Leucemias y linfomas.pdf

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda William Blum INCIDENCIA La leucemia mieloide aguda (AM...

Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda William Blum INCIDENCIA La leucemia mieloide aguda (AML, acute myeloid leukemia) es una enfermedad neoplásica caracterizada por la infiltración de la sangre, médula ósea y otros tejidos por la proliferación de células clonales mal diferenciadas del sistema hemopoyético. Estas leucemias incluyen una gran variedad de cánceres que, sin tratamiento, son igualmente mortales. En Estados Unidos, en el año 2020, el número aproximado de nuevos casos de AML fue de 19 940; abarcó en promedio 1.3% de todos los casos de cáncer y 31% de todas las leucemias agudas nuevas, pero causa 62% de las muertes por leucemia. La AML es la leucemia aguda más frecuente en adultos mayores, con una mediana de 67 años para la edad del diagnóstico. Es poco frecuente la supervivencia a largo plazo; los datos de registro en Estados Unidos señalan que solamente 27% de los pacientes están vivos a los cinco años. ETIOLOGÍA Casi todos los casos de AML son idiopáticos. En la génesis de este trastorno se ha dicho que intervienen factores como predisposición genética, radiación, contacto con sustancias químicas/laborales y fármacos, pero son relativamente raros los casos de esta enfermedad con un origen definido. Ninguna prueba directa indica que es causada por virus. Los estudios de secuenciación del genoma sugieren que muchos de los casos de AML surgen de un número ilimitado de mutaciones que se acumulan con el paso del tiempo. Como consecuencia, la secuenciación del genoma permite conocer los progresos en el cambio de paradigma en nuestros conocimientos de la leucemiogénesis. El Cancer Genome Atlas (TCGA) y otras bases de datos demuestran que las células sanguíneas de hasta 5% a 6% de las personas sanas después de los 70 años de vida contienen posibles mutaciones “premalignas” vinculadas con la expansión clonal. El uso del término premaligno para describir estas lesiones no es del todo exacto; más bien, estas mutaciones representan hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP, clonal hematopoiesis of indeterminate potential; a veces llamada hematopoyesis clonal relacionada con la edad). Los genes alterados con mayor frecuencia incluyen los reguladores epigenéticos DNMT3A, TET2 y ASXL1. El estudio de la CHIP es importante porque tiene relevancia, no solo para la evolución del cáncer sanguíneo, sino también para otros trastornos médicos. La expansión clonal impulsada por la adquisición de nuevas mutaciones se relaciona con un aumento de 10 veces en el riesgo de desarrollar una neoplasia maligna hematológica (en comparación con pacientes equiparados sin CHIP), pero está claro que deben producirse “golpes” adicionales para evolucionar a la leucemia. Aún no se comprende del todo por qué o cómo ocurren estas lesiones secundarias. Los pacientes con CHIP también tienen mayor riesgo de mortalidad cardiovascular sin una explicación clara. El vínculo entre estos dos problemas sin relación aparente (cardiovascular y neoplasia maligna hematológica) podría radicar en la comprensión de las interacciones entre las células sanguíneas circulantes derivadas de proliferación clonal y el endotelio vascular. Un estado “proinflamatorio” causado por los monocitos clonales infiltrados conduce al desarrollo acelerado de la placa ateroesclerótica y a una remodelación cardiaca alterada. Es probable que haya fenómenos similares en las relaciones alteradas de la médula y la sangre entre las células madre hematopoyéticas y el microambiente medular, además de una vigilancia inmunitaria alterada. Estos dos factores aumentan la probabilidad de que una clona sobreviva, adquiera mutaciones adicionales y luego se expanda más hasta la leucemia. Todavía no se sabe si la identificación temprana de la CHIP proporcionará oportunidades terapéuticas a los pacientes. Lo que es seguro es que parece prudente modificar el riesgo cardiovascular en pacientes con CHIP, pero es probable que el desarrollo de tratamientos dirigidos a una mutación para eliminar las clonas problemáticas a fin de prevenir la leucemia sea más difícil. Predisposición genética Típicamente, las neoplasias mieloides aparecen de manera esporádica en los adultos; es poco común la predisposición hereditaria. No obstante, se sabe que las neoplasias mieloides con predisposición de líneas germinativas constituyen un subgrupo importante y cada vez mayor de la enfermedad. Las mutaciones de la línea germinativa que se acompañan de un mayor riesgo de que surja una neoplasia mieloide incluyen CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6 Downloaded y GATA212:24 2023­3­8 (cuadro 104–1). P Your IP isDe forma similar, las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa constituyen un 181.115.232.138 CAPÍTULO componente104: Leucemia de algunos mieloide síndromes aguda,perfectamente clínicos Page 1 / 22 William Blum descritos como los originados por insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi, ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility síndrome de Shwachman­Diamond, anemia de Diamond­Blackfan) y los trastornos de la biología de telómeros (como la disqueratosis congénita). Conforme se añaden a esta lista cada vez más grande nuevas mutaciones y vínculos, se puede advertir con claridad cada vez mayor que la booksmedicos.org predisposición genética interviene mucho más de lo que se pensaba. Predisposición genética Típicamente, las neoplasias mieloides aparecen de manera esporádica en los adultos; es poco común la predisposición hereditaria. No obstante, se Access Provided by: sabe que las neoplasias mieloides con predisposición de líneas germinativas constituyen un subgrupo importante y cada vez mayor de la enfermedad. Las mutaciones de la línea germinativa que se acompañan de un mayor riesgo de que surja una neoplasia mieloide incluyen CEBPA, DDX41, RUNX1, ANKRD26, ETV6 y GATA2 (cuadro 104–1). De forma similar, las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa constituyen un componente de algunos síndromes clínicos perfectamente descritos como los originados por insuficiencia de la médula ósea (anemia de Fanconi, síndrome de Shwachman­Diamond, anemia de Diamond­Blackfan) y los trastornos de la biología de telómeros (como la disqueratosis congénita). Conforme se añaden a esta lista cada vez más grande nuevas mutaciones y vínculos, se puede advertir con claridad cada vez mayor que la predisposición genética interviene mucho más de lo que se pensaba. CUADRO 104–1 Clasificación de las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, de la OMS para 2016 CLASIFICACIÓNa Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa sin trastorno ni disfunción de órgano preexistentes Leucemia mieloide aguda con mutación de CEBPA de tipo línea germinativa Neoplasias mieloides con mutaciónb DDX41 de línea germinativa Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa y trombocitopatías preexistentes Neoplasias mieloides con mutaciónb RUNX1 de línea germinativa Neoplasias mieloides con mutaciónb ANKRD26 de línea germinativa Neoplasias mieloides con mutaciónb ETV6 de línea germinativa Neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa y otras disfunciones de órganos Neoplasias mieloides con mutación GATA2 de línea germinativa Neoplasias mieloides que acompañan a síndromes de insuficiencia de médula ósea Neoplasias mieloides que acompañan a trastornos biológicos de telómera Neoplasias mieloides que se vinculan con el síndrome de Noonan Neoplasias mieloides que se vinculan con el síndrome de Downb a La identificación de las neoplasias mieloides de índole familiar obliga a que el médico haga un interrogatorio minucioso de antecedentes del paciente y su familia en busca de signos y síntomas típicos de síndromes conocidos, incluidos datos de cánceres y de trastornos hemorrágicos previos. El diagnóstico genético molecular es orientado por los datos detallados de antecedentes personales y familiares. Es importante practicar el diagnóstico en íntima colaboración con un consejero genético; en circunstancias óptimas habría que incorporar a un estudio de investigación a todo paciente en quien se sospeche una neoplasia mieloide hereditaria, en quien no se identifiquen genes predisponentes conocidos, y así facilitar el descubrimiento de algún síndrome nuevo. b También se señalan neoplasias linfoides. Fuente: Adaptado con permiso de Peterson L et al.: Myeloid Neoplasms with Germline Predisposition, en World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualizado de la 4a. ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2017. Ciertos síndromes con aneuploidia cromosómica en las células somáticas, como la trisomía 21 del síndrome de Down, se relacionan con mayor incidencia de AML. La AML que acompaña el síndrome de Down en niños menores de cuatro años por lo regular es del subtipo megacariocítico agudo y se relaciona con una mutación del gen GATA1. Estos pacientes tienen resultados clínicos excelentes, pero requieren una modificación de la dosis de antineoplásicos ante la elevada frecuencia de efectos tóxicos del tratamiento. Las enfermedades hereditarias con defectos en la reparación del DNA Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 (como la anemia de Fanconi, síndrome de Bloom y ataxia­telangiectasia) también se asocian a AML. Cada síndrome está integrado por componentes CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Page 2 / 22 clínicos peculiares ©2023 McGraw y toxicidades Hill. atípicas conTerms All Rights Reserved. el uso of deUse antineoplásicos; por loNotice Privacy Policy anterior, solo expertos pueden proveer este tipo de atención. La Accessibility neutropenia congénita (síndrome de Kostmann) debida a mutaciones en los genes que codifican el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y la elastasa neutrofílica; puede evolucionar a AML. booksmedicos.org  Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualizado de la 4a. ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2017. Ciertos síndromes con aneuploidia cromosómica en las células somáticas, como la trisomía 21 del síndrome de Down, se relacionan con mayor Access Provided by: incidencia de AML. La AML que acompaña el síndrome de Down en niños menores de cuatro años por lo regular es del subtipo megacariocítico agudo y se relaciona con una mutación del gen GATA1. Estos pacientes tienen resultados clínicos excelentes, pero requieren una modificación de la dosis de antineoplásicos ante la elevada frecuencia de efectos tóxicos del tratamiento. Las enfermedades hereditarias con defectos en la reparación del DNA (como la anemia de Fanconi, síndrome de Bloom y ataxia­telangiectasia) también se asocian a AML. Cada síndrome está integrado por componentes clínicos peculiares y toxicidades atípicas con el uso de antineoplásicos; por lo anterior, solo expertos pueden proveer este tipo de atención. La neutropenia congénita (síndrome de Kostmann) debida a mutaciones en los genes que codifican el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos y la elastasa neutrofílica; puede evolucionar a AML. Contacto con sustancias químicas, radiación y de otro tipo Los antineoplásicos son la causa principal de AML yatrógena. Las leucemias por fármacos alquilantes se producen en promedio cuatro a seis años después del contacto con ellos; las personas afectadas suelen tener displasias de múltiples líneas y monosomía/aberraciones en los cromosomas 5 y 7. Las leucemias que acompañan al uso del inhibidor de topoisomerasa II aparecen uno a tres años después del contacto, y las personas afectadas suelen tener AML con manifestaciones monocíticas y aberraciones que incluyen el cromosoma 11q23. El contacto con radiación ionizante, bencenos, cloranfenicol, fenilbutazona y otros fármacos originan insuficiencia de médula ósea que puede evolucionar y llegar a AML. CLASIFICACIÓN Las denominaciones actuales de AML utilizan la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) (cuadro 104–2), que define grupos biológicamente particulares con base en irregularidades citogenéticas y moleculares, además del cuadro clínico y la morfología del material estudiado con el microscopio corriente. Las neoplasias mieloides con predisposición de línea germinativa, como se expuso antes, se incluyen como una característica nueva e importante de tal clasificación (cuadro 104–1). La clasificación de la OMS identifica subgrupos de enfermedad que pueden tratarse de forma diferente (ahora o en el futuro), además de mejorar la identificación de las bases moleculares de la enfermedad desde el momento del diagnóstico. Se necesita un número de células madre medulares (o de sangre) ≥ 20% para confirmar el diagnóstico de AML, excepto en el caso de dicha enfermedad con anormalidades genéticas recidivantes en t(15;17), t(8;21), inv(16) o t(16;16). CUADRO 104–2 Clasificación de la OMS de la leucemia mieloide aguda (AML) y neoplasias relacionadas 2016 AML con anomalías genéticas recurrentes AML con t(8;21)(q22;q22); RUNX1­RUNX1T1 AML con inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB­MYH11 Leucemia promielocítica aguda con P M L­ R A R A AML con t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3­KMT2A AML con t(6;9)(p23;q34.1); DEK­NUP214 AML con inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM AML (megacarioblástica) con t(1;22)(p13.3;q13.3); RBM15­MKL1 Entidad provisional: AML con BCR­ABL1 AML con NPM1 mutado AML con mutaciones bialélicas de CEBPA Entidad provisional: AML con RUNX1 mutado AML con cambios relacionados con mielodisplasia Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Neoplasias mieloides derivadas de tratamiento Page 3 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility AML, sin más especificación (NOS) booksmedicos.org  AML con mutaciones bialélicas de CEBPA Access Provided by: Entidad provisional: AML con RUNX1 mutado AML con cambios relacionados con mielodisplasia Neoplasias mieloides derivadas de tratamiento AML, sin más especificación (NOS) AML con diferenciación mínima AML sin maduración AML con maduración Leucemia mielomonocítica aguda Leucemia monoblástica y monocítica aguda Leucemia eritroide pura Leucemia megacarioblástica aguda Leucemia basofílica aguda Panmielosis aguda con mielofibrosis Sarcoma mieloide Proliferaciones mieloides relacionadas con síndrome de Down Mielopoyesis anormal transitoria (TAM, transient abnormal myelopoiesis) Leucemia mieloide relacionada con síndrome de Down Nota: Se necesita el recuento de blastos medulares ≥ 20% salvo en el caso de AML con anormalidades genéticas recurrentes t(15;17), t(8;21), inv(16), o t(16/16). Fuente: Adaptado de Arber DA et al.: Acute myeloid leukaemia (AML) with recurrent genetic abnormalities, in World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, actualización de la 4a. ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization, 2017. Manifestaciones clínicas Incluso con los progresos de la biología molecular, la identificación de las manifestaciones clínicas sigue siendo importante para el conocimiento de AML. Por ejemplo, la AML relacionada con el tratamiento es una entidad independiente que se desarrolla después de un régimen terapéutico previo (p. ej., compuestos alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II) o radiación ionizante. La AML con cambios propios de la mielodisplasia se identifica con base en su morfología, parcialmente, pero también con los antecedentes de un síndrome de mielodisplasia (MDS) o una neoplasia mielodisplásica/mieloproliferativa. Tales características clínicas contribuyen al pronóstico de AML; en consecuencia, han sido incluidas en la clasificación de la OMS. Hallazgos genéticos Se identifican subtipos de AML con base en la presencia o ausencia de enfermedades citogenéticas recurrentes específicas, genéticas o de los dos tipos. Por ejemplo, el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se basa en la presencia del reordenamiento citogenético t(15;17)(q22;q12) o el producto de fusión PML­RARA de la traslocación. Se mantiene una estrategia similar con respecto a la AML con Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 factor de unión CAPÍTULO 104:alLeucemia núcleo (CBF, core binding mieloide aguda,factor ) que William ahora se designa con base en la presencia de t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) o t(16;16) Blum Page 4 / 22 ©2023 McGraw (p13.1;q22), o losHill. All Rights productos Reserved. de fusión TermsRUNX1­RUNX1T1 respectivos of Use Privacy yPolicy Notice. Cada CBFB­MYH11 Accessibility uno de los grupos mencionados identifica a los pacientes con pronóstico clínico favorable, si son tratados de forma adecuada. booksmedicos.org Hallazgos genéticos Se identifican subtipos de AML con base en la presencia o ausencia de enfermedades citogenéticas recurrentes específicas, genéticasAccess o deProvided los dosby: tipos. Por ejemplo, el diagnóstico de leucemia promielocítica aguda (APL, acute promyelocytic leukemia) se basa en la presencia del reordenamiento citogenético t(15;17)(q22;q12) o el producto de fusión PML­RARA de la traslocación. Se mantiene una estrategia similar con respecto a la AML con factor de unión al núcleo (CBF, core binding factor) que ahora se designa con base en la presencia de t(8;21)(q22;q22), inv(16)(p13.1q22) o t(16;16) (p13.1;q22), o los productos de fusión respectivos RUNX1­RUNX1T1 y CBFB­MYH11. Cada uno de los grupos mencionados identifica a los pacientes con pronóstico clínico favorable, si son tratados de forma adecuada. Algunos subtipos citogenéticos o genéticos de AML suelen poseer una imagen morfológica específica como un cariotipo complejo (o mutación de TP53, o ambos) y AML con cambios propios de la mielodisplasia. Las personas con tales alteraciones tienen una evolución típica muy inadecuada con los tratamientos habituales. Sin embargo, solo una anomalía citogenética tiene una relación invariable con características morfológicas específicas: t(15;17)(q22;q12) o la fusión molecular PML­RARA con APL. Aunque no siempre, otros signos citogenéticos y genéticos a menudo corresponden a una descripción morfológica, lo cual destaca la necesidad de estudios genéticos y citogenéticos para el diagnóstico más preciso. Otras anomalías cromosómicas se han vinculado sobre todo con un grupo morfológico/inmunofenotípico que incluye inv(16)(p13.1q22) con AML y eosinófilos anómalos en la médula ósea; t(8;21)(q22;q22) con bastones de Auer delgados, expresión de CD19 y aumento de eosinófilos normales; y t(9;11) (p22;q23) y otras translocaciones que afectan 11q23, con características monocíticas. La mutación de la nucleofosmina (fosfoproteína nucleolar B23, numatrina, NPM1), en especial cuando ocurre junto con una mutación de la tirosina cinasa 3 relacionada con fms (FLT3), a menudo se presenta con morfología nuclear “en copa”. Las anomalías cromosómicas recurrentes en la AML también pueden tener una relación vaga con manifestaciones clínicas específicas. Las que son más frecuentes en personas jóvenes son t(8;21) y t(15;17); las más frecuentes en los adultos mayores son del(5q) y del(7q) y TP53 mutado. Los sarcomas mieloides se vinculan con t(8;21) y la coagulopatía intravascular diseminada (DIC, disseminated intravascular coagulation) con t(15;17). Las aberraciones de cromosoma 11q23 y la leucemia monocítica se vinculan con sitios de afectación extramedular desde el cuadro inicial, en particular la hipertrofia gingival. Con frecuencia el recuento de leucocitos es elevado con la mutación NPM1 o FLT3. La clasificación de la OMS también incorpora irregularidades moleculares al identificar mutaciones en los genes de fusión o de tipo genético específicos, que participan en la leucemogénesis. Por ejemplo, t(15;17) produce el gen de fusión PML­RARA que codifica una proteína quimérica, el receptor α para ácido retinoico (Rarα) de leucemia promielocítica (PML, promyelocytic leukemia), formada por la fusión del gen del receptor α para ácido retinoico (RARA) del cromosoma 17 y el gen de la leucemia promielocítica (PML) del cromosoma 15. El tratamiento clínico único con ácido retinoico y trióxido de arsénico ha revolucionado la atención de pacientes con APL (véase la sección “Tratamiento de la leucemia promielocítica aguda”). Ejemplos similares de los subtipos moleculares incluidos en la categoría de AML con anomalías genéticas recurrentes son los caracterizados por los genes de fusión leucemógena RUNX1­ RUNX1T1 y CBFB­MYH11, así como los subtipos de AML llamados CBF con perfil citogenético t(8;21), inv(16) o t(16;16). Otras fusiones son MLLT3­KMT2A y DEK­NUP214, resultantes de t(9;11) y t(6;9)(p23;q34), respectivamente, entre otras. La clasificación de AML de la OMS sigue ampliándose conforme se acumulan más conocimientos de aberraciones genéticas o citogenéticas específicas. Se han definido algunos subtipos de AML por la presencia de mutaciones genéticas y no de aberraciones cromosómicas. Por ejemplo, AML con mutación de nucleofosmina (fosfoproteína nucleolar B23, numatrina) (NPM1) y AML con CEBPA con mutación bialélica, de forma respectiva, se relacionan con un resultado clínico más favorable, aunque la presencia de la mutación coexistente en FLT3 influye en el efecto pronóstico de NPM1. En cerca del 30% de los pacientes adultos con AML se identifican mutaciones de FLT3 activadoras, más bien por duplicaciones internas en tándem (ITD, internal tandem duplications) en el dominio yuxtamembrana que tiene influencia negativa en el pronóstico. En cambio, las mutaciones puntuales del asa activadora de la cinasa (llamadas mutaciones del dominio de tirosina cinasa [TKD, tyrosine kinase domain]) tienen un impacto incierto en el pronóstico. La activación aberrante de la proteína codificada por FLT3 permite el incremento de la proliferación y de las señales antiapoptóticas a las células progenitoras mieloides. La FLT3­ITD, que es la más común de las mutaciones de FLT3, por lo general surge en personas con AML citogenéticamente normal (CN­AML). La importancia de identificar FLT3­ITD en el diagnóstico depende del hecho de que es útil no solo como elemento pronóstico, sino también para anticipar la respuesta a tratamientos específicos como el uso del inhibidor de tirosina cinasa (TKI). Varios TKI con efecto en FLT3 están aprobados para la AML (p. ej., midostaurina, solo como tratamiento de primera línea combinado con quimioterapia; gilteritinib, como monoterapia en recidivas) o se encuentran en investigación clínica (p. ej., quizartinib, crenolanib, sorafenib y otros). La proporción alélica de FLT3 (el número de alelos mutados a alelos de tipo nativo) aporta información más allá de la simple presencia o ausencia de la mutación. Algunas situaciones mutativas como las de un solo gen mutado y otro gen de tipo natural, o un gen mutado sin el gen natural (con deleción), y la proporción entre células cancerosas y las no cancerosas en la muestra afecta el índice. La proporción alélica modifica la trascendencia pronóstica de la mutación de FLT3­ITD; tienen una mejor evolución los pacientes con una proporción alélica “baja” de FLT3­ITD (< 0.5). En consecuencia, el esquema de estratificación de riesgos de la European LeukemiaNet (ELN) considera como riesgo favorable NPM1 mutada sin FLT3­ITD, o si el nivel de FLT3­ ITDbajo (cuadro 104–3). Por lo contrario, se sabe que la proporción FLT3­ITDalta tiene un impacto pronóstico adverso; los pacientes con NPM1 mutada y FLT3­ITD con una proporción alélica > 0.5 están situados en una zona intermedia de riesgo, con base en la estratificación de ELN. Con una tirosina cinasa diferente, AML con fusión de BCR­ABL1, constituye una nueva entidad provisional de la OMS, que identifica casos raros que pudieran beneficiarse del tratamiento de TKI de BCR­ABL (cuadro 104–2). Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum CUADRO 104–3 Page 5 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Estratificación del European LeukemiaNet Risk, con base en la genética de la leucemia mieloide aguda (AML)a booksmedicos.org la mutación de FLT3­ITD; tienen una mejor evolución los pacientes con una proporción alélica “baja” de FLT3­ITD (< 0.5). En consecuencia, el esquema de estratificación de riesgos de la European LeukemiaNet (ELN) considera como riesgo favorable NPM1 mutada sin FLT3­ITD, o si el nivel de FLT3­ ITDbajo (cuadro 104–3). Por lo contrario, se sabe que la proporción FLT3­ITDalta tiene un impacto pronóstico adverso; los pacientes con NPM1 Access Provided by: mutada y FLT3­ITD con una proporción alélica > 0.5 están situados en una zona intermedia de riesgo, con base en la estratificación de ELN. Con una tirosina cinasa diferente, AML con fusión de BCR­ABL1, constituye una nueva entidad provisional de la OMS, que identifica casos raros que pudieran beneficiarse del tratamiento de TKI de BCR­ABL (cuadro 104–2). CUADRO 104–3 Estratificación del European LeukemiaNet Risk, con base en la genética de la leucemia mieloide aguda (AML)a CATEGORÍA DE RIESGOb ANORMALIDAD GENÉTICA Favorable t(8;21)(q22;q22); RUNX1­RUNX1T1 inv(16)(p13.1q22) o t(16;16)(p13.1;q22); CBFB­MYH11 NPM1 mutado sin FLT3­ITD o con FLT3­ITDbajo(c) CEBPA mutado y bialélico Intermedio NPM1 mutado y FLT3­ITDalto(c) NPM1 de tipo natural sin FLT3­ITD o con FLT3­ITDbajo(c) (w/o lesiones genéticas de riesgo adverso) t(9;11)(p21.3;q23.3); MLLT3­KMT2Ad Anomalías citogénicas no clasificadas como favorables o adversas Adverso t(6;9)(p23;q34.1); DEK­NUP214 t(v;11q23.3); KMT2A con redisposición t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR­ABL1 inv(3)(q21.3q26.2) o t(3;3)(q21.3;q26.2); GATA2, MECOM(EVI1) −5 o del(5q); −7; −17/abn(17p) Cariotipo complejo,e cariotipo monosómicof NPM1 de tipo natural y FLT3­ITDalto(c) RUNX1 g mutado ASLX1 g mutado TP53 h mutado a La tabla presente excluye la leucemia promielocítica aguda. Es necesario señalar las frecuencias, cifras de respuestas e índices de resultados con base en la categoría de riesgo y si se dispone de un número suficiente de miembros, por las lesiones genéticas específicas. b La trascendencia pronóstica de un marcador depende del tratamiento y puede cambiar con las terapéuticas nuevas. c Baja, proporción alélica baja ( 80% de los pacientes tiene dos o más mutaciones génicas pronósticas), ahora se reconoce la probabilidad de que distintas combinaciones de marcadores aporten más información que cada marcador por separado. Los cambios epigenéticos (como la metilación de DNA, las modificaciones de histonas postraduccionales o ambos elementos) y los microRNA participan con frecuencia en la desregulación de genes que intervienen en la hematopoyesis y contribuyen a la leucemogénesis y pudieran acompañar a las mutaciones génicas pronósticas expuestas antes. Estos cambios no solo ofrecen información biológica sobre los mecanismos del origen de la leucemia, también representan información pronóstica independiente. El progreso terapéutico en curso se basa en avances en la comprensión de la función de los cambios epigenéticos en la AML. Por ejemplo, en pacientes con mutaciones de IDH1 o IDH2, las nuevas enzimas activas producidas a partir de estas mutaciones respectivas desvían el ciclo del ácido cítrico, lo que conduce a la producción de un nuevo “oncometabolito”, el 2­ hidroxiglutarato, que interrumpe una miríada de procesos epigenéticos. La inhibición farmacológica de estas enzimas puede revertir estas actividades leucemógenas. Además de las alteraciones citogenéticas y moleculares, hay varios factores más relacionados con el resultado en la AML. La edad al momento del diagnóstico es uno de los factores de riesgo más importantes. La edad avanzada se relaciona con un peor pronóstico por dos razones: 1) influye en la capacidad para sobrevivir al tratamiento de inducción por las enfermedades concomitantes, y 2) con cada década de vida, un porcentaje más alto de pacientes tiene una enfermedad con mayor resistencia intrínseca. En pacientes de mayor edad a menudo se identifica un intervalo sintomático prolongado, con citopenias que anteceden al diagnóstico de AML o el antecedente de trastornos hematológicos que incluyeron MDS o neoplasias mieloproliferativas. La citopenia es un signo clínico que se acompaña de una cifra menor de remisión completa (CR, complete remission) y acortamiento de la supervivencia. La tasa de CR es menor en pacientes que tuvieron anemia, leucopenia o trombocitopenia > 3 meses antes del diagnóstico de AML, en comparación con sujetos sin ese antecedente. La capacidad de respuesta a la quimioterapia disminuye con la duración de los trastornos antecedentes. La AML que aparece después del tratamiento con compuestos citotóxicos para otras neoplasias malignas casi siempre es difícil de tratar con éxito. Además, es menos frecuente que los ancianos tengan anomalías citogenéticas favorables (es decir, t[8;21], inv y t[16;16]) y más frecuente que tengan anomalías adversas citogenéticas (p. ej., cariotipos complejos y monosómicos) o moleculares (p. ej., ASXL1, TP53). Otros factores que tienen una relación independiente con un peor resultado son un estado de desempeño bajo que influye en la capacidad para sobrevivir al tratamiento de inducción y un recuento leucocítico alto inicial que en algunas series se considera como factor pronóstico adverso para alcanzar la CR. Entre los pacientes con hiperleucocitosis (> 100 000/μL), la hemorragia temprana del SNC y la leucostasis pulmonar contribuyen al mal resultado del tratamiento inicial. Después de administrar el tratamiento, el logro de la CR se relaciona con mejor pronóstico y supervivencia más prolongada. La CR se define después del estudio de la sangre y la médula ósea; representa, en esencia, la erradicación de la leucemia detectable y recuperación de la hematopoyesis normal. El recuento de neutrófilos sanguíneos debe ser ≥ 1 000/μL y la de plaquetas, ≥ 100 000/μL. La concentración de hemoglobina no se considera para determinar la CR. No debe haber blastocitos circulantes. Aunque pueden detectarse blastocitos raros en la sangre durante la regeneración medular, deben desaparecer en las pruebas posteriores. En la CR, la médula ósea debe contener 100 000/μL. Menos del 5% carece de células leucémicas detectables en sangre. En la AML, el citoplasma a menudo contiene gránulos primarios (inespecíficos) y el núcleo muestra cromatina fina en encaje con uno o más nucléolos, característicos de las células inmaduras. Los gránulos cilíndricos anormales llamados bastones de Auer no siempre existen, pero cuando están presentes es casi seguro que esté alterado el linaje mieloide (fig. 104–1). FIGURA 104–1 Morfología de células de leucemia aguda (AML). A. Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos leucémicos que contienen un bastón de Auer. C. Células de leucemia promielocítica con gránulos primarios citoplásmicos prominentes. D. Tinción de peroxidasa que muestra color azul oscuro característico de la peroxidasa en los gránulos de AML. Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Page 10 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org Morfología de células de leucemia aguda (AML). A. Población uniforme de mieloblastos primitivos con cromatina inmadura, nucléolo en algunas células y gránulos citoplásmicos primarios. B. Mieloblastos leucémicos que contienen un bastón de Auer. C. Células de leucemia promielocítica con gránulos primarios citoplásmicos prominentes. D. Tinción de peroxidasa que muestra color azul oscuro característicoAccess de laProvided by: peroxidasa en los gránulos de AML. Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Page 11 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org  Access Provided by: Los recuentos plaquetarios son < 100 000/μL al hacer el diagnóstico en casi 75% de los casos; cerca del 25% tiene cifras < 25 000/μL. Se observan anomalías morfológicas y funcionales de las plaquetas que incluyen formas grandes e irregulares con granulación anormal e incapacidad de tales células para agregarse o adherirse con normalidad de forma mutua. Valoración previa al tratamiento Una vez que se sospecha el diagnóstico de AML habrá que hacer una valoración y comenzar el tratamiento apropiado. Además de aclarar el subtipo de la leucemia, las pruebas iniciales deben valorar la integridad funcional de los principales sistemas orgánicos, incluidos el cardiovascular, pulmonar, hepático y renal (cuadro 104–5). También deben valorarse los factores que tienen importancia pronóstica, ya sea para alcanzar la CR o para predecir la duración de esta, antes de iniciar el tratamiento; estos factores incluyen marcadores citogenéticos y moleculares. Es importante obtener células leucémicas de todos los pacientes y conservarlas en frío para investigaciones y uso futuros posibles, cuando se disponga de nuevos medios diagnósticos y terapéuticos. En todos los pacientes deben buscarse infecciones. Durante la pandemia actual se recomiendan pruebas para identificar la presencia del nuevo coronavirus, SARS­COV2, antes de iniciar la quimioterapia. CUADRO 104–5 Valoración diagnóstica inicial y tratamiento de pacientes adultos con AML Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Anamnesis Page 12 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Aumento de fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio (anemia) booksmedicos.org diagnósticos y terapéuticos. En todos los pacientes deben buscarse infecciones. Durante la pandemia actual se recomiendan pruebas para identificar la presencia del nuevo coronavirus, SARS­COV2, antes de iniciar la quimioterapia. CUADRO 104–5 Access Provided by: Valoración diagnóstica inicial y tratamiento de pacientes adultos con AML Anamnesis Aumento de fatiga o disminución de la tolerancia al ejercicio (anemia) Hemorragia excesiva o hemorragia en sitios inusuales (DIC, trombocitopenia) Fiebres o infecciones recidivantes (neutropenia) Cefalea, cambios visuales, alteraciones neurológicas no focales (leucemia o hemorragia en el SNC) Saciedad temprana (esplenomegalia) Antecedente familiar de AML (síndromes de Fanconi, Bloom o Kostmann, o ataxia­telangiectasia) Antecedente de cáncer (exposición a alquilantes, radiación, inhibidores de la topoisomerasa II) Exposiciones laborales (radiación, benceno, productos del petróleo, pinturas, tabaquismo, pesticidas) Exploración física Estado de desempeño (factor pronóstico) Equimosis y rezumamiento de sitios IV (DIC, posible leucemia promielocítica aguda) Fiebre y taquicardia (signos de infección) Papiledema, infiltrados retinianos, alteraciones de nervios craneales (leucemia del SNC) Dentición deficiente, abscesos dentales Hipertrofia gingival (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica) Infiltración o nódulos cutáneos (infiltración leucémica, más frecuente en leucemia monocítica) Linfadenopatía, esplenomegalia, hepatomegalia Lumbalgia, debilidad de extremidades inferiores (sarcoma granulocítico espinal, más frecuente en pacientes con t[8;21]) Pruebas de laboratorio y estudios radiográficos CBC con cuenta diferencial manual Pruebas químicas (electrólitos, creatinina, BUN, calcio, fósforo, ácido úrico, enzimas hepáticas, bilirrubina, LDH, amilasa, lipasa) Pruebas de coagulación (tiempo de protrombina, tiempo parcial de tromboplastina, fibrinógeno, dímero D) Serología viral (CMV, HSV­1, varicela­zóster) Tipo y tamiz de eritrocitos Tipificación HLA para posible HCT alogénico Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 Aspirado y biopsia de médula ósea (morfología, citogenética, citometría de flujo, análisis moleculares para mutaciones NPM1 y CEBPA y FLT3­ITD) Page 13 / 22 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Crioconservación de células leucémica viables booksmedicos.org  Serología viral (CMV, HSV­1, varicela­zóster) Tipo y tamiz de eritrocitos Access Provided by: Tipificación HLA para posible HCT alogénico Aspirado y biopsia de médula ósea (morfología, citogenética, citometría de flujo, análisis moleculares para mutaciones NPM1 y CEBPA y FLT3­ITD) Crioconservación de células leucémica viables Función miocárdica (ecocardiograma o MUGA) Radiografía PA y lateral del tórax Colocación de dispositivo para acceso venoso central Intervenciones para pacientes específicos Valoración dental (para los que tienen dentición deficiente) Punción lumbar (para los que tienen síntomas de afectación del SNC) MRI espinal de detección (para sujetos con dolor de espalda, debilidad de extremidades inferiores, parestesias) Referencia a trabajo social para apoyo psicosocial del paciente y su familia Asesoría para todos los pacientes Brindar a los pacientes información sobre su enfermedad y los riesgos genéticos, la posibilidad de guardar semen en banco o supresión menstrual, orientación pecuniaria y contacto con grupos de apoyo. AML, leucemia mieloide aguda; BUN, nitrógeno ureico sanguíneo; CBC, hemograma completo; CMV, citomegalovirus; SNC, sistema nervioso central; DIC, coagulopatía intravascular diseminada; HLA, antígeno leucocítico humano; HCT, trasplante de células madre hematopoyéticas; HSV, virus herpes simple; IV, intravenosa; LDH, deshidrogenasa láctica; MRI, imagen por resonancia magnética; MUGA, ventriculografía isotópica; PA, posteroanterior. La mayoría de los individuos tiene anemia y trombocitopenia en la valoración inicial. La sustitución de los hemoderivados pertinentes debe iniciarse pronto, en caso necesario. Como la disfunción plaquetaria cualitativa o la presencia de una infección aumenta la probabilidad de hemorragia, la evidencia de hemorragia justifica la transfusión plaquetaria inmediata, aun cuando el descenso del recuento plaquetario sea solo moderado. Cerca del 50% de los pacientes tiene aumento leve o moderado del ácido úrico sérico en la valoración inicial. Solo 10% tiene aumentos sustanciales, pero la precipitación renal de ácido úrico y la nefropatía resultante es una complicación grave, aunque infrecuente. El inicio de la quimioterapia puede agravar la hiperuricemia y, por lo general, el alopurinol y la hidratación se comienzan en cuanto se confirma el diagnóstico. La rasburicasa (oxidasa úrica recombinante) también es útil para tratar la nefropatía por ácido úrico y con ella se normaliza su concentración en suero en término de horas de haber recibido el paciente una sola dosis, aunque su costo sugiere que pudiera ser prudente limitar su empleo a pacientes con hiperuricemia intensa, daño renal o ambos trastornos. La presencia de lisozima en altas concentraciones, marcador de la diferenciación monocítica, pudiera tener importancia etiológica en la disfunción tubular renal en un pequeño número de pacientes. TRATAMIENTO Leucemia mieloide aguda El tratamiento del paciente con diagnóstico reciente de AML casi siempre se divide en dos fases: inducción y tratamiento posterior a la remisión (de consolidación) (fig. 104–2). El objetivo inicial es inducir la CR. Una vez lograda, debe aplicarse un tratamiento adicional para prolongar la supervivencia y alcanzar la curación. El tratamiento de inducción inicial y las medidas posteriores a la remisión se escogen con base en factores como la edad del paciente, su buena condición general y riesgos citogenéticos/moleculares. La intensificación del tratamiento con citarabina y antraciclinas en los pacientes más jóvenes ( 12 meses) casi siempre tienen una recidiva de enfermedad sensible a fármacos y tienen la oportunidad de alcanzar una CR, incluso con la misma quimioterapia con la que se indujo la primera remisión. Los pacientes con CR previa de corta duración tienen un alto riesgo de falla terapéutica. Como sucede con las personas con enfermedad resistente, aquellos con enfermedad recidivante rara vez se curan con la quimioterapia de salvamento. Por tanto, las personas que al final obtienen una segunda CR y son elegibles para HCT alogénico, deben someterse al trasplante. Sin embargo, no existe consenso en cuanto al tratamiento óptimo de pacientes que muestran recidiva después de HCT alogénico; los resultados en estos casos son muy insatisfactorios. Como el logro de una segunda CR con el tratamiento de salvamento habitual es infrecuente, sobre todo en pacientes con recidiva rápida después de la primera CR (< 12 meses), estos sujetos y los que carecen de donadores con HLA compatible o que no son prospectos para el HCT alogénico deben considerarse para estrategias innovadoras en estudios clínicos. Están en fase de investigación muchos fármacos nuevos (cuadro 104–6). El descubrimiento Downloaded de nuevas 2023­3­8 12:24mutaciones P Your IPyismecanismos de origen de la leucemia que podrían representar objetivos terapéuticos factibles ha 181.115.232.138 impulsado 104: CAPÍTULO el desarrollo Leucemia de mieloide nuevos agentes William BlumAdemás de los inhibidores de la cinasa para AML con mutaciones en FLT3, hay Page aguda,terapéuticos. otros 18 / 22 ©2023 McGraw compuestos queHill. All Rights se valoran enReserved. Termscomo estudios clínicos, of Use los que Privacy Policycontra se dirigen Notice Accessibility la actividad anormal de las proteínas mutantes (p. ej., inhibidores de IDH1/2) y contra otros mecanismos biológicos. Los inhibidores de FLT3 (gilteritinib), IDH1 (ivosidenib) o IDH2 (enasidenib) se usan en booksmedicos.org monoterapia para pacientes con AML recidivante que tienen mutaciones susceptibles. Además, también se investigan estrategias con anticuerpos  alogénico; los resultados en estos casos son muy insatisfactorios. Como el logro de una segunda CR con el tratamiento de salvamento habitual es infrecuente, sobre todo en pacientes con recidiva rápida después de Access Provided by: la primera CR (< 12 meses), estos sujetos y los que carecen de donadores con HLA compatible o que no son prospectos para el HCT alogénico deben considerarse para estrategias innovadoras en estudios clínicos. Están en fase de investigación muchos fármacos nuevos (cuadro 104–6). El descubrimiento de nuevas mutaciones y mecanismos de origen de la leucemia que podrían representar objetivos terapéuticos factibles ha impulsado el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos. Además de los inhibidores de la cinasa para AML con mutaciones en FLT3, hay otros compuestos que se valoran en estudios clínicos, como los que se dirigen contra la actividad anormal de las proteínas mutantes (p. ej., inhibidores de IDH1/2) y contra otros mecanismos biológicos. Los inhibidores de FLT3 (gilteritinib), IDH1 (ivosidenib) o IDH2 (enasidenib) se usan en monoterapia para pacientes con AML recidivante que tienen mutaciones susceptibles. Además, también se investigan estrategias con anticuerpos dirigidos contra los blastocitos de leucemia expresados a menudo (p. ej., CD33) o células iniciadoras de leucemia (p. ej., CD123). Una vez que se haya demostrado la seguridad y actividad de cada uno de estos fármacos de manera individual, debe continuarse con la investigación de combinaciones con otros compuestos dirigidos a moléculas específicas o con quimioterapia, o ambos. TRATAMIENTO DE LA LEUCEMIA PROMIELOCÍTICA AGUDA La APL es un subtipo de AML curable; cerca del 85% de los enfermos logra la supervivencia prolongada con las estrategias actuales. Desde hace tiempo está demostrado que la APL responde a la citarabina y daunorrubicina, pero los pacientes tratados antes con estos fármacos solos a menudo murieron por la DIC inducida por la liberación de componentes de los gránulos de las células leucémicas afectadas por la quimioterapia. Sin embargo, el pronóstico de los pacientes con APL ha cambiado mucho de adverso a favorable con la introducción de la tretinoína (ATRA, all­ trans­retinoic acid), un fármaco oral que induce la diferenciación de las células leucémicas portadoras de t(15;17), en las que se destruye el gen RARA que codifica un receptor para ácido retinoico. La tretinoína disminuye la frecuencia de DIC, pero causa otra complicación llamada síndrome por diferenciación de APL. Ocurre en las primeras tres semanas del tratamiento, se caracteriza por fiebre, retención de líquido, disnea, dolor torácico, infiltrados pulmonares, derrames pleural y pericárdico, e hipoxemia. El síndrome se relaciona con la adhesión de células neoplásicas diferenciadas al endotelio vascular pulmonar. Los glucocorticoides, quimioterapia para citorreducción y las medidas de apoyo pueden ser efectivos para el tratamiento del síndrome por diferenciación de la APL. Cuando el síndrome es grave, es necesario interrumpir la tretinoína por un tiempo (p. ej., pacientes en quienes aparece insuficiencia renal o que ameritan ingreso a la unidad de cuidados intensivos por dificultad respiratoria). La tasa de mortalidad del síndrome es cercana al 10%. Puede desarrollarse el síndrome APL, aunque con menor frecuencia, junto con trióxido de arsénico (ATO, arsenic trioxide) en APL. En el caso de APL de bajo riesgo (número bajo de leucocitos en el cuadro inicial), en fecha reciente se hizo comparación de ATRA (45 mg/m2/día) combinado con ATO (0.15 mg/kg/día) con ATRA y además idarrubicina simultáneamente como antineoplásico. La combinación ATRA/ATO fue mejor y constituye la nueva norma asistencial para tales pacientes. Las cifras de CR en la enfermedad de bajo riesgo se acercaron a 100% con excelente supervivencia a largo plazo. Como aspecto notable, es necesario tratar de forma particular a todo paciente con APL de alto riesgo (definida por un recuento leucocítico > 10 000/μL), porque necesitan citorreducción inmediata con antineoplásicos, ante la posibilidad de que el síndrome de APL sea mortal, a menudo con un incremento acelerado del número de leucocitos, después de comenzar ATRA. Los pacientes de alto riesgo están expuestos a un mayor peligro de muerte durante la inducción causada por este síndrome, y también una mayor frecuencia de complicaciones hemorrágicas (provenientes de DIC). La valoración de la enfermedad residual mediante amplificación con RT­PCR del producto quimérico del gen t(15;17) PML­RARA después del ciclo final de quimioterapia es un paso importante en el tratamiento de pacientes con APL. La desaparición de la señal se acompaña de supervivencia a largo plazo sin enfermedad; su persistencia o reaparición invariablemente anticipa la posibilidad de recidiva. La vigilancia secuencial de RT­PCR para PML­RARA ahora se considera un estándar para la vigilancia posterior a la remisión de la APL, sobre todo en pacientes de alto riesgo. Es necesaria la estrategia de salvamento con ATO junto con ATRA o sin él en todo paciente con recidiva molecular, citogenética o clínica; en pacientes tratados con la combinación de ATRA y quimioterapia en la línea del frente, el tratamiento basado en ATO durante la recidiva origina respuestas considerables incluso en 85% de los pacientes. Es escasa la experiencia en APL en recidivas de pacientes que recibieron ATO durante la inducción inicial (ante el hecho de que surgen pocas recidivas en pacientes de bajo riesgo y es relativamente nuevo el empleo extenso de ATO como tratamiento de primera línea), pero ATO sigue siendo la modalidad de elección para la reinducción en pacientes que han mostrado recidiva, aunque la duración de la remisión anterior debe ser un factor en esta elección. Una vez lograda la etapa CR2 se emprenderá la consolidación por medio de HCT autólogo (para pacientes en quienes se alcanza el estado negativo de RT­PCR). En el corto número de enfermos que no alcanzan la negatividad mencionada o que muestran recidiva una vez más, HCT alogénico aún puede brindar curación posible. FIGURA 104–2 Algoritmo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada. aEstratificación de riesgos con base en la Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IPb is 181.115.232.138 European CAPÍTULO LeukemiaNet (cuadro 104: Leucemia 104–3). mieloide Sistemáticamente aguda, William Blum se planteará a pacientes más jóvenes (65 años o con enfermedad o con riesgo adverso, o aquellos booksmedicos.org que no son aptos para recibir regímenes intensivos de daunorrubicina +  mencionada o que muestran recidiva una vez más, HCT alogénico aún puede brindar curación posible. Access Provided by: FIGURA 104–2 Algoritmo para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) recién diagnosticada. aEstratificación de riesgos con base en la European LeukemiaNet (cuadro 104–3). b Sistemáticamente se planteará a pacientes más jóvenes (65 años o con enfermedad o con riesgo adverso, o aquellos que no son aptos para recibir regímenes intensivos de daunorrubicina + citarabina. d Hay que pensar en tratamientos en investigación como forma de sostén si se consideran disponibles (después de la etapa de consolidación en pacientes de menor edad y adultos mayores con enfermedad con riesgo favorable y para todos los demás adultos mayores después de la inducción). El alotrasplante de células hematopoyéticas (HCT) se considera en todos los pacientes elegibles luego de su primera remisión completa (CR) cuando tienen enfermedad de riesgo favorable, y es muy recomendable en pacientes de edad avanzada (60 a 75 años) y aquellos con riesgo adverso. Para todas las formas de AML en pacientes en buenas condiciones, excepto la leucemia promielocítica aguda (APL), el tratamiento estándar incluye un régimen basado en una infusión de citarabina (100–200 mg/m2 al día) continua por siete días y un curso de tres días de daunorrubicina (60–90 mg/m2 al día), con o sin otros fármacos. Puede usarse idarrubicina (12 mg/m2 al día) en lugar de daunorrubicina (no se muestra). No hay certeza de la utilidad del tratamiento posterior a la remisión/consolidación en pacientes de edad avanzada (> 60 años) que no tienen una enfermedad de riesgo favorable. Los pacientes que alcanzan la remisión completa (CR) reciben tratamiento de consolidación posterior a la remisión, que incluye cursos secuenciales de citarabina en dosis intermedia, HCT alogénico, HCT autólogo o tratamientos nuevos basados en el riesgo anticipado de recaída (o sea, tratamiento estratificado por riesgo). Los pacientes que reciben un régimen de inducción con quimioterapia de menor intensidad y venetoclax (o tratamiento en investigación) casi siempre reciben ciclos repetidos de un régimen, atenuado si es preciso debido a mielotoxicidad, después de lograr la remisión. Los pacientes con APL (véase tratamiento en el texto) casi siempre reciben regímenes basados en tretinoína y trióxido de arsénico, con o sin quimioterapia basada en antraciclina y quizá mantenimiento con tretinoína. HCT, trasplante de células madre hematopoyéticas; HLA, antígeno leucocítico humano; IDAC, citarabina en dosis intermedias. CUADRO 104–6 Algunos fármacos nuevos en desarrollo clínico para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) Inhibidores de la proteína cinasa Inhibidores de FLT3 (midostaurina, quizartinib, gilteritinib, crenolanib, sorafenib) Inhibidores de KIT Inhibidores de PI3K/AKT/mTOR Inhibidores de Aurora y de cinasa similar a polo, con inhibidores CDK4/6, CHK1, WEE1 e inhibidores de MPS1 Inhibidores de SRC y HCK Inhibidores de Syk Moduladores epigenéticos Nuevos inhibidores de DNA metiltransferasa (SGI­110) Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 Inhibidores de IDH1 e IDH2 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Inhibidores de DOT1L Page 20 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Inhibidores de BET bromodominio booksmedicos.org  Access Provided by: CUADRO 104–6 Algunos fármacos nuevos en desarrollo clínico para el tratamiento de la leucemia mieloide aguda (AML) Inhibidores de la proteína cinasa Inhibidores de FLT3 (midostaurina, quizartinib, gilteritinib, crenolanib, sorafenib) Inhibidores de KIT Inhibidores de PI3K/AKT/mTOR Inhibidores de Aurora y de cinasa similar a polo, con inhibidores CDK4/6, CHK1, WEE1 e inhibidores de MPS1 Inhibidores de SRC y HCK Inhibidores de Syk Moduladores epigenéticos Nuevos inhibidores de DNA metiltransferasa (SGI­110) Inhibidores de histona desacetilasa (HDAC) Inhibidores de IDH1 e IDH2 Inhibidores de DOT1L Inhibidores de BET bromodominio Fármacos antineoplásicos CPX­351 (citarabina liposomal y dauorrubicina, especialmente en AML secundaria) Vosaroxin Análogos nucleósidos Inhibidores mitocondriales Inhibidores de Bcl­2, Bcl­xL y Mcl­1 Inhibidores de proteasa caseinolítica Tratamientos que actúan en proteínas Transcriptos de fusión como puntos de acción oncógenas EVI1 como punto de acción NPM1 como punto de acción Inhibidores de Hedgehog (glasdegib) Anticuerpos e inmunoterapias Anticuerpos monoclonales contra CD33, CD44, CD47, CD123, CLEC12A Inmunocongujados (como gemtuzumab, ozogamicin, SGN33A) Incorporadores biespecíficos de linfocitos T (BiTE) y moléculas con afinidad doble de acción repetida (DART) Linfocitos T quiméricos con antígeno­receptor (CAR) o linfocitos T manipulados genéticamente con el receptor de las mismas (TCR) Inhibidores de los puntos de control inmunitarios (PD­1/PD­L1, CTLA­4) Vacunas (como WT1) Tratamientos que actúan en el entorno Antagonistas de CXCR4 y CXCR12 de AML Tratamientos antiangiógenos Reproducido con autorización de la American Society of Hematology, from Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: 2017 recommendations from an international expert panel, Döhner H et al. 129:424, 2017; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. RECONOCIMIENTO Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Page 21 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Clara Bloomfield, una colaboradora importante en el campo y a este capítulo en las ediciones pasadas, falleció después de la publicación de la 20a edición. En este capítulo se conservó material de las versiones anteriores, mismo del que fue autora. booksmedicos.org  Reproducido con autorización de la American Society of Hematology, from Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: 2017 recommendations from an international expert panel, Döhner H et al. 129:424, 2017; permission conveyed through Copyright Clearance Center, Inc. Access Provided by: RECONOCIMIENTO Clara Bloomfield, una colaboradora importante en el campo y a este capítulo en las ediciones pasadas, falleció después de la publicación de la 20a edición. En este capítulo se conservó material de las versiones anteriores, mismo del que fue autora. LECTURAS ADICIONALES ARBER DA et al: Acute myeloid leukaemia (AML) with recurrent genetic abnormalities, in World Health Organization Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues , 4th revised ed. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2016. DINARDO CD et al: Venetoclax combined with decitabine or azacitidine in treatment­naive, elderly patients with acute myeloid leukemia. Blood 133:7, 2019. [PubMed: 30361262] DÖHNER H et al: Diagnosis and management of acute myeloid leukemia in adults: 2017 recommendations from an international expert panel, on behalf of the European LeukemiaNet. Blood 129:424, 2017. [PubMed: 27895058] JAISWAL S, EBERT BL: Clonal hematopoiesis in human aging and disease. Science 366:eaan4673, 2019. [PubMed: 31672865] JONGEN­LAVRENIC M et al: Molecular minimal residual disease in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 378:1189, 2018. [PubMed: 29601269] LO­COCO F et al: Retinoic acid and arsenic trioxide for acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 369:111, 2013. [PubMed: 23841729] PAPAEMMANUIL E et al: Genomic classification and prognosis in acute myeloid leukemia. N Engl J Med 374:2209, 2016. [PubMed: 27276561] PERL AE et al: Gilteritinib or chemotherapy for relapsed or refractory FLT3­mutated AML. N Engl J Med 381:1728, 2019. [PubMed: 31665578] POLLYEA DA et al: Enasidenib, an inhibitor of mutant IDH2 proteins, induces durable remissions in older patients with newly diagnosed acute myeloid leukemia. Leukemia 33:2575, 2019. [PubMed: 30967620] ROBOZ GJ et al: Ivosidenib induces deep durable remissions in patients with newly diagnosed IDH1­mutant acute myeloid leukemia. Blood 135:463, 2020. [PubMed: 31841594] STONE RM et al: Midostaurin plus chemotherapy for acute myeloid leukemia with a FLT3 mutation. N Engl J Med 377:454, 2017. [PubMed: 28644114] Downloaded 2023­3­8 12:24 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 104: Leucemia mieloide aguda, William Blum Page 22 / 22 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org  Access Provided by: Harrison. Principios de Medicina Interna, 21e CAPÍTULO 105: Leucemia mieloide crónica Hagop Kantarjian; Elias Jabbour; Jorge Cortes INTRODUCCIÓN La leucemia mieloide crónica (CML, chronic myeloid leukemia) es un trastorno clonal de las células madre hematopoyéticas. La enfermedad es causada por productos génicos quiméricos de BCR­ABL1, una tirosina cinasa constitutivamente activa, una consecuencia de la translocación equilibrada recíproca entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22, t(9;22)(q34.1; q11.2), conocido como cromosoma Filadelfia (Ph) (fig. 105–1). Sin tratamiento, la evolución de la CML puede ser bifásica o trifásica, con una fase temprana de evolución lenta o fase crónica, seguida a menudo de una fase acelerada y una fase blástica terminal. Antes de la era de los inhibidores de la tirosina cinasa (TKI, tyrosine kinase inhibitors) de BCR­ABL1 la mediana de supervivencia de la CML era de tres a siete años y la tasa de supervivencia a 10 años era ≤ 30%. En el año 2000 se introdujo el tratamiento para CML; los TKI revolucionaron el tratamiento, la evolución y pronóstico de la CML. Hoy en día la tasa de supervivencia calculada a 10 años con mesilato de imatinib, el primer BCR­ABL1 TKI aprobado es de 85%. El trasplante de células madre (SCT, stem cell transplantation) alógenas, una terapia riesgosa pero curativa, se ofrece como tratamiento de segunda o tercera línea después del fracaso terapéutico de los TKI. FIGURA 105–1 A. Anomalía citogenética de cromosoma Filadelfia (Ph). B. Puntos de rotura en el brazo largo del cromosoma 9 (locus ABL) y cromosoma 22 (región BCR) lo que ocasiona tres diferentes mensajes de oncoproteínas BCR­ABL1, p210BCR­ABL1 (el mensaje más común en la leucemia mieloide crónica [CML]), p190BCR­ABL1 (que se presenta en casi 66% de los pacientes con leucemia linfocítica aguda positiva para Ph; poco común en CML) y p230BCR­ABL1 (poco común en CML y relacionada con evolución más lenta de la enfermedad). Otros reordenamientos son menos frecuentes (como b14a3). (© 2013 The University of Texas MD Anderson Cancer Center.) Downloaded 2023­3­8 12:25 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 105: Leucemia mieloide crónica, Hagop Kantarjian; Elias Jabbour; Jorge Cortes Page 1 / 19 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility booksmedicos.org  Access Provided by: INCIDENCIA Y EPIDEMIOLOGÍA La CML representa casi 15% de todos los casos de leucemia. Hay una ligera preponderancia en varones (razón varones:mujeres, 1.6:1). La mediana de edad al momento del diagnóstico es de 55 a 65 años. Es una situación poco común en niños; solo 3% de los pacientes con CML tiene menos de 20 años, aunque en fecha reciente al parecer se ha diagnosticado una proporción mayor de dicho grupo demográfico. La incidencia de CML se eleva con lentitud con la edad, con un incremento más notable después de los 40 a 50 años; la incidencia anual es de 1.6 casos por 100 000 individuos. En Estados Unidos, esto se traduce en aproximadamente 8 500 a 9 000 nuevos casos por año. La incidencia de CML no ha cambiado a lo largo de varias décadas. Por extrapolación, la incidencia anual mundial de CML es de cerca de 200 000 casos. Con una mediana de supervivencia de tres a seis años antes del año 2000, la prevalencia de la enfermedad en Estados Unidos era de cerca de 30 000 casos. Con el tratamiento con TKI, la mortalidad anual se disminuyó de 10–20% hasta casi 2%. Por tanto, es de esperarse que la prevalencia de CML en Estados Unidos continúe incrementándose. Con base en una mortalidad anual estimada de 2% y una incidencia de 8 500 casos por año, se estima que la prevalencia de CML en Estados Unidos para el año 2040 será cercana a 425 000 casos (8 500 × 100/2) con penetración óptima del tratamiento con TKI. La prevalencia mundial dependerá de la penetración del tratamiento con TKI y su efecto en la reducción de la mortalidad anual mundial. De manera ideal, con una penetración plena del tratamiento con TKI la prevalencia mundial alcanzará una meseta de 35 veces la incidencia o alrededor de nueve a 10 millones de pacientes. Estas estimaciones se basan en extrapolaciones de incidencia y prevalencia de CML en Estados Unidos, así como en una mortalidad anual estimada de 2% con el tratamiento moderno con TKI; podría variar de forma considerable si se modifican las estimaciones. ETIOLOGÍA No existen relaciones familiares con la CML. El riesgo de desarrollarla no se incrementa en mellizos monocigotos o en familiares de pacientes. No se han identificado agentes causales y no existen asociaciones con exposición a benceno u otras toxinas, fertilizantes, insecticidas o virus. La CML no es una leucemia secundaria frecuente después del tratamiento para otros cánceres con fármacos alquilantes, radiación o ambos. La exposición a radiaciones ionizantes (p. ej., accidentes nucleares, tratamiento con radiación para espondilitis anquilosante o cáncer cervicouterino) ha incrementado el riesgo de CML, con cifras máximas cinco a 10 años después de la exposición y relacionado con las dosis. La mediana de tiempo para el desarrollo de CML en sobrevivientes de la bomba atómica fue de 6.3 años. Después del accidente de Chernóbil, la incidencia de CML no se incrementó, lo que sugiere que solo dosis grandes de radiación pueden causarla. Con la protección adecuada, el riesgo de CML no se incrementa en individuos que trabajan en la industria nuclear o entre radiólogos en fechas recientes. FISIOPATOLOGÍA La mutación t(9;22)(q34.1;q11.2) está presente en más de 90% de los casos de CML clásica. Es consecuencia de la translocación recíproca equilibrada entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. Se presenta en células hematopoyéticas (mieloides, eritroides, megacariocitos y monocitos; menos a menudo en linfocitos B maduros; muy rara en linfocitos T maduros, pero no en células del estroma), pero no en otras células del cuerpo humano. Como resultado Downloaded de la translocación, 2023­3­8 12:25 P Your secuencias del DNA del oncogén celular ABL1 sufren translocación al gen de la siguiente zona de conglomerados IP is 181.115.232.138 del sitio de rotura CAPÍTULO (BCR, breakpoint 105: Leucemia cluster mieloide region crónica, ) en el Hagop cromosoma Kantarjian; 22, Jabbour; Elias lo que genera Jorge oncogén híbrido, BCR­ABL1. Dependiendo del sitio unCortes de rotura Page 2 / 19 ©2023 en McGraw la región Hill. mayor deAll BCRRights en elReserved. cromosomaTerms22 (e13ofoUse e14), ocurren Privacy dos Policy Notice transcritos principales Accessibility de RNA mensajero, e13a2 (antes conocido como b2a2) y e14a2 (antes conocido como b3a2). Ambos codifican una proteína nueva de peso molecular de 210 kDa, conocida como p210BCR­ABL1 (fig. 105–1B). booksmedicos.org FISIOPATOLOGÍA La mutación t(9;22)(q34.1;q11.2) está presente en más de 90% de los casos de CML clásica. Es consecuencia de la translocación recíproca equilibrada Access Provided by: entre los brazos largos de los cromosomas 9 y 22. Se presenta en células hematopoyéticas (mieloides, eritroides, megacariocitos y monocitos; menos a menudo en linfocitos B maduros; muy rara en linfocitos T maduros, pero no en células del estroma), pero no en otras células del cuerpo humano. Como resultado de la translocación, secuencias del DNA del oncogén celular ABL1 sufren translocación al gen de la siguiente zona de conglomerados del sitio de rotura (BCR, breakpoint cluster region) en el cromosoma 22, lo que genera un oncogén híbrido, BCR­ABL1. Dependiendo del sitio de rotura en la región mayor de BCR en el cromosoma 22 (e13 o e14), ocurren dos principales transcritos de RNA mensajero, e13a2 (antes conocido como b2a2) y e14a2 (antes conocido como b3a2). Ambos codifican una proteína nueva de peso molecular de 210 kDa, conocida como p210BCR­ABL1 (fig. 105–1B). Esta oncoproteína BCR­ABL1 muestra una actividad constitutiva de cinasa que ocasiona la proliferación excesiva y disminución de la apoptosis de las células de CML, lo que las impulsa a tener ventajas en el crecimiento en comparación con sus contrapartes normales. Con el tiempo, se suprime la hematopoyesis normal, pero pueden persistir células madre normales, que pueden resurgir después del tratamiento eficaz, por ejemplo, con TKI. En la leucemia linfocítica aguda (ALL, acute lymphocytic leukemia) positiva para cromosoma Filadelfia y en casos poco comunes de CML, el punto de rotura en BCR es más centromérico, en una región denominada región menor de BCR (mBCR). Como resultado, una secuencia más corta de BCR se fusiona con ABL1, con la consecuente transcripción de e1a2 de una oncoproteína BCR­ABL1 más pequeña, p190BCR­ABL1. Cuando ocurre una CML positiva para cromosoma Filadelfia, esta translocación puede predecir peores resultados. Ocurre un tercer punto de rotura en BCR, telomérico con respecto a la región BCR, denominada micro­BCR (μ­BCR). Se yuxtapone un fragmento más grande del gen BCR con ABL1 e introduce un transcrito e19a2 y una oncoproteína p230BCR­ABL1 más grande (asociada con CML de evolución más lenta). Otras predisposiciones (con base en diferentes puntos de rotura en la región ABL) como e13a3 o e14a3 (que también son consecuencia de la oncoproteína p210BCR­ABL1) ocurre con mucho menos frecuencia. Estas no se identifican con facilidad ni pueden cuantificarse con análisis habituales de reacción en cadena de polimerasa (PCR, polymerase chain reaction), por lo que producen concentraciones de PCR negativas falsas en los estudios de vigilancia si no se realizan las pruebas al momento del diagnóstico. La activación constitutiva de BCR­ABL1 ocasiona autofosforilación y activación de múltiples vías bioquímicas que afectan la transcripción génica, la apoptosis, la adherencia al estroma, la organización del esqueleto celular y la degradación de proteínas inhibidoras. Estas vías de traducción pueden afectar a RAS, las proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP, mitogen­activated protein), los productores de señales y activadores de la transcripción (STAT, signal transducters and activators of transcription), la fosfatidilinositol­3 cinasa (PI3K), MYC y otros. Tales interacciones están mediadas sobre todo por la fosforilación a través de tirosina y requieren la unión de BCR­ABL1 a las proteínas adaptadoras como GRB­2, CRK, proteína similar a CRK (CRK­L) y proteínas que contienen homología Src (SHC). Los BCR­ABL1 TKI se unen al dominio de cinasa (KD) de BCR­ABL1, con lo que se evita la activación de la vía de transformación y se inhibe la señalización subsiguiente. Como resultado, se inhibe la proliferación de células CML y se induce la apoptosis, lo que lleva al surgimiento de la hematopoyesis normal. Se añade una capa adicional de complejidad relacionada con las diferencias en la transducción de señales entre las células de CML diferenciadas y sus progenitoras tempranas. Se ha mencionado que en la supervivencia de las células madre de CML intervienen elementos como beta­catenina, Wnt1, Foxo3a, factor transformador del crecimiento β, interleucina­6, PP2A, SIRT1 y otros más. ABL1 también posee un sitio miristoilado que funciona como regulador negativo de su actividad de cinasa. Este sitio y su actividad reguladora negativa se pierden con la fusión con BCR. Los inhibidores novedosos de ABL1 (p. ej., asciminib) se unen al sitio miristoilado y restablecen la actividad inhibidora pérdida. Las mutaciones en otros genes asociados con cáncer pueden ocurrir al momento del diagnóstico, más a menudo en ASXL1, IKZF1 y RUNX1; su presencia se asocia con peor respuesta después del tratamiento y mayor riesgo de transformación a fase blástica. En modelos experimentales se ha definido la relación causal entre la reordenación de BCR­ABL1 y el desarrollo de CML. En modelos en animales, la expresión de BCR­ABL1 en células hematopoyéticas normales produce un trastorno similar a CML con leucemia linfoide, lo que demuestra el potencial leucemógeno de BCR­ABL1 como anomalía oncógena única. Sin embargo, otros modelos sugieren la necesidad de que intervenga “un segundo elemento oncógeno”. Se desconoce la causa de la predisposición molecular de BCR­ABL1. Las técnicas moleculares que detectan BCR­ABL1 en 1 en 108 identifican esta anomalía molecular en la sangre en hasta 25% de adultos sanos, en 5% de lactantes, y en 0% de muestras obtenidas del cordón umbilical. Esto sugiere que BCR­ABL1 no es suficiente para causar CML evidente en la mayoría abrumadora de individuos en quienes ocurre. Como se desarrolla CML en solo 1.6 de cada 100 000 individuos por año, es evidente la necesidad de que concurran eventos moleculares o mal reconocimiento inmunitario de las células con predisposición para causar CML. La CML se define por la presencia de la anomalía BCR­ABL1 en un paciente con neoplasia mieloproliferativa. En algunos pacientes con el cuadro morfológico típico de CML, es imposible detectar el cromosoma Ph por la técnica corriente del cariotipo de bandas G, pero técnicas como la hibridación in situ por fluorescencia (FISH), estudios moleculares (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), o las dos técnicas juntas) detectan BCR­ ABL1. Tales pacientes tienen una evolución similar a la CML positiva para Ph y responden al tratamiento con TKI. Muchos de los pacientes restantes muestran signos morfológicos y clínicos atípicos y pertenecen a otros grupos diagnósticos como CML atípica, leucemia mielomonocítica crónica y neoplasias mielodisplásicas­mieloproliferativas Downloaded (MDS­MPN). Estos individuos no responden al tratamiento con TKI y tienen mal pronóstico con una 2023­3­8 12:25 P Your IP is 181.115.232.138 CAPÍTULO 105: Leucemia mediana de supervivencia demieloide casi dos crónica, Hagop a tres años. Kantarjian; La detección de Elias Jabbour; mutaciones Jorge en el Cortes receptor Page 3 / 19 del factor estimulante de colonias de granulocitos ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility (CSF3R) en la leucemia neutrófila crónica (80% de los casos) y en algunas con CML atípica (5% a 10% de los casos), de mutaciones en SETBP1 en CML atípico (25% de los casos), y de mutaciones en SF3B1 en MDS­MPN con sideroblastos anulares y trombocitosis notable (MDS­MPD­RST; 50% a 70% de booksmedicos.org La CML se define por la presencia de la anomalía BCR­ABL1 en un paciente con neoplasia mieloproliferativa. En algunos pacientes con el cuadro morfológico típico de CML, es imposible detectar el cromosoma Ph por la técnica corriente del cariotipo de bandas G, pero técnicas como la hibridación in situ por fluorescencia (FISH), estudios moleculares (reacción en cadena de la polimerasa [PCR]), o las dos técnicas juntas) detectan BCR­ Access Provided by: ABL1. Tales pacientes tienen una evolución similar a la CML positiva para Ph y responden al tratamiento con TKI. Muchos de los pacientes restantes muestran signos morfológicos y clínicos atípicos y pertenecen a otros grupos diagnósticos como CML atípica, leucemia mielomonocítica crónica y neoplasias mielodisplásicas­mieloproliferativas (MDS­MPN). Estos individuos no responden al tratamiento con TKI y tienen mal pronóstico con una mediana de supervivencia de casi dos a tres años. La detección de mutaciones en el receptor del factor estimulante de colonias de granulocitos (CSF3R) en la leucemia neutrófila crónica (80% de los casos) y en algunas con CML atípica (5% a 10% de los casos), de mutaciones en SETBP1 en CML atípico (25% de los casos), y de mutaciones en SF3B1 en MDS­MPN con sideroblastos anulares y trombocitosis notable (MDS­MPD­RST; 50% a 70% de los casos, con una mediana más larga de supervivencia de siete años en comparación con 3.3 años con SF3B1) (tipo natural), confirmaron que se trata de entidades moleculares y biológicas diferentes. Los pacientes con leucemia neutrofílica crónica o CML atípica cuya enfermedad se asocia con mutación CSF3R pueden responder bien a la administración de ruxolitinib (un inhibidor de JAK2) que muestra respuesta completa en 50% a 60% de tales pacientes. Los mecanismos relacionados con la transición de CML de la fase crónica a la fase blástica acelerada no se comprenden bien. Con la aceleración de la enfermedad pueden observarse anomalías cromosómicas características, como el doble cromosoma Ph, la trisomía 8, isocromosoma 17 o deleción de 17p (pérdida de TP53), 20q­, translocaciones que involucran 3q26 y otras. Los eventos moleculares relacionados con la transformación incluyen mutaciones en TP53, retinoblastoma 1 (RB1), factores de transcripción mieloide como RUNX1 y reguladores del ciclo celular como p16. Muchas otras mutaciones o anomalías funcionales se han implicado en la transformación blástica, pero no ha surgido un tema unificador diferente a BCR­ABL1 que induzca inestabilidad genética que ocasione la adquisición de mutaciones adicionales y finalmente a la transformación blástica. Un efecto crítico de los TKI es su capacidad para estabilizar el genoma de CML, lo que ocasiona una tasa reducida de transformación. En particular, las transformaciones blásticas súbitas observadas con anterioridad (p. ej., transformaciones abruptas a la fase blástica en un paciente que ya había presentado respuesta citogenética) se han vuelto poco comunes, lo que ocurre rara vez en pacientes jóvenes en los primeros uno o dos años de tratamiento con TKI (por lo general transformaciones súbitas blásticas linfoides). Las transformaciones súbitas después del tercer año de tratamiento con TKI son poco frecuentes en pacientes que continuaron en tratamiento con estos fármacos. Además, la evolución de CML es con frecuencia hoy en día más lenta en pacientes tratados con TKI, incluso sin respuesta citogenética, en comparación con experiencia previa con hidroxiurea/busulfán, lo que sugiere un beneficio clínico definitivo de la inhibición continua de la actividad de la cinasa. En pacientes que desarrollan resistencia a los TKI, se han observado varios mecanismos de resistencia. El factor de mayor importancia clínica es la aparición de diferentes mutaciones en el dominio de ABL1 cinasa que impiden la unión de TKI al sitio catalítico (sitio de unión con ATP) de la cinasa o conservar la actividad de tal enzima a pesar de la existencia de TKI. Se han descrito más de 100 mutaciones de BCR­ABL1, muchas de las cuales confieren resistencia absoluta o relativa al imatinib. Lo anterior ha permitido la síntesis de TKI de la segunda generación (como dasatinib, nilotinib, bosutinib) y de otro más de la tercera generación (ponatinib) con notable eficacia contra T315I, una mutación del “guardián” que impide la unión de TKI y origina resistencia hacia todos los demás miembros de ese grupo. El asciminib, el olverembatinib (HQP1351) y otros TKI novedosos se encuentran bajo desarrollo y también muestran actividad contra la mutación T315I. MANIFESTACIONES CLÍNICAS Los signos y síntomas de presentación en CML dependen de la disponibilidad y del acceso a procedimientos de atención a la salud, lo que incluye exploraciones físicas y pruebas de detección. En Estados Unidos, por el fácil acceso a los programas de detección y exámenes físicos, 50% a 60% de los pacientes se diagnostica con pruebas de sangre sistemáticas y tienen pocos síntomas al momento de la presentación, como fatiga. En puntos geográficos donde es más escaso el acceso a servicios asistenciales, los pacientes suelen acudir por primera vez con una gran carga de CML que incluye esplenomegalia, anemia y síntomas similares (dolor abdominal, pérdida de peso, fatiga), lo cual se traduce en una frecuencia mayor de CML de alto riesgo. En el cuadro 105–1 se muestran los datos clínicos de pacientes diagnosticados en Estados Unidos. CUADRO 105–1 Signos y síntomas de presentación de leucemia mieloide crónica de diagnóstico reciente, positiva para cromosoma Filadelfia, en fase crónica PARÁMETRO PORCENTAJE Edad ≥60 años (mediana) 40–50 (55–65) Género femenino 35–45 Esplenomegalia 30 Downloaded 2023­3­8 12:25 P Your IP is 181.115.232.138 Hepatomegalia 5–10 CAPÍTULO 105: Leucemia mieloide crónica, Hagop Kantarjian; Elias Jabbour; Jorge Cortes Page 4 / 19 ©2023 McGraw Hill. All Rights Reserved. Terms of Use Privacy Policy Notice Accessibility Linfadenopatía 5 booksmedicos.org pacientes se diagnostica con pruebas de sangre sistemáticas y tienen pocos síntomas al momento de la presentación, como fatiga. En puntos geográficos donde es más escaso el acceso a servicios asistenciales, los pacientes suelen acudir por primera vez con una gran carga de CML que incluye esplenomegalia, anemia y síntomas similares (dolor abdominal, pérdida de peso, fatiga), lo cual se traduce en una frecuencia mayor de CML de Access Provided by: alto riesgo. En el cuadro 105–1 se muestran los datos clínicos de pacientes diagnosticados en Estados Unidos. CUADRO 105–1 Signos y síntomas de presentación de leucemia mieloide crónica de diagnóstico reciente, positiva para cromosoma Filadelfia, en fase crónica PARÁMETRO PORCENTAJE Edad ≥60 años (mediana) 40–50 (55–65) Género femenino 35–45 Esplenomegalia 30 Hepatomegalia 5–10 Linfadenopatía 5 Otra enfermedad extramedular 2 Hemoglobina 450 × 109 células/L 30–35 2 a 5 años) puede ofrecer la posibilidad de remisión sin tratamiento y permitir la interrupción transitoria del tratamiento de mujeres que desean embarazarse. La falta de logro de una respuesta molecular mayor o “completa” no debe considerarse como “fracaso terapéutico” de un tratamiento particular con TKI, o como indicación para cambiar el TKI o para considerar el trasplante alógeno de células madre. Actualizaciones a largo plazo de investigaciones con asignación al azar sugieren que los TKI de segunda generación y el imatinib muestran una eficacia muy similar en casos de CML de bajo riesgo, pero la segunda generación de TKI pudiera brindar mejor ventaja terapéutica para pacientes con CML de alto riesgo. TRATAMIENTO Leucemia mieloide crónica A partir del 2001 en Estados Unidos, la Food and Drug Administration (FDA) aprobó seis fármacos para el tratamiento de CML. Estos incluyen cinco TKI por VO: imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib y ponatinib. Dasatinib, nilotinib y bosutinib son conocidos como TKI de segunda generación; al ponatinib se le conoce como TKI de la tercera generación. El nilotinib es similar en estructura al imatinib, pero es 30 veces más potente. El dasatinib y el bosutinib inhiben la familia SRC de las cinasas, además de ABL1; según informes, el dasatinib es 300 veces más potente y el bosutinib 30 a 50 veces más potente que el imatinib. A diferencia de todos los demás TKI, el bosutinib no muestra actividad contra c­Kit ni contra PDGFR. El ponatinib es efectivo contra las clonas de BCR­ABL1 mutantes de tipo natural. En la actualidad, es el único TKI BCR­ABL1 disponible contra T315I, una mutación guardiana resistente a otros cuatro TKI (cuadro 105–2). También inhibe VEGFR y ello pudiera depender de la elevada incidencia de hipertensión observada con dicho fármaco (cuadro 105–2). Como tratamiento de primera línea de CML está aprobada la combinación de 400 mg de imatinib VO diariamente, 300 mg de nilotinib VO dos veces al día (con el estómago vacío), 100 mg de dasatinib VO diariamente y 400 mg de bosutinib VO todos los días. Dasatinib, 50 mg al día por VO cada 24 h es eficaz como tratamiento de primera línea al igual que 100 mg al día y es significativamente menos tóxico. Los cuatro fármacos parecen haber sido aprobados para tratamiento de rescate (nilotinib, 400 mg cada 12 h; o bosutinib, 500 mg cada 24 h; otros a la misma dosis como tratamiento de primera línea), además de ponatinib (45 mg cada 24 h). El ponatinib en dosis de 45 mg cada 24 h puede asociarse con efectos secundarios graves: eventos oclusivos arteriales, pancreatitis, hipertensión y lesiones cutáneas. Un régimen con ajuste de la dosis dirigida a la respuesta, con una dosis inicial de 45 mg y reducción a 15 mg cada 24 h hasta lograr la respuesta citogenética, ha ocasionado menor incidencia de eventos arteriooclusivos y se ha vuelto la modalidad estándar. Para el tratamiento de la transformación de CML (fase acelerada y blástica) también se han aprobado imatinib, dasatinib (140 mg por día), bosutinib y ponatinib, mientras que el nilotinib solo se aprobó para la fase crónica y acelerada. El sexto fármaco aprobado es la omacetaxina, inhibidor de la síntesis proteínica, el cual supuestamente muestra una inhibición más selectiva de la síntesis de la oncoproteína BCR­ABL1. Está aprobada para tratar CML crónica y en fase acelerada después de la ineficacia de dos o más inhibidores de la tirosina cinasa, a razón de 1.25 mg/m2 por vía subcutánea c/12 h durante 14 días para la fase de inducción, y durante siete días para la de consolidación­mantenimiento. La principal reacción adversa de la omacetaxina es la mielosupresión duradera que ocasiona: la inducción durante cinco a siete días y dos a cinco días en fase de sostén con dicho fármaco, quizá en combinación con TKI (cuadro 105–2). El imatinib, dasatinib, bosutinib y nilotinib son aceptables como tratamiento de primera línea para CML. Los resultados a largo plazo de imatinib son muy favorables. La vigilancia a ocho años muestra una tasa de respuesta citogenética completa acumulada (que ocurre al menos una vez) de 83%, con respuesta citogenética completa en 60% a 65% de los pacientes en un periodo de vigilancia de cinco años. La tasa de supervivencia calculada a 10 años sin eventos es de 85%. Entre los pacientes que continúan con imatinib, la tasa anual de transformación a fase acelerada­blástica en los años cuatro a ocho es < 1%. En tres estudios con asignación al azar, uno comparó nilotinib, 300 mg cada 12 h o 400 mg cada 12 h con imatinib (ENESTnd); otro comparó dasatinib, 100 mg cada 24 h con imatinib (DASISION) y un tercero comparó bosutinib, 400 mg cada 24 h con imatinib (BFORE); los TKI de segunda generación se relacionan con mejores resultados en los puntos de verificación establecidos, incluyendo tasas más elevadas de respuestas citogenéticas completas (85% a 87% en comparación con 77% a 82%), MMR (tasas a cinco años de 76% a 77% en comparación con 60% a 64%) y MR 4.5 (tasas a cinco años de 42% a 53% en comparación con 31% a 33%) con menores tasas de transformación a la fase acelerada y blástica (2% a 5% en comparación con 7%). Sin embargo, ningún estudio mostró beneficios en la supervivencia con los TKI de segunda generación. Lo anterior se debe tal vez a que la cifra de respuesta citogenética completa al final resulta ser igualmente alta con uno y otro fármaco y también porque el tratamiento seriado con TKI (después de observación minuciosa y cambios terapéuticos en caso de evolución) permite que el tratamiento sea muy eficaz para casi todo