Tema 21 Hematología PDF

Hematología TEMA 21. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Prof: Groiss 1. CONCEPTO Proliferación clonal de precursores mieloides que han perdido la capacidad de madurar. Como siempre, tenemos la cé...

Hematología TEMA 21. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA Prof: Groiss 1. CONCEPTO Proliferación clonal de precursores mieloides que han perdido la capacidad de madurar. Como siempre, tenemos la célula madre pluripotencial que da un ramal linfoide y otro mieloide. En el caso del ramal mieloide, las células no son capaces de madurar más allá de la situación marcada con el recuadro rojo (no son capaces de madurar más de dos fases desde la célula madre). La célula madre mieloide y sus descendientes se quedan en células inmaduras (eritroides, megacariocítica, monocitoide o francamente mieloide), o bien evolucionan a neutrófilos, basófilos y eosinófilos inmaduros. 2. EPIDEMIOLOGÍA Incidencia: 5 casos/100.000 habitantes/año (según Groiss la incidencia es mayor). Predominio en los hombres sobre la mujer (5/3). Mediana de edad: 60 años. Es raro en niños, pero puede llegar a darse. Página 1 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología En la gráfica de la izquierda vemos el porcentaje de distribución por grupos de edad. La mitad de los pacientes tienen una edad de entre 65 y 85 años. Por debajo de 65 años hay muy pocos afectados, tan solo el 25-30% son enfermos jóvenes. En la gráfica de la derecha vemos el porcentaje de supervivencia. La mortalidad es mayor en las personas de más edad. Los mayores de 75 años no suelen vivir más allá de un año. En los jóvenes la enfermedad no es que sea menos agresiva, sino toleran mejor el tratamiento y los más mayores lo toleran peor. Se observa una fase de meseta donde se sobrevive 3-4 primeros años después del tratamiento. 3. ETIOLOGÍA Es desconocida. Esto lo ha repetido 33 veces. En algunos casos está relacionada con radiaciones ionizantes, quimioterapia o contacto conagentes químicos. En otras ocasiones surgen en el seno de síndromes constitucionales como la enfermedad de Fanconi, la de Shwachman, síndrome de Down, etc. También pueden aparecer en síndromes mieloproliferativos crónicos o en síndromes mielodisplásicos como la anemia aplásica y la hemoglobinuria paroxística nocturna. Ha comentado que la etiología es desconocida, y que posiblemente, intervienen varios mecanismos (mutaciones) que producen una expresión genotípica determinada. Por ejemplo, la mutación JACK 2 conduce a una policitemia vera 4. FISIOPATOLOGÍA (no dado) Esto no lo ha explicado pero viene en los apuntes del campus.  Cuando las celulas se vuelven defectuosas por anomalias en algun gen o en un cromosoma entero existen dos soluciones: reparacion o muerte celular programada (apoptosis).  Sin embargo puede tener lugar un tercer evento: debido a mutaciones, dano en el DNA y cambios epigeneticos, las celulas progenitoras normales se transforman en celulas displasicas. A esto se le suma una apoptosis impedida, factores del estroma, factores angiogenicos y una disfuncion inmunitaria. El resultado es una celula que se vuelve tumoral, empezandose a reproducir y a clonar.  Este proceso es comun en todos los tumores, y en todos los eventos que lo facilitan podemos realizar alguna intervencion terapeutica. Página 2 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda Hematología 5. CLASIFIACIÓN DE WHO (OMS) ¡¡¡EXAMEN!!! En el examen puede preguntar: De este grupo de leucemias, ¿Cuál tiene mejor pronóstico? La t (8,21) LMA M2, la t (15,17) LMA M3, LMA M7… Nosotros nos tenemos que saber que el conjunto que tiene mejor pronóstico son la LMA M2 t (8, 21), M4 con eosinofilia inv (16) y la LMA M3 t (15, 17). Dice que nos tenemos que quedar con el concepto. DENOMINACIÓN CARACTERÍSTICAS Traslocación t (8,21) LMA M2 LMA con anomalías genéticas características Inversión inv (16) LMA M4 con eosinofilia Traslocación t (15, 17) LMA M3  es promielocítica Las tres de muy buen pronóstico LMA precedida de síndrome mielodisplásico, LMA con displasia multilineal síndrome mieloproliferativo crónico, hemoglobinuria paroxística nocturna o aplasia medular. Presenta un peor pronóstico LMA y SMD asociados al tratamiento LMA precedida de quimioterapia o radiaciones por tumores hematológicos o no hematológicos que es lo más común. Mal pronóstico LMA que no pueden ser incluidos en ninguna de las LMA no categorizada categorías anteriores. MO M1 M4 M5 M6 M7 y LMA de Basófilos Conocidas como fenotipo mixto o leucemia aguda Leucemias agudas de línea ambigua bifenotípica. Las células leucémicas no pueden ser clasificadas como mieloides o linfoides, o bien ambos tipos de células están presentes. 6. LABORATORIO, MORFOLOGÍA, CARIOTIPO Y GENÉTICA 6.1. LABORATORIO (No hay que sabérselo en principio, pero lo dejo por si acaso) Hemograma: leucocitosis/ hiperleucocitosis (hiper a partir de más de 100.000/mm3, incluso puede llegar a 300000 leucos circulando), anemia,trombopenia y pancitopenia. Bioquímica: LDH y ácido úrico aumentados porque son células inmaduras que se reproducen rápidamente. (valores de LDH > 1.000-3.000 U/L). La LDH aparece aumentada siempre que haya un turnover celular acelerado. Coagulación: posible CID (en LMA M3 y M4 que ocasionan la muerte en los primeros días). Médula ósea: morfología, inmunofenotipo (por citometría de flujo) y genética características. 6.2. MORFOLOGÍA LMA M0: vemos células redondeadas con citoplasma escaso en el que no se ve ningún gránulo ni vacuolas. El núcleo tiene una cromatina fina y se puede adivinar un nucléolo. No sabemos si es basófilo, linfoide o eritroide. Al microscopio es muy difícil orientar el diagnóstico. Página 3 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología LMA M1: paso más avanzado, donde vemos 2 o 3 gránulos azurófilos o acúmulos de gránulos pequeños. LMA M2: célula algo más distinta, más grande, con el citoplasma más amplio y núcleos más irregulares (poligonal o arriñonado). Se ven claramente los nucléolos y granulación muy fina. En sus cromosomas siempre tendrán la translocación 8,21que les confiere muy buen pronóstico. LMA M3 o leucemia promielocítica: es de las más frecuentes. Las células se caracterizan por citoplasmas amplios, núcleos irregulares (ya no son redondos, sino que están arriñonados, con una hendidura en el centro porque están muy plegados), muchos gránulos en su interior (es todo granulación, son células muy granulares). A veces esos gránulos forman bastones o astillas, llamados bastones de Auer. Si vemos esto con el microscopio, podemos hacer el diagnóstico fácilmente. MICROGRANULAR: variante de la M3, las células son más pequeñitas y homogéneas, y tienen un núcleo como dividido en 2 sin estar separado. LMA M4 o leucemia mielomonocítica con eosinofilia: es una variable de buen pronóstico. Vemos células con el núcleo típico de los monocitos y citoplasma amplio. Se corresponde con la inversión en el cromosoma 16. Se ven blastos eosinófilos, linfoblastos, monoblastos, células irregulares. LMA M5 o leucemia monoblástica: vemos precursores monocitoides muy inmaduros, núcleos arriñonados e irregulares, la cromatina es muy fina (o inmadura) y el citoplasma amplio. Página 4 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología LMA M6 o eritroleucemia: es una leucemia de precursores eritroides (eritroblasto), que se da con muy poca frecuencia. El citoplasma de estas células está lleno de vacuolas. Además, tienen un núcleo enorme, central, redondeado, basófilo, muy inmaduro con unos pocos nucléolos y con la cromatina muy fina. Además, se observan unos salientes (circulo naranja) y vemos elementos con dos núcleos. Tiene mal pronóstico. LMA M7 o megacarioblastos: es la peor de todas y la menos frecuente. Tiene una corona de salientes, es decir, los megacarioblastos están rodeados de plaquetas que intentan desprenderse. Unas siguen unidas y otras se están desprendiendo. Presentan blebs, intentos de emitir plaquetas. 6.3. CARIOTIPO Según el cariotipo hay distintos grupos pronósticos, que además de servirnos para el diagnóstico, nos indican el grado de agresividad del tratamiento a aplicar: GRUPO DE RIESGO ANOMALÍA SUPERVIVENCIA A 5 AÑOS TASAS DE RECIDIVA (CARIOTIPO) Favorable T (8,21), t (15, 17), inv (16) 70% 33% Normal, +8, +21, +22, del (7q), Intermedio del (9q), del (11q23), cualquier 48% 50% otro cambio estructural o numérico Adverso -5, -7, del (5q), anormal 3q, 15% 78% citogenética compleja o +8 significa trisomía del cromosoma 8, y -5 significa pérdida del cromosoma 5. Lo peor que puede pasares la pérdida del cromosoma 7. La “p” hace referencia al brazo corto y la “q” al brazo largo. o La delección (11q23) donde quiera que se da es de mal pronóstico y la supervivencia a 5 años es de la mitad. o La delección (5q) en una LMA es de muy mal pronóstico. LOS GRUPOS DE RIESGO FAVORABLES SON POSIBLE PREGUNTA DE EXAMEN. Página 5 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología Como se aprecia en el gráfico, 5/del(5q) y -7/del(7q), tienen un pronóstico pésimo. A los dos años mueren. 6.4. ALTERACIONES GENÉTICAS La mayoría de las LMA tienen anomalías en genes concretos, y si no las tienen es porque no hemos sido capaces de detectarlas. Debemos saber que en un 37% (la más frec) de las LMA hay una mutación en el FLT3 (es tributaria de un fármaco diana). Podríamos diseñar un producto específico para ese gen mutado, que tenga repercusiones terapéuticas. Sin embargo, en los ensayos pivotales esto no ha sido así y sólo con el inhibidor midostaurina se logra una ventaja poco apreciable en pacientes que se vayan a trasplantar. Sobre la tabla ha comentado lo siguiente (No hay que sabérsela): Las alteraciones genéticas, se traducen en mutaciones o hiperactividad de determinados genes: - El gen KRAS, es típico de muchos tumores sólidos, sobre todo del tumor de pulmón y es muy resistente al tratamiento. - Mutación del gen IDH2. - El gen TET2 tiene que ver con SMC. - El gen KIT con la leucocitosis sistémica. 7. CLÍNICA APARICIÓN BRUSCA Cansancio Sangrado. Fiebre: por infección o fiebre tumoral. (atención a la fiebre persistente, nos debe hacer sospechar de un tumor, al igual que la pérdida de peso). Aftas bucales y faringitis. Hipertrofia gingival: fundamentalmente en LMA M5, porque los blastos infiltran las encías y da ese aspecto abultado. Cloromas: nódulos de blastos de distinto tamaño que aparecen en la piel y en las encías. Cuando aparecen, hay que investigar la causa. Se llaman cloromas porque al biopsiarlos se ven de color verde; las células mieloides tienen mieloperoxidasas que transforman cualquier líquido del cuerpo en peróxido de hidrógeno (de color verde). Éldice que solo ha visto uno de color verde en su vida. Página 6 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología *Todas estas manifestaciones son agudas, no crónicas, se notan desde hace no más de una semana* Insuficiencia respiratoria (leucostasis). Coma (leucostasis). o Estas dos últimas manifestaciones aparecen por la leucostasis: si tenemos muchos leucocitos grandes y rígidos (como por ejemplo en la LMA M5, que cursa con una leucocitosis muy importante), acaban obstruyendo la microcirculación y se afecta la respiración y el SNC. - Si el pulmón tiene sus vasos obstruidos se da una insuficiencia respiratoria aguda. - Si afecta al cerebro hace que el paciente llegue a coma. o Estas son causas de muerte muy rápidas, ante lo que tenemos dos medidas: algo de quimioterapia para intentar que se rebaje la cifra de leucocitos, o bien hacer leucoaféresis (loponemos en la máquina de aféresis, le sacamos sangre, le quitamos las células inmaduras y le devolvemos la sangre; este proceso es más rápido que la quimioterapia). Vemos imágenes de hipertrofia gingival y cloromas Se llama cloroma porque si lo cortamos se ve de color verde: las células mieloides tienen mieloperoxidasas que transforman cualquier líquido en peróxido de hidrógeno, que es de color verde. A veces este color verde se ve incluso sin cortarlo. Se dan casi siempre en LMA M5. 8. TRATAMIENTO Curativo: en menores de 70 años. Pero solo si no tiene comorbilidades asociadas. Paliativo: mayores de 70 años. 8.1. TRATAMIENTO CURATIVO Inducción de la remisión: protocolo 3-7 (o 3+7). Se combinan: o Antraciclinas: idarrubicina durante 3 días. Es muy cardiotóxico. o Antimetabolitos: citarabina o arabinósido de citosina (AraC) durante 7 días. Se ponen vía intravenosa y queda al paciente sin celularidad ninguna como en la aplasia durante al menos un mes o más y que se espera cuando se recupera vuelva a una celularidad normal. Como estos fármacos se administran a dosis elevadas, está contraindicado su uso en pacientes cardiópatas, ya que no lo toleran. Con este tratamiento desaparecen el 100% de las células leucémicas. Se trata de dejar la médula a cero y confiar en que las células normales que hayan permanecido en reposo no afectadas por la quimioterapia sean capaces de generar una médula ósea sana. Este tratamiento con discretos matices se viene usando desde hace unos 60 años. Página 7 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología Consolidación: para intentar que no reaparezca la enfermedad. o Protocolo 2-5 durante 3 veces. Dos días idarrubicina, cinco días citarabina. o Arabinósido de citosina (AraC) a dosis altas. o Trasplante de médula ósea autólogo (apenas se utiliza) o alogénico. El tratamiento se realiza en aquellos pacientes que por sus características cromosómicas son de mal pronóstico. Es decir, a un paciente que tenga una LMA M2 o M3, no se le realizaría porque es posible que con la toxicidad del tratamiento puedan morir cuando no iban a hacerlo a causa de su enfermedad. 8.1.1. CARACTERÍSTICAS DEL TRATAMIENTO CURATIVO Mes y medio de aislamiento. Infecciones bacterianas y fúngicas. Requerimientos de hematíes y plaquetas. Diariamente. Riesgo de muerte por síndrome de lisis tumoral e infecciones (gérmenes intestinales, multiresistentes, pseudomonas, aspergillus resistente). En el síndrome de lisis tumoralmueren muchas células de golpe con granaumentodelácidoúricoy del fósforo, además de insuficiencia renal. Remisiones: 70% de los pacientes. Supervivencia global: 20% a los 5 años. 8.2. TRATAMIENTO INVESTIGACIONAL. Estos son datos publicados por la ASH (American Society of Hematology) en 2017. No hay que sabérselo. Solo debemos fijarnos en que hay varios fármacos que actúan sobre el FLT3. Parece que solo tiene eficacia la midostaurina para la mastocitosis sistémica (inhibidor de tipo tirosin kinasa del FLT3) aunque no tiene grandes resultados. El quizartinib, que es un análogo, también está permitido, pero ambos tienen escaso resultado. Está autorizado para leucemias con FLT3 alterado Gilteritinib: se llegó a poner como uso compasivo, aunque su uso tampoco fue muy bueno. Ixanocib: se usa en el mieloma, no en la LMA. Página 8 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda  Hematología 9. LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA (LMA M3) 9.1. CARACTERÍSTICAS Supone el 20% de los casos totales de LMA. Morfología única: hipergranulación, bastones de Auser, astillas. Leucocitos bajos (o normales). Traslocación t (15, 17) que da lugar al gen aberrante PML/rar- α  se potencian el uno al otro y la célula que está normal se vuelve anormal y ya no madura, sino que además empieza a reproducirse. Se trata de un receptor del ácido retinoico del cromosoma 17. Coagulopatía de consumo (CID): desencadenada por el contenido de los gránulos casi siempre. 9.2. TRATAMIENTO Se dice que ‘’es la leucemia que se cura con los tomates y las zanahorias’’ f ' /i / i f ' * ˘ ◆ Antes de saber esto todos los pacientes se morían en los primeros días por una coagulopatía de consumo. ATRA: All-Trans Retinoic Acid (ácido retinoico un derivado de la vitamina A que se encuentra en los tomates y en las zanahorias). Idarrubicina a dosis bajas. Tratar la Coagulación intravascular diseminada si la hubiera. Mantenimiento con metotrexato y mercaptopurina durante dos años. En la parte superior vemos el esquema de evolución normal de un mieloblasto. En aquellas personas que han adquirido la traslocación, se impide que la célula progrese, queda bloqueada en promielocito (por la mutación PML/rar α), se reproduce y acaba ocupándolo todo. Si nosotros bloqueamos en ese punto la tirosin kinasa con el ácido retinoico, esa tirosin kinasa aberrante deja de funcionar y permite que la célula prosiga con su maduración. Es decir, hemos normalizado la célula, hacemos que progrese. (Ese es el fundamento del ácido retinoico en esta enfermedad). Esto hace que viva el 95% de los pacientes. También se desarrolló el ATO (trióxido de arsénico), un veneno que inhibe la tirosina quinasa PML rar-α. Potencia el efecto del ácido retinoico, los resultados son extraordinarios. Anécdota: Para finalizar comentó que el ácido retinoico empezó a usarse en Asia por Wang Zeng, y Laurent Degos en Francia. Posteriormente ya se comercializó a toda Europa. Y con esto acabamos otro tema de este señor. Vete a hacer un café que sé que leer este tema te ha dado sueño Página 9 de 9 TEMA 21: Leucemia mieloide aguda