Examen de Hematología del 06/11/2024 - Caso de LMC

Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez...

Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani TEMA 18: LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA MASTOCITOSIS. 1. HISTORIA. La Leucemia Mieloide Crónica es la primera enfermedad en la que se establece una diferencia entre una alteración genética y neoplasia. Hoy en día, sabemos que el cáncer puede tener predisposición genética pero la primera vez que se entendió esto fue a partir de la LMC. Los médicos Nowell y Hungerford en 1960 a través de la realización de cariotipos vieron que todos los pacientes que padecían de LMC tenían la misma alteración cromosómica en un cromosoma distinto al que le dio el nombre de cromosoma Filadelfia (Ph1). Más tarde, en 1973 gracias a la Dra. Rowley se determinó que era una translocación del cromosoma 9 y 22, entendido a partir de ahora como t (;22), y que esta alteración verdaderamente aparecía en casi todos los pacientes con LMC. Desde este momento se empezó a hablar de alteraciones genéticas en el cáncer. Cabe destacar que es condición indispensable mutación entre el gen del cromosoma 9; 22 aunque también puede estar presente en otras enfermedades como la Leucemia Aguda Linfoblástica. El profesor hace mucho énfasis en que le gusta mucho este tema por ser la primera enfermedad en la que se establece la diferencia entre alteración genética y neoplasia así como, por la formulación del medicamento IMATINIB que supuso una revolución y un gran descubrimiento para la humanidad. 2. CONCEPTO La leucemia mieloide crónica tiene curso crónico y muchas veces se diagnostica casualmente. Es un tipo de leucemia que afecta a la serie mieloide en el que además, predomina la serie granulocítica. Nuevamente, la ateración característica de la LMC es el Ph1 y t (9;22). A partir de esta imagen debemos entender que: 1  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani - El cromosoma 22 residual (conocido como Ph1) es el marcador citogenético. - En el cromosoma 22, tiene lugar la rotura por la mitad del brazo largo del cromosoma recibiendo este lugar el nombre de BCR (línea roja). - En el cromosoma 9, tiene lugar una rotura a la altura del proto-oncogen c-ABL. - Finalmente se da la fusión de BCR-ABL siendo un oncogen y marcador molecular. Este va a dar lugar a otra proteína con actividad tirosina quinasa que va a estimular la proliferación de las células precursoras de la médula ósea e inhiben su apoptosis, favoreciendo la actividad proliferativa maligna. 3. EPIDEMIOLOGÍA. El profesor pasa este apartado especialmente rápido y únicamente comenta que la LMC es una enfermedad que prevalece entre los 50-60 años de edad. No obstante, se añaden todos los apartados de este punto de la diapositiva de la clase, que no leyó. El rango de edad más afectado es entre los 50-60 años. Corresponde a un 15-20% del total de las leucemias. Es muy rara en edades pediátricas. Es levemente más frecuente en varones que en mujeres. Los siguientes porcentajes sí son comentados y explicados más en profundidad por el profesor. Cabe destacar que BCR-ABL es una alteración de la protein-kinasa que va a alterar una serie de procesos que terminan dando un fenotipo maligno. Se diferencia translocación t(9;22) y presencia del cromosoma Filadelfia (Ph1) en el 93% de los casos. En un 5% no se identifica el cromosoma Ph1 pero: - En un 3% del total sí sale positivo BCR-ABL en PCR, identificando el gen de fusión. - En un 2% restante el BCR-ABL es negativo correspondiéndose con una LMC atípica, que forma parte de un tipo de enfermedades de la OMS que es mieloide crónica pero en la que no se identifica la proteína, por lo que también tiene un comportamiento diferente. PREGUNTA MIR: ¿Cuál de los siguientes hallazgos es el más característico de la LMC? A) Cromosoma Filadelfia B) Esplenomegalia palpable C) Disminución fosfatasa alcalina granulocítica D) Aumento ácido úrico sérico 2  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani E) Reordenamiento del gen BCR/ABL. Correcta porque no todos los casos que presentan el gen Filadelfia identifican BCR/ABL. Pero sí todos los que presentan Filadelfia en LMC presentan BCR-ABL. Antes habíamos visto que hay un pequeño porcentaje de LMC atípica que presenta reordenamiento del gen BCR/ABL (requisito indispensable) pero no Ph1. El profesor ante la duda de una compañera de por qué no es correcto el apartado A, comenta que habitualmente, el punto del corte es el mismo, la proteína es una P210 por el peso molecular, pero está la P290 y la P230 que tienen el punto de corte un poquito más arriba o un poquito más abajo y hay más o menos aminoácidos metidos. Si hacemos una PCR, tenemos que buscar la P210. Si ya tenemos el tipo y es Filadelfia y la PCR me sale positiva, estamos ante una LMC. Si no me sale en el cariotipo y sí me sale en la PCR, sería LMC. Pero si nos sale el Filadelfia y no la PCR, sospecharemos una P290 o una P230, porque en la PCR vamos a una secuencia o un finder de nucleótidos concreta. A pesar de esto, casi siempre, en el 95% de los casos, es un P210. Pregunta de una compañera: ¿Siempre que hagamos un cariotipo el reordenamiento va a estar? ¿No puede haber un cromosoma Filadelfia? Respuesta: Sí puede haber un reordenamiento porque aunque no sepas bien de dónde a dónde ha pasado el cruce de material, porque el cariotipo es un material muy grosero. Entonces hay veces que no existe la posibilidad de identificar un cariotipo, pero sí tengo PCR porque es más sensible. Pregunta de un compañero: ¿Si hacemos cariotipo y PCR y me da negativo, qué haríamos? Respuesta: El manejo depende de la sospecha que tengamos, él haría un panel que incluya otros muchos genes mieloides que suelen aparecer. 4. HISTORIA NATURAL SIN TTO. La historia natural de la LMC sin tratamiento se divide en fase crónica, fase de aceleración y fase de crisis blástica. 4.1 FASE CRÓNICA. Esta fase corresponde con la primera y destaca la existencia de muy pocos síntomas. El diagnóstico en esta fase es por hemogramas, análisis rutinarios o sospechas de anemia. Más concretamente hasta el 50% de los diagnósticos es de forma causal. Además, tiene una duración de largos años. En cuanto a los síntomas destacan: - Inicio insidioso - Astenia, anorexia, pérdida de peso, muy pocas veces sudoración - Saciedad precoz - Dolores óseos 3  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani - Esplenomegalia En hemograma y bioquímica encontramos: - Leucocitosis neutrofilica (≥100.000). - Mielemia sin hiatus leucémico. - Basofilia, eosinofilia. - Hb normal y a veces anemia leve. - Plaquetas normal/elevadas - Algún eritroblasto - FAG baja (ya no se hace) - Aumento LDH, ácido úrico y B12 - Fosfatasa alcalina granulocitaria baja. En cuanto a la médula ósea, citogenética y molecular: - Médula hipercelular. - Hiperplasia mieloide si hiatus. - Micromegalias. - Basófilos y eosinófilos. - Fibrosis variable. 4.2 FASE ACELERADA O DE ALARMA. Esta segunda fase es intermedia y puede aparecer o no y en el caso de aparecer, dura meses. En esta fase tiene lugar un empeoramiento del estado del paciente, así como de la esplenomegalia, dolores, fiebre… Destacan los siguientes puntos en este momento: - Leucocitosis. - Trombositosis. - Trombocitopenia. - Basofilia, neutrofilia. - Mayor posibilidad de infarto esplénico. 4.3 FASE BLÁSTICA. En esta fase la clínica es similar a la fase de alarma pero más brusca. Además, destaca la clínica de leucemia aguda (síndrome anémico, hemorragias, infecciones), en ocasiones adenopatías, mayor blastocistosis (≥20). Además, cabe destacar que esta fase es rápidamente fatal porque puede evolucionar a una LAM, que aunque es algo muy excepcional y no ocurre mucho, puede tener lugar. 4  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Cabe destacar además, que hay más del 20% de blastos en sangre periférica o en médula ósea (normalmente de estirpe mieloide, pero pueden ser de cualquier estirpe): - Mieloide y/o monocítica (55%). - Linfoide (25%). - Megacarioblástica (15%). - Resto: otras líneas o multifenotípicas. 5. DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL. El diagnóstico diferencial se comenta en base a la siguiente tabla y se hace especial hincapié en que hay que hacer diagnóstico diferencial con otros procesos proliferativos crónicos y hay que ver el hemograma, que en cualquier caso será siempre orientativo. El diagnóstico nos lo darán los marcadores moleculares (última fila de la tabla). Si obtenemos Ph1 y BCR-ABL indudablemente estaríamos ante una Leucemia Mieloide Crónica. No obstante, si nos encontramos ante JAK2, debemos valorar la masa eritroide (si fuera alta estaríamos ante una Policitemia Vera), otros marcadores como CALR y MPL (que si salieran positivos estaríamos ante una 5  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani Trombocitemia Esencial) y si además de salir estos dos últimos positivos contáramos con dacriocitosis y eritroblastosis, nos hallaríamos ante una Mielofibrosis Primaria. La Reacción Leucemoide es una forma reactiva a un proceso introducido por un proceso infeccioso o neoplásico en los que puede haber una respuesta exagerada de la médula. Podría ocurrir hasta en una neumonía. Otro aspecto diferente es la invasión medular en la que “algo que empuja” ocupa la médula y la “empuja para afuera”. En este caso tendremos leucocitosis, eritroblastos, etc. Y en este caso tendríamos que pensar en una fibrosis o médula invadida. PREGUNTAS MIR: PREGUNTA 1: Mujer de 30 años que consulta porque en una revisión de empresa le han detectado un hemograma normal, con leucocitos 35 x 109/L, (desviación a la izquierda) (60 % segmentados, 12% cayados, 16% mielocitos, 4% metamielocitos, 7 % linfocitos, 1% monocitos, hemoglobina 12,7 g/L, VCM 89 fL, HCM 28 pg, reticulocitos 46 x 109/L y plaquetas 389 x 109/L. La morfología eritrocitaria normal. En el resto de análisis destaca un ácido úrico de 8 mg/dL y una LDH de 650 UI/L (alta). Su estado general está conservado sin ningún otro síntoma que una ligera sensación de astenia desde hace 23 meses. No ha perdido peso, no tiene fiebre ni ningún otro síntoma de infección ni dolor. La exploración física muestra la presencia de esplenomegalia de 12 traveses de dedo por debajo del borde costal como único hallazgo. La paciente no es fumadora y no tiene antecedentes de interés excepto que hace seis meses se le practicó otro hemograma que mostró una cifra leucocitaria de 14 x 109/L, que se atribuyó a una infección respiratoria que se resolvió sin problemas. ¿Cuál es el pronóstico más probable en este caso? a) Leucemia reactiva b) Leucemia mieloide crónica (LMC) c) Mielofibrosis en etapa incipiente d) Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) e) Síndrome mielodisplásico PREGUNTA 2: Mujer de 65 años que ingresa por una infección de orina con bacteriemia y en el análisis muestra leucocitosis de 43.200/mm3 con Hb 9,9 g/dL y plaquetas 675.000/mm3. El frotis de SP muestra neutrofilia, cayados, mielocitos, metamielocitos y algún promielocito y confirma la trombocitosis, en base al diagnóstico más probable, ¿cuál de las siguientes le parece el diagnóstico más probable y el tratamiento más adecuado? a) Leucemia mieloide crónica, tratamiento con Dasatinib. b) Trombocitemia esencial, tratamiento con Hidroxiurea y AAS. c) Leucocitosis y trombocitosis reactiva, tratamiento antibiótico. Sabemos que tiene leucocitosis, desviación a la izquierda, anemia y trombocitosis + infección de orina bacteriémica. d) Mielofibrosis primaria, tratamiento con Ruxolitinib. PREGUNTA 3: Hombre de 60 años con el siguiente hemograma: leucocitos 10.000/uL con desviación izquierda, Hb 11 g/dL y plaquetas 1.870.000/uL con importante anisotrombia. Moderada esplenomegalia en el examen físico. En el estudio molecular se detecta reordenamiento del gen bcr/abl y no se detecta mutación en el gen JAK2. ¿Cuál es el diagnóstico correcto?. a) Trombocitemia esencial. 6  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani b) Leucemia mieloide crónica. Aunque es raro que una leucemia mieloide crónica tenga esa cantidad de plaquetas, y que las tenga casi sin leucocitosis. c) Mielofibrosis en fase prefibrótica. d) Leucemia aguda megacarioblástica. PREGUNTA 4: Hombre de 60 años con el siguiente hemograma: leucocitos 10.000/uL con desviación izquierda, Hb 11 g/dL y plaquetas 1.870.000/uL con importante anisotrombia. Moderada esplenomegalia en el examen físico. En el estudio molecular no se detecta reordenamiento del gen bcr/abl y se detecta mutación en el gen JAK2. ¿Cuál es el diagnóstico más probable?. a) Trombocitemia esencial. b) Leucemia mieloide crónica. c) Mielofibrosis en fase prefibrótica. d) Leucemia aguda megacarioblástica. 6. TRATAMIENTO En la LMC se demostró una alteración genética como causante de la misma, que estaba presente siempre y además constituye la primera enfermedad tumoral en la que una vez conocido el mecanismo molecular fundamental se ha diseñado un fármaco específico para bloquearlo y frenar así la progresión de la enfermedad, lo que supone un cambio drástico en la supervivencia de los enfermos. El fármaco es el imatinib (Gleevec®) que bloquea la actividad tirosina quinasa de la proteína BCR-ABL (producto del gen de fusión) → Actúa en el lugar de la unión del ATP y bloquea la actividad de la tirosin quinasa. ➔ Imatinib fue el primer fármaco oncológico dirigido frente a una diana molecular y ha supuesto el inicio de una nueva era en la terapia antitumoral. Antes del imatinib los pacientes acababan llegando a crisis blásticas. Comenzó a principios de los años 2000, se aprobó en 2001 en EEUU y después en Europa. El profesor mostró una curva de supervivencia. Actualmente hay muchos estudios en los que no se diferencia prácticamente la supervivencia respecto a la misma población para edad y sexo. Por tanto, la introducción de los ITK supuso un cambio drástico en esta enfermedad, abriendo la puerta al desarrollo de tratamientos dirigidos a dianas. ACTUALMENTE: El tratamiento de elección en la LMC son los inhibidores de actividad tirosina quinasa (ITK). Además del imatinib, que fue el primero, disponemos de otros ITK de segunda generación aprobados actualmente para el tratamiento de primera línea, nilotinib, dasatinib y bosutinib. Los tres ITK de segunda generación han demostrado ser más potentes que imatinib para tratar la LMC. La principal diferencia entre ellos radica en el perfil de efectos secundarios. También hay un ITK de tercera generación comercializado, ponatinib→ parece ser más potente todavía que los de segunda generación, aunque con mayor toxicidad, predominantemente cardiovascular. Por ello, de momento ponatinib sólo tiene indicación cuando fracasan dos o más ITK previos. Primera generación: imatinib Segunda generación: nilotinib, dasatinib y bosutinib Tercera generación: ponatinib Antes del imatinib el tratamiento de la LMC se basaba en: - Fármacos citorreductores como hidroxiurea o alquilantes. - Inmunomoduladores como interferón alfa. - Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico (opción curativa). 7  Comisión 18 06/11/2024 Comisionista 1: Martina Romero Clada Corrector/a: Javier Jesús Almenara Pérez Comisionista 2: Yasnait Rodríguez Albo Patología de la Sangre y la Hematopoyesis Docente: Sunil Lakhwani En los últimos años se han desarrollado otros fármacos como radotinib o asciminib. Mientras los ITK convencionales se unen todos al bolsillo de unión del ATP del dominio quinasa de bcr-abl, asciminib es un fármaco que actúa diferente, se une en otro lugar, el bolsillo miristoilo y evita así que pueda ejercer su actividad quinasa. Los fármacos que primero se utilizaron para la LMC→ ITK, aunque hay otros fármacos que tienen el mismo efecto sobre otras dianas que también tienen actividad tirosin quinasas. Como hemos comentado, los ITK que se emplean para la LMC actúan uniéndose al lugar de unión del ATP, ¿qué pasa? → que además de unirse al BCR-ABL se unen al lugar de unión del ATP de otras enzimas tirosin quinasas que hay en el cuerpo, y esto nos da los efectos secundarios de estos fármacos. Asciminib es un fármaco que se desarrolló para unirse al bolsillo miristoilo (casi exclusivamente de BCR-ABL), hace que la molécula se cierre, no se pueda abrir y deje de tener actividad tirosin quinasa. INDICACIÓN→ En pacientes que han recibido dos o más ITK previos y son intolerantes o resistentes a los mismos. El TPH alogénico se sigue considerando actualmente como una opción curativa de la enfermedad, aunque con una elevada morbilidad y mortalidad asociada al procedimiento. Por ello cada vez es menos frecuente llevar a pacientes a este procedimiento. La indicación hoy por hoy se sitúa en los pacientes refractarios a dos o más ITK y en aquellos que están en fase de aceleración o crisis blástica. *La indicación de trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénicos cada vez es más tarde con el desarrollo de los nuevos fármacos. 6.1. RESPUESTA AL TRATAMIENTO Una vez empezamos el tratamiento progresivamente esperamos encontrar: ➔ Primero una respuesta hematológica: normalización del hemograma y desaparición de las visceromegalias. ➔ Luego una respuesta citogenética: progresivo descenso del porcentaje de metafases con cromosoma Ph1 en médula ósea hasta que ya no encontramos el cromosoma Ph1. ➔ Posteriormente una respuesta molecular: progresivo descenso del cociente de copias del gen BCR-ABL respecto a un gen normal por PCR cuantitativa en SP. Así según el cociente o ratio de BCR-ABL/ABL (se compara con ABL luego de consensos) por PCR podemos encontrar: - Respuesta molecular mayor (RMM):