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2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 6.1.-Plasticidad celular 1. Introducción La plasticidad celular es la capacidad de cambio de una célula en respuesta a una señal. Es decir, la capacidad de un genotipo de producir más de un fenotipo cuando el organismo se halla en diferentes cond...

2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 6.1.-Plasticidad celular 1. Introducción La plasticidad celular es la capacidad de cambio de una célula en respuesta a una señal. Es decir, la capacidad de un genotipo de producir más de un fenotipo cuando el organismo se halla en diferentes condiciones ambientales. Los cambios del fenotipo dependen de los factores como los nutrientes, pH, humedad, temperatura… etc. El tipo y grado de plasticidad varía de unos tipos de células a otros. Así, hay células que a lo largo del desarrollo van perdiendo capacidad de cambio y otras no. A su vez esta plasticidad de puede expresar mediante cambios químicos, fisiológicos, de desarrollo, morfológicos, de conducta… etc. En respuesta a la variación de estas señales ambientales. A medida que las células se van diferenciando, van perdiendo la capacidad de expresar cualquier gen. Cuanto más plástica es una célula mayor cantidad de genes es capaz de expresar. El tejido más plástico que poseemos es el sistema nervioso y es precisamente en él en dónde más cantidad de genes se expresan. 2. Diferenciación celular En las células del sistema nervioso se expresan el doble de la cantidad de genes que se expresan en el hígado, siendo este el segundo órgano que se expresan más genes. Esta capacidad de expresar genes se traduce en dos hechos; por una parte, las células neuronales, se subdividen en múltiples categorías como hemos visto, con múltiples fenotipos (dopaminérgicas…). Pero no solo eso, cada neurona es capaz de responder con cambios rápidos, y estos cambios se pueden mantener durante un tiempo medianamente prolongado, dependiendo del tipo de estímulo que lo haya provocado (ejemplo: cambios en la síntesis de segundos mensajeros, en la síntesis de distintas proteínas que permiten que cambien la forma de las dendritas, los números de receptores… etc.) Todas las células se originan a partir de una célula madre. Las células madre son células capaces de dividirse y dar lugar a otras células, que pueden ser otras células madre igual que ellas, o células que comiencen a diferenciarse en unos tipos específicos de célula. Tipos de células madre: • • Blastocitos: células madre embrionarias que proceden de los blastocitos Células troncales adultas: se encuentran en pequeñas cantidades en tejido adulto, desde la medula ósea, grasas, tejido del SN. En comparación con las células madre embrionarias, las adultas tiene una capacidad más limitada para generar diferentes células del cuerpo. • Del cordón umbilical: procedentes de la sangre del cordón umbilical. No obstante, los científicos han investigado porque una célula madre se especifica en un tipo de células, y han deducido los mecanismos por lo que hacen esto. Se ha logrado hoy en día coger células adultas que ya están super especializadas y darles para atrás en su programación genética, de modo que se comporten como células embrionarias, esto ha sido un hito en la ciencia. En las células en desarrollo existen diferentes niveles de potencia celular, es decir la habilidad de la célula para diferenciarse en otros tipos celulares. Una mayor potencia implica una mayor cantidad de linaje. A medida que las células se diferencian pierden su potencialidad de transformarse en otros tipos celulares: 1. Son totipotentes: capaces de originar cualquier tipo celular. En mamíferos solo el cigoto o el blastocito. 2. Son pluripotentes: capaces de originar un subconjunto de tipos celulares. 1 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 3. Son multipotentes: capaces de generar células de su propia capa o linaje embrionario de origen. (ejemplo; células hematopoyéticas, o ciertos astrocitos) 4. Son unipotentes: capaces de autorrenovarse y originar un solo tipo. La diferenciación celular implica la producción de proteínas específicas de cada célula, tal y como se ve en la imagen. • Células cardiacas: producen unas proteínas que solo producen ellas, entre otras, proteínas contráctiles. • Células pancreáticas: producen muchas proteínas que solo se producen en el páncreas, por ejemplos las células beta-pancreáticas que son capaces de sintetizar la proteína insulina. • Células nerviosas: capaces de sintetizar tipos de neurotransmisores. • Células hepáticas: especializadas en sintetizar albúmina. • Células sanguíneas: especializadas en sintetizar hemoglobina. La mayoría de nuestras células poseen la misma información genética. Pero cada tipo diferente de células expresan distinta parte de ese genoma. Los distintos genes van a codificar para distintas proteínas especifica cada una de ellas de distintas partes de distintos tejidos. Diferente expresión génica= diferentes proteínas= diferentes células= diferentes funciones ¿Por qué se diferencian las células? Pues se diferencian porque a lo largo de su desarrollo han recibido distintas informaciones, es decir, distintas señales. Estas señales pueden ser: • Señales internas: que proceden del propio interior de la célula. Ejemplo: o Cigoto: factores de transcripción + precursores (ARNm) procedentes, sobre todo, del óvulo materno. A medida que se divide el cigoto, sus factores de transcripción y sus ARNm (determinantes celulares). Se reparten de manera desigual entre las células hijas. A esto se le llama: segregación asimétrica de determinantes celulares. Las células hijas del cigoto no son idénticas entre sí. Las diferencias citoplasmáticas entre ellas (blastómeros), determinan diferentes patrones de expresión génica y cada célula queda entonces confinada a una trayectoria específica del desarrollo. • Señales externas: provienen del exterior. Ejemplos: o Señales de contacto; ▪ Intercelular (proteína de membrana): señales procedentes de otras células, en la superficie de ambas tienen proteínas, que contactaran con las otras. Pueden inducir una célula en otra, produciendo que se expresen unos genes y otros no. ▪ Proteínas de membranas y con sustancias que están en la matriz mitocondrial: señales en la matriz, que está por fuera. ▪ Factores de crecimiento: también pueden estar sustancias que pueden ser factores de crecimiento, hormonas… que difunden de una célula y llegan a otras. Aquí de manera general podemos distinguir las células que emiten la señal o que tienen la señal en la superficie, que se denomina células inductoras. Y las células que reciben esa señal, y como respuesta a esa señal empiezan a diferenciarse, que serían las células inducidas. Cuando una célula es inducida pueden pasar muchas cosas, pueden dividirse, diferenciarse (producir unas proteínas y otras no), propagar señales, contraerse… y hasta sufrir apoptosis, es decir, suicidarse. 2 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Desde el momento en el que la membrana celular de un espermatozoide contacta con la membrana celular de un óvulo, se desencadena la lectura del programa genético produciéndose cambios (que influye en la expresión de los genes) encadenados que no van a parar hasta la muerte del individuo. La cascada de expresión génica durante el desarrollo es de una enorme precisión y está conservada evolutivamente. Además, lo encontramos a lo largo de toda la evolución. Según sea más evolucionado el individuo, se sigue produciendo por unos caminos u otros. Está tan conservada evolutivamente, (a nivel de desarrollo embrionario), la cascada molecular que ocurre, es decir, la cascada de activación e inactivación genética que se produce, y por ello conocemos casi todo lo que ocurre, estudiando en sistemas sencillos. Las etapas de desarrollo están tan conservadas evolutivamente, que podemos ver los parecidos en la forma de los embriones, desde el pez hasta nosotros. A medida que aumenta la evolución seguimos siendo más inmaduros, es decir, cuanto más evolucionados más retrasado es el desarrollo embrionario. Se conocen cuales son estas cascadas de activación o inactivación genética que se producen en los individuos. Es alucinante pues los genes se activan y están ordenados, es decir, que controlen que en una parte este la cabeza y en otra parte del trasero, se denominan genes homeobox. Los mismos genes homeobox, lo tienen desde los individuos invertebrados hasta nosotros. Los genes que convierten que una parte del cuerpo sea la derecha o la izquierda sigue estando conservado. A raíz de esto, esta relación entre genética y evolución 3. Desarrollo del sistema nervioso Al chocar un espermatozoide con la superficie del óvulo, empieza a producirse una serie de cambios, que van recorriendo el óvulo de arriba abajo. Estos cambios son entre otros, una corriente de calcio empieza a entrar calcio, y las concentraciones de este empiezan a moverse por todo el óvulo y empiezan a producirse cambios sutiles. Estos cambios van a tener como consecuencia, que el futuro individuo desarrolle la cabeza en un lugar determinado y en el extremo contrario desarrolle las extremidades inferiores Durante el día 18 post-fecundación el embrión comienza a implantarse en las paredes uterinas. Hay ocho fases del desarrollo embriológico y fetal del cerebro a nivel celular. La 8, son secuenciales para una célula dada, pero todos ocurren simultáneamente durante el desarrollo fetal. i. Mitosis/ Proliferación ii. Migración iii. Diferenciación iv. Agrupamiento v. Sinaptogénesis La fecundación del zigoto, inmediatamente fecundado comienza a dividirse, muchas veces formando la Mórula, que está formado por muchas células que parecen, en principio, iguales. Llega un momento en que las células comienzan a moverse, es decir, de la fase de división entramos en la fase de migración, dando lugar a células que tienen un aspecto más diferente. Obteniendo células que van a dar lugar a las capas que van a nutrir al futuro embrión (masa interna de células), se forma una cavidad llena de líquido. Siguen moviéndose y dividiéndose las células, y se forma una estructura formada por dos capas (arriba, epiblasto / abajo, hipoblasto), de ahí se va a formar el embrión. Entonces en el epiblasto empieza a surgir una línea, debido a la división de las células, denominada línea primitiva. A partir de esa línea hay un desprendimiento de células hacia abajo, que 3 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 da lugar a una capa intermedia entre las dos, (hepi e hipo-blasto), obteniendo así las 3 hojas embrionarias, que son de abajo a arriba: endodermo, mesodermo y ectodermo. En el ectodermo a su vez empieza a ver en el centro una gran proliferación mucho más rápida de células, formando en principio lo que es la placa neural, cuyas células comienzan a dividirse y a hundirse hacia dentro, y van formando lo que se llama el surco neural, hasta que terminan uniéndose los extremos del surco y se forma lo que se llama tubo neural. Hay dos extremos que se denominan crestas neurales. El tubo neural dará lugar al sistema nervioso central y los acúmulos de células que quedan a los dos lados darán lugar al sistema nervioso periférico. El tubo neural es un tubo formado por una capa de células. Ventricular será la zona que está más próxima a la luz del tubo, y la zona marginal es la que está más alejada de la luz del tubo. El día 24 el embrión tiene este aspecto. Las células han seguido dividiéndose por todas partes. El tubo neural está a lo largo del embrión, la parte de delante del tubo dará lugar al cerebro anterior (telencéfalo, diencéfalo, mesencéfalo) y el resto del tubo a la medula espinal. Si dibujamos esquemáticamente el tubo neural, veremos que las primeras células que forman parte del tubo neural son células de la glía radial. (etapa de mitosis y proliferación del sn) Estas células se dividen continuamente y el tubo se va haciendo cada vez mas grueso. Las glías radiales tienen dos radiales a cada lado el tubo, y cuando se van a dividir encojen lo extremos hacia la zona ventricular, se dividen (por mitosis) y luego vuelven a diferenciarse con sus radios. Comienza la fase de migración celular, de todos modos la células de la glía radial están tan amontonadas, de tal forma que parecen que están formadas por distintas capas, pues algunas de ellas tiene el cuerpo un poco mas alto o mas bajo. Entonces a medida que se dividen, aparece una zona intermedia. Las células empiezan a diferenciarse y a migrar, lo primero que ocurre es que una glía radial se encoje, se divide en dos células, una se convierte en una glía radial y la otra se va a convertir en una futura neurona, que se denomina neuroblasto. Este no se queda en la zona ventricula sino que empieza a migrar, agarrandose de la glía radial hasta su destino, una vez llegado se colocan. Por lo que ya hay células diferenciadas que presenta distintos genes. La corteza cerebral tiene 6 capas. Las primeras células que se forman son las de la capa 6, luego la 5 y asi hasta la última, por lo que tiene un crecimiento de dentro a fuera. Haciendose más grueso el tubo neural. Etapa de diferenciación. La diferenciación consiste en que las neuronas que hayan llegado a su destino comienzan primero a emitir un axón y después sus dendritas. Las dendritas de muchas nauronas solo son esbozos en el nacimieto. Otras, como las de Purkinje, se forman con su estructura característica. Por último empiezan a sufrir mielinización. Cuando ya se ha desarrollado todo el sistema nervioso, ya las neuronas y no solo son neuronas, sino que son neuronas de un tipo, integradas en cirguitos determinados y con funciones determinadas. Siguiendo los mismos principios que la migración, los neroblastos, una vez que han llegado a su destino, comienzan a formar los llamados conos de crecimiento que arán lugar a el acón. El cono de crecimiento va tanteando señales atrayente y repeletes hasta llegar a su diana. Estas señales son liberadas por la célula con la que va a contactar. 4 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Y pasamos a la fase de sináptogénesis vi. Apoptosis: muerte programada genéticamente. Hay una sobre población de células, con finalidad (no asegurada) de que sobreviven las mejores adaptadas. Alrededor del 40 y 75% de todas las neuronas nacidas en el embrión y en el feto no sobrevive. No hacen sinapsis óptimas y activan un programa genético que las lleva al suicidio. Es una muerte limpia al contrario de la necrosis. vii. Reajuste de las sinapsis: unas células reciben más señales que otras, la de los extremos, y son las que sobreviven, mientras las que reciben pocas señales comienzan a desaparecer por apoptosis. Una vez que están las células definitivas, ocurrirá algo parecido, pero en sus ramificaciones. Después del nacimiento, se siguen realizando sinapsis, es decir que la sinaptogénesis al igual que la ramificación de los árboles dendríticos siguen. De hecho, se realizan unas 30.000 sinapsis por segundo por centímetro cuadrado de la corteza durante los primero años de vida humana. A partir de los 4 años, comienza la poda sináptica, es algo similar a la apoptosis, pero con las ramificaciones, siendo menos frondosas, pero más fuertes viii. Mielinización. (oligodendrocito). Formación de vainas de mielina. 6.2.- Plasticidad funcional 1. Introducción El cerebro está constituido por centenares de millones de neuronas que están intercomunicadas entre sí. Esta comunicación se basa en un código de potenciales eléctricos, es decir, de potenciales de acción en movimiento. La información que viaja por los circuitos nerviosos (descargas de potenciales de acción) varían en el espacio y en el tiempo. Nosotros mediante registros electrofisiológicos unicelular, podemos acercar un microelectrodo a una neurona y registrar su actividad electrofisiológica. Esta actividad la podemos amplificar y verla en una pantalla, e incluso oír. Según el tipo de neuronas y d la parte del cerebro donde las registremos sonaran diferentes. Cada vez que se dispara un potencial de acción (PA) se va a liberar un neurotransmisor por exocitosis calcio dependiente. Por cada PA, es lógico pensar que se va a liberar un neurotransmisor, llega otro potencial de acción y se repetiría el proceso. Pero no es así, en la sinapsis, quedan huellas, según la información que fluya por ellas, de manera que se fortalecen o se debilitan. Ya Ramón y Cajal y otros habían sugerido que las neuronas podrían sufrir cambios plásticos. El primer investigador en verbalizar estos cambios en las neuronas, y exactamente el sitio dende se comunica una neurona con otra, es decir, en la sinapsis, fue Donal Hebb, y dice: “cuando el axón de una célula A está suficientemente cerca para excitar una célula B y toma parte en su activación de un modo repetitivo y persistente, tiene lugar algún tipo de proceso de crecimiento o de cambio metabólico en una o ambas células de modo que aumenta la eficiencia de la célula A en la activación B”. `Las neuronas que se activan juntas refuerzan su conexión´. 5 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Esto fue demostrado en 1966 por Timothy Bliss y Terje Lomo, obtuvieron la primera evidencia científica estudiando el hipocampo de mamífero (conejo). Encontraron que al estimular la neurona de estrada al circuito trisináptico del hipocampo, se generaba una señal en la neurona final del circuito. Pero si se aplicaba pulsos eléctricos a alta frecuencia e intensidad al volver a estimular a la neurona como se hacía previamente, la señal aumentaba en amplitud varias veces. El estímulo era el mismo pero la respuesta se magnificaba durante horas e incluso durante días, lo que dependía de la duración del estímulo condicionante, por eso se llamó potenciación a largo plazo. Pues si dejas pasar el tiempo, minutos e incluso una semana, miras de nuevo la actividad, y esta sigue potenciada. Los procesos moleculares y celulares que están bajo la potenciación a largo plazo fueron estudiados entre otros por Eric Richard Kandel, estudió las bases del aprendizaje y de la memoria, utilizando para ello una babosa marina. Cuando se siente amenazada responde expulsando tinta, además tiene un sistema nervioso muy sencillo, de tal forma que cada neurona es fácil identificarlas. Y de esta forma hizo muchos experimentos. La plasticidad se evidencia a varios niveles; molecular, celular, circuito y conductual 2. Tipos de plasticidad sináptica La plasticidad sináptica son cambios en la eficacia en la comunicación sináptica generados por la misma actividad. Se definen dos tipos de plasticidad sináptica, dependiendo del tiempo que dure del estímulo • A corto plazo: (ms-min). Se debe a cambios del elemento presinápticos. Dependientes de calcio que entra al botón terminal. o Facilitación sináptica: aumento transitorio de la fuerza sináptica, se desarrolla cando dos potenciales de acción o más invaden la terminación presináptica sucesivamente. Es el resultado de la elevación prolongada de calcio en la terminación presináptica. La entrada de calcio se desarrolla se desarrolla en uno o dos milisegundos después del potencial de acción, pero el retorno del calcio hasta los niveles de reposo son muchos mas lentos. Por lo tanto, cuando los potenciales de acción aparecen juntos tienden a aumentar el calcio dentro de la terminación y en consecuencia el potencial de acción presináptico ulterior libera más neurotransmisor. o Potenciación postetánica; (versión exagerada de la facilitación sináptica): aumento de la fuerza sináptica como consecuencia de una descarga de alta frecuencia de potenciales de acción presinápticos (tétanos) que puede conducir a una elevación incluso más prolongada de los niveles de calcio presinápticos. Se debe a la entrada masiva de calcio. Saturación de los mecanismos para mantener la homeostasis del Ca++. El exceso temporal de calcio es llamado calcio residual. Las concentraciones libres de calcio incrementan la liberación de neurotransmisor. o Depresión a corto plazo; ocurre en ciertas neuronas cuyas reservas de neurotransmisores son muy limitadas. Así, tras la estimulación muy repetida, las reservas de neurotransmisores no tienen tiempo de recuperarse y, consecuentemente, su liberación va disminuyendo hasta que se le de tiempo a la neurona presináptica de recuperarse. La función de la plasticidad a corto plazo es que da a la red neuronal versatildad, es decir, capacidad de responder y adaptarse a muchas situaciónes de repente. Además también les da potencia y eficiencia de procesamiento a la red neural. Ejemplo, procesamiento sensorial ▪ Respuesta fuerte ante estímulos novedosos 6 2ºPsicología ▪ Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Disminución en la fuerza de la respuesta ante estímulos repetitivos, poco novedosos o irrelevantes. • A largo plazo: (horas, semanas, años…). Dependiente de glutamato, calcio, activación de proteinkinasas y/o fosfatasas en los elementos post y presinápticos. Dependientes de activación génica y síntesis de proteínas: Cambios Morfológicos. La sinapsis mas estudiada es la glutamatérgica. o Potenciación a largo plazo PLP: fue lo que Lomo y Blis demostraron del hipocampo o Depresión a largo plazo DLP: es lo contrario Algunos patrones de la actividad sináptica en el sistema nervioso central producen un aumento prolongado en la fuerza sináptica conocida como potenciación a largo plazo (PLP), mientras que otros patrones de actividad generan una disminución prolongada de la fuerza sináptica, conocida como depresión a largo plazo (DLP). Este tipo de plasticidad está relacionado en: • Maduración funcional: porque vamos perfeccionando distintas actividades como hablar, caminar… etc. • Recuperación de funciones: tras alguna lesión. • Aprendizaje y memoria Se dará DLP o PLP, dependiendo de la frecuencia de los estímulos, cuando los estímulos son de baja frecuencia (1 y 5 Hz) dará lugar a depresión a largo plazo. Cuando la frecuencia de los estímulos es alta (>25 Hz) dará lugar a la potenciación a largo plazo. Ambos procesos donde mas se han estudiado es en la sinapsis glutamatérgica, hipocampo y cerebelo, aunque se ha encontrado que ocurre en todo el cerebro. Está relacionado con receptores NMDA (de voltaje para el glutamato), AMPA (rápidos) y metabotropos. También está asociado a los receptores NMDA pues hay corriente de calcio, el calcio activa proteinkinasas o fosfatasa, las cuales producen fosforilación o desfosforilación de proteínas. También se puede producir síntesis de segundos mensajeros, puede llegarse a activarse determinados genes que producen la síntesis de proteínas. Ambos procesos pueden dividirse en dos fases: i. LTP temprana o LTP precoz que dura de 1 a 3 horas. No requiere de síntesis de nuevas proteínas. Durante la liberación del glutamato, los canales NMDA solo se abren si la membrana postsináptica está lo suficientemente despolarizada. Los iones calcio que entran en la célula activan proteinkinasas. Las proteinkinasas fosforilan proteínas que: a. Aumentan la sensibilidad de los receptores AMP y aumenta la sensibilidad al glutamato, es decir, tienen más sensibilidad respecto al glutamato. b. Promueve la inserción de los nuevos receptores en las espinas dendríticas aumentando la respuesta a largo plazo al glutamato. Como resultado mayor sensibilidad de los receptores AMPA y que cuando se libera glutamato se responde con más potencia la célula postsináptica. Con la depresión a largo plazo (LTD) ocurre lo contrario, a baja frecuencia la neurona responde como vemos en la imagen, y después del estímulo a baja frecuencia vemos que se ha reprimido la respuesta. Esta está relacionada con la entrada de calcio a la célula. El proceso de depresión a largo plazo requiere receptores metabotrópicos para el glutamato y canales intracelulares de Ca2+. Bajas concentraciones de Ca2+, activan fosfatasas que: • Desfosforilan canales AMPA haciéndolos menos activos. 7 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 • Activan la internalización de los receptores AMPA. Todo ello hace menos sensible a la neurona postsináptica al glutamato. Como conclusión, son dependientes de la cantidad de calcio que entre a la neurona postsináptica. A bajos niveles de calcio desencadena en la neurona postsináptica depresión a largo plazo, y esto ocurre cuando la estimulación es de baja frecuencia. Y altos niveles de calcio provoca la potenciación a largo plazo en la neurona postsináptica, y esto se debe a una estimulación de alta frecuencia ii. LTP tardía que dura más de 4 horas. 3. LTP y síntesis de proteínas Las primeras comunicaciones que vinculan la LTP con la síntesis de proteínas demostraron que antibióticos, como la ansiomicina, bloqueadores de la síntesis de estas macromoléculas, no afectan a la inducción inicial del fenómeno plástico, pero limitan su duración a unas 4-6 horas. Durante la PLP se producen varias oleadas de activación de genes; en una primera oleada, se activan (al activarse factores de transcripción como el CREB) genes (también conocidos como genes de respuesta inmediata, en el núcleo de la neurona); entre ellos se han identificado varios como el zif -268, la subunidad alfa de la PK-II, c-fos, c-jun, jun B, jun D y krox-20 I. Y lo que hacen estos genes es codificar para otros factores de transcripción, es decir, se transcribe el mensajero, va al citoplasma, se sintetiza otros factores de transcripción que vuelven al núcleo que activan una segunda oleada. Los productos de muchos de estos protooncogenes, a su vez constituyen factores de transcripción para otros genes estructurales lo que conduce a una segunda oleada, más tardía de síntesis de proteínas que también participan en los procesos de plasticidad. Se ha calculado que existen entre 500 y 1000 genes relacionados con la plasticidad. La activación de síntesis de proteínas implica cambios estructurales presinápticos y postsinápticos: 1) Aumento de la liberación de neurotransmisor. 2) Aumento de receptores postsinápticos. 3) Incremento de espinas dendríticas. 4) Aumento de terminaciones axónicas. 4. Evidencias experimentales • Estimulación: se ha visto que en cerebros poco estimulados tienen menos ramificaciones dendríticas que en cerebros muy estimulados, siendo muy frondosos • Ambientes enriquecidos/ pobres: se ha obtenido al estudiar o comparar animales criados en un medio pobre comparado con animales que se han criado en medios enriquecidos (por ejemplo: muchos juguetes). Al estudiar su cerebro se encuentra que el control tiene menos espinas dendríticas y los criados en un ambiente enriquecido tienen más. • Depresión / estrés: se asocian con menor volumen cerebral. Se ha visto que tiene efecto desbastadores en la plasticidad sináptica. • Aprendizaje y comunicación glía / neuronas. La memoria se produce en individuos poco evolucionados, sin sistema nervioso, como los protozoos hasta los individuos más sofisticados como nosotros. El aprendizaje condicionado en gallinas consta de tres fases diferentes: o Primera fase: de aproximadamente 1 hora en la que la gallina va dándose cuenta de la relación color-sabor o Segunda fase: que dura días o Tercera fase: que dura semanas 8 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Se realizó un experimento con gallina, este consistió en tener dos tipos de grano de comida, la toxica y la no toxica que se diferenciaban en su color. Las gallinas comenzaban a comer sin importar el color. Al poco tiempo se daban cuenta de que el toxico (rojo) les sentaba mal y empezaban a comer solo del otro. Si durante esta primera fase le administramos a la gallina antagonistas glutamatérgicos, la gallina no aprende, es decir, está fase va a depender de la sinapsis glutamatérgica, pero, si estos antagonistas se administran después de la primera hora la gallina si aprende, es decir, ya no dependía de la sinapsis glutamatérgica. • Neurogénesis adulta: desde que se comenzó a entender la estructura y funcionamiento del sistema nervioso surgió la idea de que éste, al ser tan complicado, no podía seguir renovándose como ocurría con otros tejidos. Se pensaba que un cerebro embrionario o infantil si seguía teniendo cierta plasticidad pero que dicha plasticidad se pierde a medida que la persona madura. Primero se descubrió que esto no es así. Efectivamente los procesos plásticos disminuyen con la edad, pero no dejan de ocurrir hasta la muerte. Hasta ahora hemos visto que no sólo pueden renovarse, sino que esta es una característica inherente a su función como mediador y generador de la conducta como respuesta a las condiciones cambiantes del medio. El último dogma que se ha roto sobre la no plasticidad del cerebro adulto ha sido el de la producción de neuronas: Hoy es aceptado que en condiciones favorables en el cerebro adulto de vertebrados superiores hay, al menos, dos regiones (que siguen produciendo neuronas, a partir de célula madre, durante toda la vida). Zonas de neurogénesis adulta (acepadas por toda la comunidad científica): astas anteriores de los ventrículos anteriores y suma subgranular del hipocampo. Hay condiciones que favorecen el desarrollo y proliferación celular (estimulación física y / o intelectual; hormonas, etc.) y condiciones que la disminuyen (deficiencia en neurotransmisores, ambientes empobrecidos, estrés, etc.). Se ha logrado aislar a las células capaces de producir neuronas en el cerebro adulto de animales (J. Manuel García Verdugo, Álvarez-Buylla y col.) y se sabe que estas células madre de neuronas son unos astrocitos que, en determinadas condiciones se desdiferencia, se dividen y dan lugar a neuroblastos. Los neuroblastos migran, maduran y se incorporan a redes preexistentes. 6.3.- Expresión genética. 1. Introducción Para que una célula cambie en respuestas a señales del ambiente, es decir, para que sea plástica, necesita que cambie la expresión de sus genes, dando un fenotipo u otro, y cambia mediante distintos tipos de señales. (Plasticidad = capacidad de cambio de una célula en respuesta a una señal). A mayor expresión génica, mayor plasticidad tendrá la célula. 2. Recordando • Genoma: Todos los genes que tiene una célula. Todas las células somáticas tienen entre 23000 a 35000 genes, sin embargo, cada uno de ellos tiene un momento específico de expresión. • • Genes: trozos de ADN que al expresarse da lugar a las distintas proteínas Proteínas: grandes protagonistas de las células, que se encargan de que las células funcionen a todos los niveles. Según los aminoácidos que las formen, será un tipo u otro. Transcripción: pasar de ADN a ARNm, ocurre en el núcleo Traducción: pasar de ARNm a proteína, curre en el citoplasma • • 9 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 • Estructura de la cromatina: está formada por ADN que se enrolla alrededor de un conjunto de proteínas básicas llamadas histonas. Se distinguen dos tipos de cromatina La información contenida en los genes se trascribe en forma de ARNm, que se traduce en el citoplasma en forma de proteína. Cada 3 bases nitrogenadas, codifican para un aminoácido de la proteína. Según que aminoácido tenga la proteína se va a enrollar de una manera u de otra, teniendo una configuración determinada, esta configuración se puede cambiar fácilmente, cambiando la interacción entre sus aminoácidos. Para cambiar la interacción entre aminoácidos, se les añade grupos como fosfato, sulfato, … quitándoselos o que reaccionen con otros compuestos ESTRUCTURA DE LA CROMATINA: El ADN está asociado dentro del núcleo a proteínas llamadas histonas. Y este conjunto de proteínas y ADN es lo que se conoce como cromatina. Distinguimos dos tipos de cromatinas: Eucromatina: menos condensada. En ella se encuentran los genes (que pueden transcribirse) - Heterocromatina: más condensada, ADN no codificante (los genes no pueden transcribirse) o Nucleosoma: estructura de la cromatina con histonas. Formado por el octeto: 2(H2a, H2b, H3, H4), alrededor de cual se enrolla una vuelta y tres cuartos de ADN. Entre dos nucleosomas el ADN se asocia a una histona H1. En la estructura de la cromatina la subunidad que se repite es el nucleosoma. Esta estructura permite al ADN enrollarse y desenrollarse sin que se formen nudos. ESTADOS DE UN CROMOSOMA A LO LARGO DE LA VIDA DE UNA CÉLULA La cromatina a lo largo de la vida está des condensada cuando la célula no está en fase de división (Interfase). Cuando la célula si se va a dividir, la cromatina se condensa un montón y forman los cromosomas. Cromosomas que después cuando las células hijas pasan a la interfase se vuelven a desenrollar. 3. Regulación de la expresión génica Niveles de regulación de la expresión genética: 1. Inicio de la transcripción: este es el nivel más importante de la regulación de los genes. Delante de los genes hay unas regiones reguladoras que se llaman promotores. Donde es típico que haya repetición de bases, como, por ejemplo: la TATA que forma la Tata box. Estos trozos de ADN que están delante del gen tienen afinidad a que se unan a ellos distintas proteínas, se llaman factores de trascripción. Los factores de transcripción y proteínas reguladoras Proteínas cuya estructura les permite unirse al surco mayor de la hélice del ADN y controlar su trascripción. Además de estos, hay factores de regulación que pueden unirse a regiones alejadas del promotor, doblar el ADN de modo que interaccione con los factores de trascripción y potenciar o reprimir la trascripción. 2. Maduración del ARN: va a dar lugar al ARN maduro. Según le interesa a la célula puede quitar unos intrones y otros no, por lo tanto, el ARN maduro puede variar. 3. Transporte del ARNm al citoplasma: desde el núcleo al citoplasma del mensajero. El mensajero tiene que atravesar unas estructuras proteicas (poros). A nivel de poro la célula puede permitir que el mensajero pase o que no pase, también que pase más deprisa o más despacio. 10 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 4. Traducción: una vez en el citoplasma también se puede regular la expresión del gen regulando la síntesis de proteínas. Hay mensajeros que pueden leerse muchas veces dando lugar a muchas proteínas, otros que se leen más despacio o pocas veces, dando lugar a pocas proteínas e incluso a veces reciben la orden de que no se lea. 5. Actividad de la proteína: las proteínas añadiéndole o quitándoles cosas se hacen más activas o menos activas. La cromatina que está dentro del núcleo no se encuentra colocada al azar, la cromatina se encuentra ordenada de tal manera que la cromatina que suele estar junto a la membrana interna del núcleo suele ser heterocromatina, es decir, por la periferia se encuentra toda la información que no se está leyendo. Según nos acercamos al centro del núcleo, la cromatina está más desenrollada o eucromatina, es decir, los genes que si se pueden leer. Podemos concluir: el genoma es como una especie de libro interactivo que dependiendo de las circunstancias en que se encuentre la célula puede leerse (expresarse) de una manera u otra pudiendo, a partir de una misma información, originarse multitud de células diferentes. Así pues, para una célula es importante la información contenida en su ADN, así como la regulación de cómo se exprese dicha información y en ello juegan un papel fundamental todos los estímulos que perciba la célula, tanto internos como externos. 4. Control del empaquetamiento del ADN: epigenética Las investigaciones en los últimos años han demostrado que en nivel primario del nucleosoma el ADN codifica su propio empaquetamiento (hay secuencias de bases repetidas muy afines a unirse a las histonas), también han revelado que la estructura de la cromatina en niveles superiores es más plástica y se haya sujeta a cambios ambientales a lo largo de la vida y al efecto del envejecimiento. Al tiempo que los genetistas buscaban las instrucciones de la estructura y funcionamiento de una célula en el ADN, otros biólogos (estudiosas de la biología del desarrollo), estaban totalmente familiarizados con los efectos que el ambiente tiene sobre la variedad fenotípica en la naturaleza. A. Determinación del sexo mediada por el ambiente: si una caimana pone los huevos en zonas con temperaturas menores a 30ºC, esos huevos dan lugar a hembras. Pero si los pone en zonas con temperaturas mayores a 34ºC, dan lugar a machos. B. Adaptaciones de embriones y larvas a su ambiente a cambios dependientes de la estación: la mariposa europea, tiene dos fenotipos estacionales bastante diferentes. (Ambiente de primavera: naranja y negroAmbiente de otoño: negra y blanca) C. La nutrición: la oruga que eclosionan en primavera se alimenta de amentos de roble y desarrollan cutícula que se parecen a la de las flores. Mientras que las que eclosionan n verano, se alimenta de hojas de roble, y desarrollan una cutícula que se parece a las ramas jóvenes del roble. D. La regulación génica del comportamiento social de las abejas: organización llamada eusocial: se distinguen 3 tipos de castas: Reina, zángano y la obrera. o Las reinas una por colonia, son las únicas hembras fértiles, viven durante un período diez veces mayor que las obreras. De ordinario entre 1 y 2 años, depositan los huevos de los cuales nacerán todas las demás abejas de la colonia (unos 200 huevos por día) y almacenan el esperma de los zánganos durante años, sin que pierdan su viabilidad. 11 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 Las obreras, decenas de miles por colonia, son hembras estériles y llevan a cabo, de forma altruista, las tareas requeridas para el desarrollo y mantenimiento de la colonia: Construir los panales, limpiar y mantener la colmena, criar las larvas, montar guardia y recolecta el néctar y el polén. Aprenden a asociar el color de una flor, la forma y el olor a la ubicación de la comida. Para comunicar el hallazgo del sustento, emplean el lenguaje de la danza. Las abejas de la miel están capacitadas para aprender conceptos abstractos, como igual y diferente. o Los zánganos, las abejas macho, solo viven durante la estación reproductiva de la colonia, pues su único propósito es fecundar a las reinas. La feromona mandibular de la reina (QMP): evita la reproducción de las obreras inhibiendo el desarrollo de sus ovarios. Además, retrasa la transición de obrera de interior a obrera de exterior. La regulación social implica, pues, cambio en la expresión de genes, especialmente en el cerebro, en respuesta a estímulos comunitarios específicos que, a su vez influyen sobre el comportamiento. o E. Variaciones inesperadas en clones. Impronta génica: clonaron al gato Raibow, donde en el clon se expreso el cromosoma X que no tenía Raibow. Las mamíferas tenemos dos cromosomas X, de los cuales uno se expresa y el otro se mantiene en “secreto”, y se cree que es al azar. Genética o ambiente, ¿qué influye más? Según las nuevas investigaciones, ni una ni otro, pues, en verdad, estos supuestos antagonistas colaboran estrechamente. La epigenética ayuda a entender por qué. EPIGENÉTICA. Conrad waddington acuñó el término epigenética en 1942: “La rama de la biología que estudia las interacciones casuales entre los genes y sus productos que dan lugar al fenotipo” La epigenética estudia las modificaciones en la expresión de genes que no obedecen a una alteración de la secuencia del ADN y que son heredables de células madre a células hijas. BIOLOGÍA MOLECULAR DE LA EPIGENÉTICA Procesos epigenéticos de regulación: 1. Metilación del ADN: - Islas CpG: Regiones de ADN susceptibles de ser metiladas. (Si una isla está metilada, el gen contiguo no puede leerse). EN LA METILACIÓN Y DESMETILACIÓN PARTICIPAN DIFERENTES ENZIMAS: • Desmetilasas: En células germinales las islas están hipo metiladas (poco metiladas) ya que las desmetilasas hacen desaparecer los grupos metilos. Así pues, su ADN no tiene marcas de sus células madre. (en principio). • ADN metiltransferasa de NOVO: Metilación de Novo. A medida que las células embrionarias se van dividiendo van adquiriendo marcas nuevas. • ADN metiltransferasa: Metilación de mantenimiento. Cuando una célula se divide para dar lugar a otras células iguales a ellas. Esta enzima copia las marcas de la madre en hijas. 2. Modificación de las histonas 12 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 La acetilación de las histonas relaja la cadena de ADN y se puede leer. Al igual que ocurría con la metilación del ADN, en este caso también participan enzimas específicas. 1. Histonas acetiltransferasa. 2. Histonas deacetilasas. 3. Efecto de los ARNs pequeños no codificantes: El papel regulador de los ARNs: se conocía la existencia de estos ARN, pero no se sabía su función, se pensaba que eran productos de otros ARNs más grandes. Hoy en día se está encontrando que tienen funciones muy importantes en la regulación de la expresión genética. Por ejemplo: Son capaces de unirse a zonas del ADN complementarias y no dejar que se trascriban, otros se unen al ARNm y no deja que se traduzca. En la cromatina se puede distinguir el genoma común a casi todas las células de un organismo y el epigenoma que es la organización de ese genoma mediante marcas epigenéticas. Cuantas más marcas epigenéticas tenga una célula más predestinada estará a dar un determinado tipo celular y no otro. 6.4.- Epimutaciones Se añaden o se quitan marcas en el ADN, que van a influir sobre la conducta del individuo. Los compuestos nocivos, las deficiencias nutricionales y otros tipos de estrés pueden provocar la adicción o eliminación de marcas epigenéticas y afectar a la actividad génica. La calidad de vida familiar influye en el desarrollo de diferencias individuales, en la vulnerabilidad para múltiples formas de enfermedad mental, incluidas las enfermedades afectivas (depresión, ansiedad...) Como adultos, las víctimas de abuso físico o sexual infantil o negligencia de los padres tienen un riesgo considerablemente mayor de trastornos afectivos. En humanos, los individuos que sufrieron maltrato infantil disminuyeron la expresión de receptores glucocorticoides (GR) del hipocampo y aumentaron las respuestas al estrés en la edad adulta. La evidencia que sugiere que tales efectos están mediados por mecanismos epigenéticos, incluida la metilación e hidroximetilación del ADN en las regiones promotoras de GR. Así como, modificaciones postraduccionales de histonas asociadas de un promotor de GR critico en el hipocampo de rata. • Experimentación Se comparó ratas adultas descendientes de: ➢ Madres que las cuidaron (acicalaron, cobijaron…) 1. La estimulación táctil produce la liberación de serotonina en el hipocampo. 2. Se produce AMPc que activa la no metilación del promotor de receptores para glucocorticoides con lo cual se expresan más. 3. Una mayor cantidad de receptores para glucocorticoides en el hipocampo implica un mayor control de la liberación de glucocorticoides desde glándulas suprarrenales. 13 2ºPsicología Zuleima Santana Suárez ULL Grupo 2 4. Niveles más bajos de glucocorticoides favorece conductas no ansiosas y no depresivas. ➢ Madres que las descuidaron. 1. Con la no estimulación táctil no se libera serotonina en el hipocampo. 2. Se favorece la metilación de los promotores del gen del receptor de catecolaminas y por lo tanto su no expresión. 3. Pocos receptores para glucocorticoides en hipocampo implica un descontrol de la liberación de glucocorticoides desde glándulas suprarrenales. 4. Niveles altos de glucocorticoides favorece conductas ansiosas y depresivas. Una infancia feliz deja fuera de combate a las ratas frente al estrés a través de un mecanismo epigenético. Estos resultados se intentaron buscar en humanos para ver si pasaba algo parecido y se comparaban la expresión de los receptores de glucocorticoides en individuos con poco cuidado o sometidos a maltratos e individuos que se dieron en un buen ambiente familiar. El hipocampo de los individuos traumatizadas contenía menos ARN mensajero para los receptores de glucocorticoides en hipocampo. Otro estudio que se utiliza para ver el efecto del ambiente sobre la conducta de adulto es el estudio de gemelos. Comparando los gemelos univitelinos y vitelinos. Se estudiaron dos parejas de gemelos univitelinos y estudiaron un receptor de dopamina relacionada con la esquizofrenia. Entonces, se compararon las marcas epigenéticas en el receptor DARD2, en individuos donde ambos eran gemelos idénticos y ambos con esquizofrenia, y se vieron que eran iguales. Después se estudió la marca genética en dos individuos gemelos idénticos donde solo uno tenía esquizofrenia y se observó que en la marca de los receptores DARD2 eran distintas. Y no solo eran distintas, sino que el individuo de los dos hermanos que era esquizofrénico tenía marcas idénticas a la de los otros gemelos que no eran hermanos. Por lo tanto, en ambos casos los dos tienen probabilidades de padecer esquizofrenia, pero las marcas epigenéticas son las que marca quien sí y quien no. Lo que desencadena trastornos psiquiátricos en personas con una predisposición genética concreta son los estímulos ambientales, como la exposición a drogas, el estrés, e incluso ciertos eventos moleculares que se producen al azar durante el desarrollo. No existe dos personas que presenten las mismas experiencias o trayectorias del desarrollo. 14