor. 3) Acción obre los receptores a. Receptores: son proteínas. Los receptores de la célula diana pueden estar en el núcleo en el citosol o en la membrana de la célula. Cuatro tipos de receptores de membrana i. Receptores ionotropos; asociados a canal dependiente de ligando. ii. Receptores metabotropos; provoca dentro de la célula un cambio de metabolismo. Hay dos tipos: 7 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 1. Receptores enzima: cuando se le une el neurotransmisor son enzimas que catalizan. Están activos durante el desarrollo del sistema nervioso y muy activos en el sistema inmune. 2. Asociados a proteínas G. iii. Receptores integrinas: asociados al citoesqueleto, cambiando la forma de la célula. b. Proteínas G La proteína G es móvil situada en la cara interna de la membrana. Cuando la proteína G es cavidad puedes: 1. Abrir canales iónicos en la membrana: PEPs ó PIPs. 2. Alterar la actividad enzimática del interior celular: segundos mensajeros. Acción de la proteína G: componentes implicados: • Receptor asociado a proteína G (metabotropo): muy importantes fisiológicamente. Un 40% de todas las drogas actúan sobre ellos. • Proteína G: unía a nucleótido de guanina, se está moviendo por toda la célula (anclada siempre a membran), y está formada por 3 subunidades: o Alfa; tiene el nucleótido de guanina. o Beta o Gama • Proteína electora (enzima): cuando se activan catalizan reacciones químicas. c. Etapas en la síntesis de segundos mensajeros i. El neurotransmisor u hormona se une a receptor que cambia de forma y se ancla a la proteína G ii. La proteína G cambio su GDP por GTP iii. La subunidad alfa, con el GTP, se separa de las otras subunidades. iv. Alfa interactúa con una proteína electora que comienza a catalizar la síntesis de segundos mensajeros (segundo porque el primero es alfa) v. El GTP asociado a alfa pierde un fosfato y se convierte en GDP. vi. Alfa se separa de la proteína efectora. vii. Las tres subunidades de la proteína G vuelven a asociarse. d. Tipos de proteínas G y de segundos mensajeros. Se distinguen tres tipos de proteínas G: • Gs: estimulan al adenilato ciclasa (activan) • Vi: Inhiben al adenilato ciclasa • Gs: activa a la fosfolipasa C (activan) De las proteínas G que activan la síntesis de segundo mensajeros, hay unas que va a producir e segundo mensajero AMPc porque se activó a enzima adenilato ciclasa (a partir de ATP), y hay otra vía que sintetiza dos segundos mensajeros IP3- DG. - AMPc: si la proteína Gs activada, actúa sobre la adenilil ciclasa, se va a convertir en ATP en AMPc. El AMPc activa a la proteína cinasa A. Esta fosforila determinadas proteínas dando lugar a una respuesta celular amplificada. o Gq: se activa una proteína que, al activarse, activara a una proteína efectora que en este caso va a ser a fosfolipasa C, y al hacerlo, se va a catalizar la síntesis de dos segundos mensajeros, a partir de fosfolípidos de membranas. Hay unos fosfolípidos especiales en la membrana, y lo que hace la fosfolipasa C es que le corta la cabeza, entonces se obtiene los dos segundos mensajeros. Uno va a continúales en la membrana DG, mientras que la cabeza sal flotando por el citoplasma. El DG activa a una proteína Kinsasa C, que fosforilan proteínas, cambia su forma y por lo tanto su función, cambiando el metabolismo de las células. En el citoplasma ha poca cantidad de calcio. 8 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Hay bombas que continuamente están sacando calcio al exterior o metiéndolo en los orgánulos como el REL. En la membrana del REL hay canales de calcio dependientes de ligando., este se abre cundo se une a él el IP3 por lo que sale calcio desde el REL al citoplasma, y lo espera la calmodulina que tiene afinidad por el calcio, formados el complejo CalcioCalmodulina, que activara a una proteína Kinsasa calcio calmodulina dependiente, que fosforilan proteínas cambiando su forma y por lo tanto su función. 4) Inactivación del neurotransmisor. Hay tres tipos de inactivación, hay neurona que los usan todo hay otras que no: 1. Extracelular: mediante enzimas asociadas al lado externo de la membrana postsináptica (en la hendidura sináptica). 2. Recaptación por la neurona: reciclaje y degradación 3. Captación por astrocitos (de la sinapsis): degradación en su interior. 5) Farmacología 5.4 Acetilcolina (ACh) i. INTRODUCCIÓN Los primeros fisiólogos creían que los nervios estimulaban eléctricamente por contacto directo los músculos y las glándulas. En 1904 Elliot, observó que algunos productos químicos que contenía la sangre tenían efecto sobre los tejidos que eran muy similares a la estimulación de determinados nervios, propuso por primera vez la hipótesis de la existencia de la sinapsis química. Según él, los efectos de la hormona adrenalina, eran similares a los de la estimulación del sistema simpático. Propuso que cuando los nervios simpáticos se estimulaban, liberaban una sustancia, en este caso la adrenalina por sus terminales nerviosos que eran la que afectaba a los órganos del cuerpo. Diez años más tarde, Henrry Hallett Dale, encontró que una molécula, la acetilcolina (extracto vegetal que inyectó a los animales), provocaba efectos similares a los provocados por la estimulación del sistema parasimpático. Claro que estas moléculas se aplicaban externamente y ni siquiera se sabía si había acetilcolina en el cuerpo en forma natural. Esto apoyaba la teoría de Elliot sobre la sinapsis química. Otto Loewi soñó un experimento simple pero genial. El descubrimiento de Loewi dio origen al nacimiento de la teoría química de la transmisión nerviosa, según la cual, la corriente nerviosa provoca en el extremo de las fibras nerviosas, la liberación de una sustancia química que se llamó neurotransmisor. Lo descubrió soñando, pero no se acordaba, la noche siguiente lo volvió a soñar, y realizó el experimento en su laboratorio. El experimento consistía, en poner un corazón preparado, que estaba conectado a su nervio vago todavía y estaba dentro de un líquido (como puede ser una solución salina). Entonces él estimulaba el nervio vago y el corazón comenzaba a latir. Recogió el líquido donde se encontraba este y lo pasó a otro corazón que no estaba conectado a ningún nervio vago y solo poniéndole el líquido del corazón anterior, este comenzó a latir más despacio. Así se demostró que en el nervio vago había liberado una sustancia (Acetilcolina), que quedó en el líquido y tenía efectos sobre el corazón. ii. SÍNTESIS, ALMACENAMIENTO LIBERACIÓN, INACTIVACIÓN La acetilcolina se sintetiza a partir de colina (Dieta. Las fuentes alimentarías más destacables son: la yema de huevo, el hígado, la soja, la carne, leche y los cacahuetes. También se encuentra en alimentos como la lechiga y las coles.) y de acetil Coa (en las mitocondrias). En una sola reacción enzimática se sintetiza la acetilcolina y se libera coenzima A. 9 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 La estructura del acetil colina es muy sencilla, y la regulación de la síntesis se hace regulando la actividad de la enzima. La enzima acetilcolin transferasa es una enzima no saturada (cuya actividad, nunca va a depender de la concentración de sustrato, siempre tendrá el sustrato suficiente para actuar, las saturadas todo lo contrario), la síntesis de acetilcolina está regulada por el estado de la enzima y por la biodisponibilidad de colina. Una vez sintetizada la acetilcolina dentro de las neuronas colinérgicas, esta es almacenada dentro de vesículas, en los botones terminales de las neuronas a la espera de que llegue un potencial de acción. Cuando llega un potencial de acción al botón terminal, la acetilcolina se libera por exocitosis calcio dependientes. Y la acetilcolina es un neurotransmisor que se inactiva extracelularmente, por la acción de la enzima llamada acetilcolinesterasa, que está anclada a la membrana postsináptica, rompiendo la acetilcolina en colina y ácido acético. La colina generada, el 50% es reincorporada otra vez a las células, siendo reciclada para la fabricación de más acetilcolina. iii. RECEPTORES Una vez liberada la acetilcolina hace efecto sobre los receptores, se diferencian dos tipos • Nicotínicos: ionotropos asociados a canal de Na+. Cuando la acetilcolina se une a ellos producen P • Muscarínicos: metabotropos. Asociados con la síntesis e inhibición de segundos mensajeros. iv. SISTEMAS La acetilcolina lo encontramos en: 1. Unión neuromuscular: las neuronas motoras inervan los músculos y utilizan como neurotransmisor la acetilcolina 2. SN autónomo: glándulas del sistema nervioso autónomo. Relacionado con el motor de la musculatura lisa que cubren los vasos sanguíneos, intestino, glándulas, pupilas, esfínteres. Existen neuronas colinérgicas tanto pequeñas formando parte del núcleo como neuronas de axones largos que proyectan a núcleos alejados (neuronas de proyección). SNC: el 10-15% del total de las neuronas: 3. SNC interneuronas: (de pequeño tamaño). Funciones relacionadas con el aprendizaje, memoria, sueños 4. SNC Neuronas de proyección: aprendizaje, memoria. Desde el Núcleo Basal de Meynert a la corteza. También del núcleo pedunculopontieno, incluido cerebelo y medula espinal. v. TRASTORNOS Trastornos asociados a la acetilcolina, a destacar tenemos la enfermedad de Alzheimer (DTA, demencia Tipo Alzheimer), enfermedad neurodegenerativa, es decir, las neuronas poco a poco se van degenerando y cuanto más vieja es la población, más deterioro, pues este tipo de enfermedades empeoran con la edad, cuya gravedad viene determina por cuatro factores: I. Número de enfermes (400.000 en España) II. Duración media de la enfermedad (10 años) III. Gastos sanitarios IV. Grandes repercusiones psicológicas para los familiares … El enfermo pierde progresivamente la memoria y la razón. Análisis postmortem: para saber que tuvo Alzheimer • Pérdida de neuronas colinérgicas en los núcleos telencefálicos. Comienza con el núcleo basal de Meynert. • Células con desorganización neurofibrilar. • Formación de placas seniles o neuríticas. Acúmulos de lípidos y proteínas La causa de esta enfermedad no está perfectamente aclarada pero cada vez hay más argumentos para aceptar que todo es debido a la acumulación excesiva de una proteína. Esta proteína se llama beta amiloide (ab) que o bien se produce en exceso o bien se deposita exageradamente en el cerebro. Ab es el componente fundamental de las placas. Esta Ab deteriora el funcionamiento de otras proteínas cerebrales, concretamente de la proteína conocida con otra letra griega (tau) que es responsable del normal 10 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 mantenimiento del esqueleto de cada neurona, Tau, cargada de fósforo, da origen a los ovillos responsables de que las neuronas primero comiencen a funcional mal y luego se mueran. Ab parece que daña en primer lugar del funcionamiento de la sinapsis. De ahí que se produzca alteraciones químicas en los neurotransmisores tales como falta de acetilcolina y exceso de glutamato. Los medicamentos en uso para el Alzheimer tratan de corregir estos defectos procurando aumentar la acetilcolina con los inhibidores de acetilcolinesterasa y atenuar la acción del glutamato. 5.4.2- Monoaminas INTRODUCCIÓN Las monoaminas contienen dos grupos de neurotransmisores, por un lado, tenemos las catecolaminas, que además de neurotransmisores son hormonas, un ejemplo de este grupo es la dopamina y noradrenalina. En el otro grupo tenemos la serotonina Dopamina Introducción La dopamina se descubrió en 1939, no obstante, se pensaba que su función era ser precursora de la noradrenalina. No fue hasta los años 50 que se encontró que la dopamina era también un neurotransmisor Síntesis, almacenamiento, liberación, inactivación La dopamina se sintetiza dentro de las neuronas dopaminérgicas, a partir del aminoácido tirosina, que es un aminoácido esencial que podemos sintetizar en el hígado a partir de la fenilalanina. Pero la cantidad producida es insuficiente porque la tomamos de la dieta (carnes, pescado, lácteos…). Penetra en las neuronas por transporte activo. La tirosina en una primera reacción se convierte en L-DOPA, reacción catalizada por la tirosina hidroxilasa TH, principal enzima por la que se controla la producción de dopamina. La TH es el factor limitante de su síntesis, es una enzima saturada: inhibición por producto final. La fosforilación de la enzima la activa. La acción sobre autorreceptores la inhibe. En resumidas cuentas, tenemos que la tirosina, pasa a la sangre mediante la dieta o por el hígado (fenilalanina), la tirosina atraviesa la barrera hematoencefálica y entra a las neuronas dopaminérgicas mediante transporte activo, una vez dentro de esta neurona, se transforma en DOPA después en DA, se mete en vesículas vacías por el proceso de llenado (antiporte de protones hacia fuera y hacia dentro la dopamina) Almacenamiento en vesículas Como todos los pequeños neurotransmisores la dopamina se puede sintetizar en toda la neurona. Una vez que es sintetizada la DA en el citoplasma, es incorporada a la vesícula sináptica a través de la acción de los transportadores de monoaminas vesiculares de tipo 2 (VMAT2), los cuales concentran DA dentro de las vesículas a través de una bomba ATP-protón dependiente. Estas vesículas son transportadas a los axones, (al botón terminal), pero también, se acumulan en las varicosidades y en el terminal axónico. En las neuronas dopaminérgica podemos encontrar dos tipos de vesículas: • Vesículas pequeñas: DA + ATP • Vesículas grandes: DA + colecistoquinina (modulador negativo de la dopamina) Liberación por exocitosis calcio dependiente 11 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Cuando llega un potencial de acción al axón, se libera la dopamina mediante exocitosis calcio dependiente. Una vez liberada, actúa sobre los receptores, pero al mismo tiempo se produce la inactivación de esta. Se inactiva mediante los tres mecanismos: a) Extracelularmente. b) Captación por astrocitos. c) La principal vía es por recaptación presináptica. (porque los recata la neurona que los libera) En el catabolismo de la DA intervienen tres enzimas: el aldehído deshidrogenasa (ALDH), la Catecol-O-metil transferasa (COMT: extracelularmente) y la monoamino oxidasa (MAO, esta inactiva a las 3 monoaminas: dopamina, noradrenalina y serotonina). Receptores Receptores asociados a la síntesis de segundos mensajeros Como vemos en la imagen, un neuroreceptor puede hacer el efecto contrario depende con lo que se una. Es decir, que todos los neurotransmisores, se pueden unir a distintos tipos de receptores y lo que haga el neurotransmisor sobre la célula va a depender del receptor más que de la propia sustancia/neurotransmisor. En la imagen tenemos el caso de la dopamina, que tiene dos subfamilias de receptores, la D1 está asociada a proteínas Gs, cuando las Gs se activan favorecen la formación de AMPc, y este activará canales de sodio para que se abran con más facilidad y se produzca con más facilidad peps. Dentro de esta, tenemos los receptores más comunes los D1 (Caudadoputamen), y los receptores D5 (Sistema límbico) Sin embargo, si se unen receptores de la subfamilia D2, estarán asociados a proteínas Gi, que hacen lo contrario a las Gs, disminuye la formación de AMPc, y activan canales de potasio, por lo cual se activa la producción de pips. Dentro de esta tenemos D2 (son casi siempre, autorreceptores), D3 (Sistema límbico) y D4. Sistemas/vías Hay distintas vías dopaminérgicas. ▪ Ultracortas: axón pequeño y circuito reducido, tenemos en la retina neuronas dopaminérgicas y también en los bulbos olfatorios. ▪ Intermedias: los axones mandan a núcleos cercanos, tenemos dos tipos; 12 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 • ▪ Tuberoinfundibular: aquí la dopamina actúa como una neurohormona, controlando la liberación de prolactina. • Incertohipotalámico: que van del septum al hipotálamo. Largas: lejos de donde se encuentran los cuerpos de las neuronas, se subdividen en dos grupos; • Mesolimbocortical: vías que parten del mesencéfalo y van al sistema límbico y a la corteza cerebral. Más relacionada con el control del estado de ánimo. • Nigroestriatales: las neuronas dopaminérgicas tienen su cuerpo en el mesencéfalo encima del área ventral, en el núcleo que se llama sustancia negra y mandan sus axones al estriado. Esta vía está relacionada con el control del movimiento Procesos asociados Procesos a los que están asociados: ▪ Conducta motora ▪ Motivación ▪ Producción de leche ▪ Sueño ▪ Humor ▪ Atención ▪ Aprendizaje Trastornos asociados ▪ Parkinson: cursa con trastornos motores, no hay cura. Enfermedades neurodegenerativas más estudiadas junto al Alzheimer. • Neurodegeneración de neuronas DA nigroestriatales • Su incidencia aumenta con la edad • Tres síntomas (triada del Parkinson): hipoquinecia, temblor y rigidez. • Se requiere una pérdida de aproximadamente el 80% de la dopamina estriatal para que aparezcan los síntomas. Tratamientos para la enfermedad de Parkinson. • Tratamientos farmacológicos: o L-dopa o Bromocriptina o Otros fármacos • Tratamientos quirúrgicos: o Talamotomía. o Pallidotomía o Estimulación cerebral profunda o Implantes estriatales de tejido dopaminérgicos fetal ▪ Recompensa y placer. Adicciones: esto se debe a que los sistemas dopaminérgicos están directamente relacionados con la recompensa y placer. Los mecanismos psicológicos y de conducta ligados a la recompensa son claves para la supervivencia. Cuando algo nos sienta bien, nuestro sistema nervioso lo refuerza y tendemos a repetirlo. 13 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Desempeñan papeles importantes en el estímulo para la alimentación, la reproducción y el aprendizaje, haciendo que el sujeto sienta satisfacción al realizar actividades como ingesta de comida y la aproximación afectiva sexual. La recompensa o gratificación dispone de su propio circuito neuronal. Las drogas de abuso activan este circuito de forma anormalmente intensa, induciendo el aprendizaje de conductas de consumo de droga y reforzando los estímulos que desencadenan dicho consumo. Que ocurre que todas las drogas de abusos activan estos sistemas de recompensa, por lo que son drogas muy adictivas. La activación de estos receptores por las drogas, son los que producen la liberación de DA en esta vía y el consecuente agonismo sobre los receptores dopaminérgicos se relaciona con la sensación de placer, bienestar, euforia y satisfacción. Es el “subidón” que describen los consumidores o el que sentimos con la comida, bebida o el sexo. ▪ Esquizofrenia: enfermedad neuropsiquiátrica, cuyos pacientes pueden sufrir dos tipos de síntomas: • Negativos: temer y retracción social. El paciente esta como depresivo. • Positivos: alucinaciones auditivas o visuales. Están eufóricos. Trastorno que no tiene cura, tiene tratamientos paliativos como los neurolépticos, hasta que no se descubrieron, los esquizofrénicos eran los llamados locos, que se pasaban la vida encerrados en instituciones psiquiátricas. Gracias a los neurolépticos muchos esquizofrénicos pueden hacer una vida normal (hay distintos grados). Misma incidencia que la diabetes (%) de la población. Puede tener componentes hereditarios. Relacionada con trastornos de la neurotransmisión dopaminérgica en los lóbulos frontales. Noradrenalina NA • Introducción Al igual que la dopamina, se ha utilizado por el sistema endocrino como hormonas, pero es un importante neurotransmisor en el sistema nervioso. La noradrenalina se descubrió primero como hormona y luego como neurotransmisor • Síntesis, almacenamiento, liberación, inactivación Se sintetiza dentro de las neuronas noradrenérgicas, a partir de la dopamina. Su síntesis está regulada, fundamentalmente, por la TH. Dentro de las vesículas se encuentra la enzima DβH (dopamina beta hidroxilasa) que transforma la dopamina en noradrenalina. Para que la enzima actúe se necesita ácido ascórbico y O2. La NA es un neurotransmisor raro porqué se sintetizan dentro de las vesículas sinápticas, no se sintetiza fuera y después entra. Con lo cual, dentro de la vesícula hay DβH, y es donde se sintetiza la NA, cuando se libera se libera todo, la enzima y la NA, parece poco practica y por eso es raro. Una vez liberada la NA se inactiva inmediatamente. La noradrenalina es inactivada por diferentes mecanismos: 1. El principal mecanismo de inactivación es la recaptación (por la célula que lo liberó) mediante el transportador especifico NET que necesita NA+ y saca K+ La NET tb tiene afinidad por la dopamina en regiones donde concurre ambos neurotransmisores (ejemplo: Corteza frontal) 2. Inactivación enzimática intraneural debida a las enzimas MAO (sobre todo MAO A) y COMT, dando lugar al metabolito Metoxi-hidroxifenilglicol (MOPEG) 3. Inactivación extracelular: una parte es metabolizada en la hendidura sináptica por la COMT 14 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 • Adrenorreceptores Llega un potencial de acción y se libera por exocitosis calcio dependiente. Una vez liberado actúa sobre los receptores. Los receptores de NA son los mismos que los de la adrenalina, de hecho, se llaman receptores adrenoreceptores, que son receptores metabotropos. Existen de dos tipos, alfa adrenérgicos y beta adrenérgicos. Unos son excitadores y otros son inhibidores. Dentro de alfa y beta adrenérgicos hay distintos subtipos y están de manera desigual por todo el sistema nervioso y por todo el organismo. • Sistemas/vías La noradrenalina se caracteriza porque las neuronas están todas congregadas en el puente. Sobre todo, en un núcleo del puente que se llama locus coeruleus (significa núcleo azulado). Y de ahí las neuronas noradrenérgicas mandan vías para todo el sistema nervioso, tanto para la medula como la corteza y distintos núcleos. Es por lo que se dice que la NA más que un neurotransmisor puntual, parece más bien un modulador, es decir, modula distintas funciones del cerebro (distintas conductas). De hecho, las NA está relacionada con el estado de ánimo. Los sistemas NAérgicos, núcleos pontinos A1- A7, el más importante es el locus coeruleus (A6). Las vías son un sistema de inervación difuso que va a todo el cerebro excepto ganglios basales. Una misma terminación puede regular al tiempo regiones distantes: papel en de modulación sincrónica. Dos grandes tractos: 1. Vía Noradrenérgica Dorsal (loccus coeruleus) 2. Vía Noradrenérgica Ventral. Núcleos pontinos que inerva el hipotálamo y médula. • Funciones asociadas 1. Determinan orientación global del cerebro hacia estímulos internos y externos. 2. Papel en ciclo vigilia-sueño 3. Aprendizaje y memoria 4. Control central de estímulos nociceptivos Si su actividad tónica es elevada, el locus coerulus mantiene un nivel cerebral de alerta indefinido (estrés permanente) y poco enfocado hacia estímulos novedosos. • Trastornos asociados - Hiperexcitabilidad - Hiperactividad o Depresión Muchos antidepresivos actúan sobre la NA al igual que los tratamientos para la hiperexcitabilidad e hiperactividad. Serotonina 5Ht • Introducción La serotonina fue descubierta en el suelo, de ahí su nombre, serotonina = sustancia que está en el suelo. La serotonina (5-hidroxitriptamina) es un neurotransmisor monoaminérgico sintetizada en las neuronas serotoninérgicas del SNC y también es sintetizada en las células enterocromafines del tracto intestinal. • Síntesis, almacenamiento, liberación, inactivación La serotonina se sintetiza a partir de un aminoácido llamado L-Triptófano, que tras dos reacciones químicas da lugar a la 5-Ht. He de destacar que la primera enzima que participa en la reacción (triptófano hidroxilasa), depende para actuar de la presencia del oxígeno y de tetrahidrobiopterina, si no hay cantidad suficiente, no se puede sintetizar la serotonina. L aminoácido-aromático-descarboxila 15 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Una vez sintetizada, se mete en vesículas y es almacenada en el botón terminal en vesículas sinápticas, a la espera de que llegue un potencial de acción. Liberada tras la llegada del potencial de acción por un proceso de exocitosis dependiente de calcio. Una vez liberada la serotonina es inactivada por un mecanismo de recaptación (las neuronas que lo liberan y lo captan otra vez) seguido de la acción de la MAO-B que la transforma en ácido 5-hidroxi-indolacético. • Renorreceptores Los receptores de Serotonina son muchísimos y casi todos están asociados a proteínas G. Tenemos entonces, que los efectos de la serotonina dependerán de los receptores que se encuentren en cada región del cerebro, por lo tanto, hay regiones que produce efectos inhibitorios, porque tienen receptores que al unirse a ellos inhibe y hay otras regiones, donde el efecto será excitatorio. • Sistemas/vías/procesos Sus sistemas, es decir, donde esta distribuidas las neuronas serotoninérgicas. Están entre el puente y la medula elongada en unos núcleos que rodean al cuarto ventrículo que se denomina núcleos del Rafe, hacia cerebro y hacia la médula espinal. Y de ahí mandan proyecciones a todas partes. o Vía de la médula espinal: relacionada con el procesamiento del dolor o Vía hacia el cerebro: relacionada con el control del estado de ánimo y con los sueños, conductas sexuales, apetito, control de la temperatura. • Trastornos asociados Son muchos los trastornos asociados, pero destacamos: depresión, bulimia, anorexia, pánico, fobias, insomnio y migraña. • Farmacología Pues según el trastorno hay muchos: o Reserpina: antihipertensivo o IMAOs: antidepresivos o Antidepresivos tricíclicos: inhibidores de la recaptación de monoaminas o Otros: inhibidores selecticos o de la recaptación de NA o de 5-HT (FluoxetinaProzac) Todo empezó con el descubrimiento de una sustancia que bajaba la presión arterial, pues la hipertensión es muy peligrosa. Pero la Reserpina presentaba un problema, y era que las personas que lo consumían, se les bajaba la tensión, pero también el estado de ánimo, terminando muchos de ellos suicidándose. Lo que hacia la Reserpina era vaciar de mono aminas las vesículas sinápticas (inactivarlas), descubriendo así la relación de las monoaminas con la depresión. Uno de los primeros antidepresivos que se empezó a utilizar eran inhibidores de la inactivación de las monoaminas (inhibiendo a las enzimas que lo activan MAO), con lo cual, la poca monoamina que existe está más tiempo haciendo efecto. Luego, surgieron otros antidepresivos que son los Tricíclicos lo que hacen es, inhibir que las monoaminas se introduzcan otra vez en las neuronas, es decir, inhibe la recaptación. Con lo cual, se potencia su acción. Hay muchos tipos de depresión, y hay pacientes que responden mejor al tratamiento Tricíclicos de la NA que de la 5-Ht, con lo que salió otro antidepresivo que o bien actúan sobre los sistemas de NA o de 5-Ht. Después, tenemos que casi todos los alcaloides alucinógenos, hacen su efecto porque actúan sobre receptores serotoninérgicos, (relacionados con el sueño). Algunos pueden ser: la semilla del diablo, la ayahuasca, el peyote, LSD… etc. Dosis ínfimas de todos estos alucinógenos producen efectos exagerados. 16 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 5.4.3.- Aminoácidos Aminoácidos que están en la célula, y que se van a usar para la síntesis de proteínas, pero además por sí solos, hay células que los utilizan como neurotransmisores. Dentro de este grupo, hay dos a destacar: El Glutamato: El ácido glutámico es un neurotransmisor excitador más abundante en el cerebro. (aminoácidos excitadores). 1. Introducción: Responsables de la mayoría de las sinapsis excitadoras del SNC. • Intervienen en procesos fisiológicos vitales: por ejemplo; todos los procesos relacionados con plasticidad sináptica. o Modificaciones de conexiones sinápticas durante el desarrollo (embrionario). o Procesos que necesitan de gran plasticidad como es el aprendizaje y a la memoria. • Intervienen en procesos fisiopatológicos (cara negativa) o Neurotoxicidad aguda. o Neurodegeneración de carácter crónicos. 2. Síntesis, almacenamiento, liberación e inactivación: Se sintetiza (en las neuronas glutamatérgica, con capacidad de meter el glutamato en vesículas sináptica, por lo tanto, se comporta como neurotransmisor) a partir de la glucosa es el precursor más importante para la síntesis de ácido glutámico en el sistema nervioso (es su fuente principal). Otra fuente es la glutamina sintetizada dentro de los astrocitos a partir del glutamato. Cuando llega un potencial de acción a esas neuronas, se libera por exocitosis calcio dependiente el glutamato, y actúa sobre los receptores. Una vez liberado están todos los mecanismos de inactivación actuando. • Inactivación: El mecanismo de inactivación más importante del glutamato, que se lo coman los astrocitos (el exceso de glutamato). Los astrocitos lo transforman dentro de ellos en glutamina. Esta glutamina el astrocito se lo puede dar o pasar a la neurona, para que a partir de ella se sintetice glutamato. El glutamato o la glutamina se puede sintetizar dentro del astrocito mediante glucosa Tras la liberación en la hendidura sináptica, solo una pequeña porción de glutamato se reincorpora a la neurona presináptica: la mayor parte se transporta a través de transportadores de glutamato EAAT1 y EAAT2. (Transportador excitador de aminoácidos) en astrocitos. El glutamato se transforma en glutamina dentro de un astrocito, cuya reacción requiere ATP y amoníaco y es catalizada por la glutamina sintetasa. La glutamina luego se exporta a las neuronas y, por lo tanto, completa el ciclo. 3. Receptores glutamatérgicos: Los receptores glutamatérgicos, son de dos grandes familias: • Ionotrópicos: asociados a canales iónicos, y todos ellos son excitadores. Son de dos tipos 17 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez o o ULL Grupo 2 Rápidos; están divididos en dos tipos; AMPA y KAINATO, son dos receptores que reciben ese nombre por la sustancia química que utilizaron para identificarlos. Son rápidos pues el glutamato al unirse a ellos se abre, y entra sodio (Na+) a la célula por ellos, y al entrar, se produce una despolarización de la membrana, produciéndose PEPs Lentos: estos receptores, denominados NMDA, son lentos en comparación con los otros. Son muy importantes para la plasticidad celular, a los receptores del glutamato, cuando nos referimos a ellos lo hacemos mediante receptores de NMDA y a los otros receptores no NMDA. • Metabotrópicos: asociados a proteínas, pero dentro de ellos hay uno que son excitadores y otro que son inhibidores a. Receptor NMDA Los receptores NMDA son especiales, como ellos hay pocos. Especiales, porque son receptores que dependen para abrirse, de que se una a ellos el glutamato, y también dependen de un cambio de voltaje de la membrana, es decir, son al mismo tiempo dependientes de ligando y dependientes de voltaje. El funcionamiento del receptor NMDA: 1. Se libera el glutamato. 2. Se une a receptores NMDA y no NMDA. 3. Sólo se abren (directamente) los no NMDA (receptores rápidos) y entra sodio (Na+), y al entrar el sodio se despolariza la membrana. Los NMDA, aunque se una el glutamato a ellos en principio no va a abrirse, por lo tanto, no van a dejar pasar por ellos calcio (Ca+), no pueden porque hay un ion de magnesio bloqueando el canal 4. Se libera el magnesio que estaba atravesado en el canal. Cuando la membrana se despolariza 5. Entra Ca++ El receptor NMDA ha dejado pasar calcio, tras la unión del glutamato y tras la despolarización de la membrana, que se ha producido por la entrada de sodio por los receptores no NMDA. El calcio se unirá a la calmodulina y hace de todo. Una sobre estimulación de los receptores NMDA, implica un acumulo de calcio, y lleva a la muerte ce la célula por apoptosis. El glutamato y la glicina son coagonistas obligatorios de los receptores NMDA, para que el canal se abra, y controlan la actividad del receptor de una manera dependiente de la concentración. En las sinapsis excitatorias del cerebro y la médula espinal, el glutamato se librea en breves impulsos transitorios desde las terminales presinápticas, mientras que la glicina se origina en varias fuentes, predominantemente en la glía (Harsing y Matyus, 2013). La actividad de los trasportadores de glicina establece los niveles de reposos de la glicina ambiental. b. Procesos y trastornos relacionados con los receptores NMDA Los receptores del glutamato o el glutamato se encuentran en el sistema nervioso, tanto en la corteza, como en los ganglios basales y en las vías sensoriales. 18 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Los procesos relacionados con los receptores de NMDA, son fundamentales para los procesos de plasticidad que modifica la eficacia sináptica cómo la potenciación y la depresión a largo plazo. La PLP es una activación de larga duración de la transmisión sináptica debido a la coincidencia de dos o más estímulos. En el aprendizaje: para que un sistema aprenda tiene que producirse, entre otras cosas, coincidencia de estímulos, es decir, en las neuronas se relacionan los dos estímulos. Para ello se necesita que haya un estímulo inicial que despolarice a la célula y un estímulo posterior que produzca la entrada de calcio, que produce la modificación de la sinapsis, quedando más activa el paso de información por esa neurona. Ejemplo: test de Morris, consiste en una piscina llena de agua y con una rata dentro, en ella hay una plataforma, si la rata se sube a la plataforma se sentirá más segura. El agua esta teñida con temperas no toxicas, de manera que la rata no ve donde está la plataforma. Cuando se mete a la rata por primera vez en la piscina, esta comienza a nadar buscando una salida, y cuando choca casualmente con la plataforma se sube en ella. Volvemos a meter la rata por segunda vez, y buscará salida y choca con la placa y se sube. Esto se repite varias veces. La rata llega un momento en que la metes y va directa a la plataforma, pues se ha puesto ciertas señales por fuera de la piscina, para guiarse, y termina aprendiendo donde está la plataforma. Esta prueba se utiliza mucho para el estudio de distintos fármacos, para los procesos relacionados con la memoria. Si a la rata le inyectamos inhibidores de NMDA, antes de cada sesión, se comportará siempre como la primera vez, pues no recuerdan que hay una plataforma a la que se pueden subir. Los trastornos relacionados con los receptores NMDA. 1. Están implicados en la neurotoxicidad aguda (aquella que se produce cuando nos damos un golpe en la cabeza o cuando no nos llega riego a la cabeza, produciéndose una despolarización en las zonas afectadas, y esta despolarización lo que hace es activar receptores NMDA, habiendo una sobre excitación) y se previene dando a los pacientes antagonistas son neuroprotectores en diferentes modelos animales. 2. También se está estudiando la utilización de antagonista en el tratamiento del dolor neuropático, la depresión mayor, enfermedad de Parkinson. 3. Hay una hipótesis de que la esquizofrenia está asociada a una hipofunción glutamatérgica 4. La homeostasis de la glicina está perturbada en varios trastornos neurológicos, incluyendo esquizofrenia y autismo, y la modulación de la concentración endógena de agonistas del sitio de la glicina mejora los síntomas y, por lo tanto, se considera un enfoque terapéutico viable La Gaba 1. Introducción. Neurotransmisor inhibidor más abundante del cerebro (SNC). Este se sintetiza a partir del glutamato 2. Síntesis, liberación, inactivación. El glutamato se trasforma en gaba en una sola reacción, produciendo a su vez CO2, para ello es necesario la participación de la vitamina B6 (esta, interviene en la síntesis de muchos neurotransmisores), y la enzima que cataliza este proceso se llama glutamato-descarboxilasa 19 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Para poder sinsetizarse gaba tiene que haber glutamato, puede estan ya en la neurona o proceder de glutamina aportada por astrocitos vecinos. La glutamina se convierte dentro de una neurona en glutamato (catalizada por la glutaminasa), que luego se descarboxila a GABA. Una vez liberado en la hendidura sináptica, GABA es absorbido principalmente por los astrocitos y convertido succinato semialdehído, succinato e ingresa en el ciclo de Krebs. 3. Receptores Los receptores del gaba son de dos tipos: • Gaba A: son receptores ionotrópicos, asociados a canal de cloro. Cuando el gaba se une a ellos, se abren canales de cloro. Si entra cloro (Cl-) a la célula, se va a hiperpolarizar produciéndose Pips. Tiene otros sitios de unión para moduladores positivos (abriéndose el canal con más rapidez): I. Barbitúricos. II. Benzodiacepinas. III. Esteroides. IV. Alcohol. • Gaba B: metabotropo, asociados a Gi, también son inhibidores. La unión del GABA produce la inhibición de síntesis de AMPc, aumentando la permeabilidad del potasio (si sale el potasio hace que la célula sea más negativa) y disminuyendo la del calcio. 4. Procesos y trastornos relacionados I. Epilepsia: actividad desenfrenada de neuronas de la corteza. El lugar en que se produce