Tema 14 Virus De La Hepatitis C PDF

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 14 – VIRUS DE LA HEPATITIS C Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 14.1. INTRODUCCIÓN VIROLOGÍA Es e...

Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA TEMA 14 – VIRUS DE LA HEPATITIS C Profesor: Isidoro Narváez Rodríguez 14.1. INTRODUCCIÓN VIROLOGÍA Es el virus estrella de los últimos 30 años. El tratamiento ha cambiado mucho desde entonces. Antes se le conocía como virus no A-no B. En cuanto a sus características: - Tiene una envoltura con 2 proteínas: E1 y E2, de 40-60 nm. - Core o nucleocápside - Genoma de ARN de cadena simple y polaridad positiva. - Flaviviridae ORGANIZACIÓN GENÉTICA En cuanto a su organización genética, posee un único marco de lectura abierto de unas 9600 bases. Codifica una polipoteína de 3010-3033 aminoácidos. (No hay que saberse los números de bases y aa) Este genoma en su extremo 5’ presenta una región no codificante de alta estabilidad: es la diana de los antivirales. REPLICACIÓN VIRAL La replicación es a nivel de citoplasma, no pasa por el núcleo (a diferencia del VHB, es el único que pasa. Tiene ADN EXAMEN), en el siguiente orden: 1. Entrada a la célula: la forma en que se produce es desconocida, parece que influyen las lipoproteínas de baja densidad, como la proteína de superficie CD81. 2. Replicación. 3. Traducción. 4. Empaquetamiento. 5. Liberación. 1 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA GENOTIPOS Y CUASIESPECIES Es un virus con una alta tasa de mutaciones, debido a que la ARN polimerasa no tiene capacidad correctora de errores. Esto provoca una heterogeneidad genómica, más abundante en la zona codificante de proteínas de la envoltura. Esto es importante porque a la envoltura es donde iría una teórica vacuna, por tanto, no existe vacuna para el VHC. - Genotipos: heterogeneidad observada entre distintos virus aislados. Hay hasta 8 genotipos y 50 subtipos con variaciones geográficas y diferencias según el modo de infección. Actualmente, la variación de los genotipos tiene menos importancia porque todos los fármacos disponibles valen para cualquier genotipo. - Cuasiespecie: heterogeneidad entre diversas secuencias del VHC existentes en un individuo infectado. Toda esta heterogeneidad permite al VHC “escapar” a la respuesta inmune del huésped (los anticuerpos que producimos frente a él, no son neutralizantes). Además, el tratamiento con el interferón aumenta esta tasa de mutaciones. De la diapositiva 31 no escribo nada porque, actualmente, no tiene importancia. De hecho, él, la va a quitar para los próximos años. EPIDEMIOLOGÍA- PREVALENCIA Hasta el 3% de la población es Anti-VHC (+) (esto quiere decir que ha tenido contacto con el VHC en algún momento de su vida), aunque existen diferencias geográficas: en España tiene baja prevalencia, pero hay otros países con una prevalencia superior. El genotipo más frecuente es el 1. 14.2. TRANSMISIÓN Hay diferentes patrones de contagio que se describen de forma académica: en España encontramos una tasa de infección más elevada en individuos de edad avanzada. Estas infecciones se produjeron por transfusiones antes de que se testara la sangre contra el virus C (cuando no se sabía de la existencia del virus), hace más de 30 años. Por tanto, la mayoría de la población del virus C en España se encuentra en personas entre 40 y 60 años. 2  Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA VÍA PERCUTÁNEA Es la vía más frecuente. - Transfusional: se da en un 0.01-0.001% de los casos por unidad transfundida; es decir, hoy en día el riesgo es anecdótico. Si un paciente recibió transfusión en los 70-80 sí puede haber cogido el VHC. Hasta los 90 no fue descrito este virus. - No transfusional: se da en:  UDVP (uso de drogas por vía parenteral)  Hemodiálisis.  Accidental, en personal sanitario (pincharse con la aguja de un paciente con VHC).  Trasplante de órganos. Actualmente, se están trasplantando hígados de donantes con VHC, por la mayor disponibilidad de fármacos. NO PERCUTÁNEA - Transmisión sexual: existe alto riesgo si el paciente está infectado previamente con el VIH. - Transmisión perinatal: va a depender de la viremia de la madre en el momento del parto y, además, si tiene VIH peor. El parto y lactancia en este caso no están contraindicados ni la cesárea indicada. SIN FACTOR APARENTE Se da en un 10% de los casos, debido a: - Inhalar cocaína intranasal, tatuajes, acupuntura, piercing… - Instrumental médico poco o mal esterilizado. Por ejemplo, en los dentistas. 12.3. PATOGENIA Existen una serie de factores que favorecen la persistencia y cronicidad del virus: La heterogeneidad genética-cuasiespecies. Respuesta inmune inadecuada. La inducción de inmunotolerancia. IMPORTANTE: Aunque un paciente tenga en la serología Anti-VHC (+), esto no indica que se haya eliminado el virus; es decir, que se desarrollen anticuerpos contra el virus no indica que este se haya eliminado: los anticuerpos no son neutralizantes. Estos anticuerpos aparecen con el contacto con el VHC, por lo que nos sirven de ‘’pista’’ para averiguar que un paciente ha estado en contacto con este virus. 3 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA MECANISMOS (solo lo que está en negrita) En la patogenia del virus influyen dos mecanismos: - Causa efectos citopáticos directos:  Reclutamiento intrahepático (extravasación) de linfocitos circulantes. Los saca del vaso y pasan a parénquima hepático, por eso en las biopsias veremos infiltrado linfocitario.  Adhesión intercelular.  Presentación y reconocimiento antigénico.  Activación linfocitaria.  Desarrollo de la función efectora citotóxica. - También causa daños mediante mecanismos indirectos: Linfocitos CD8+ (basados en la respuesta inmune). Sólo ha mencionado lo que está en negrita 12.4. CLÍNICA El VHC es el responsable del 20% de las hepatitis agudas que se dan en el mundo. Tiene un periodo de incubación de 7-8 semanas (largo; 2 meses, incluso a veces 3 meses). Presenta un período ventana (tiempo de desarrollo de los Anti-VHC) de 4-8 y hasta 12 semanas. El periodo ventana es el tiempo que transcurre entre la primera infección y el momento en el que la prueba ya puede detectar de manera segura la infección; es decir, el tiempo que tardan en aparecer en sangre los anticuerpos contra el virus. En este caso el periodo ventana es largo y, por tanto, nos puede llevar a errores en el diagnóstico. Para evitar estos errores, a la hora de comprobar si el virus está presente localizamos el RNA del mismo. El hecho de que el tiempo de incubación y el periodo ventanas sean largos es peligroso porque si un paciente dona sangre en este periodo de tiempo, puede contagiar al receptor. El 25% de los pacientes muestra ictericia y transaminasas elevadas (>1000). La clínica aguda es rara y la forma fulminante es muy rara. 4 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA HEPATITIS AGUDA La forma aguda se da en un 15% de los pacientes. Nos contagiamos, la carga viral en sangre se positiviza, las transaminasas se elevan y, empezamos a desarrollar anticuerpos contra el virus C. Finalmente, logramos la eliminación del virus. HEPATITIS CRÓNICA La evolución más frecuente, es la evolución crónica (85% de los casos). Esto sucede si no hacemos nada para impedirlo. Se habla de hepatitis crónica cuando la viremia va más allá de los 6 meses. Nos contagiamos, se elevan las transaminasas y desarrollamos anticuerpos igual que en la aguda (no neutrolizantes). Sin embargo, la carga viral sigue siendo positiva y entramos en un periodo de cronicidad con transaminasas fluctuantes. En un 10-20% pueden aparecer transas normales: portadores sanos. La clínica puede ser desde ninguna (astenia) hasta una cirrosis. Esta tabla resumen es del año pasado: AGUDA CRÓNICA Anti-HCV Positivo Positivo RNA-VHC Positivo al principio y negativo al final Positivo durante más de 6 meses Transaminasas Disminuyen progresivamente Variables con un pico inicial 5 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA MANIFESTACIONES EXTRAHEPÁTICAS Se dan en un 1-2% de los pacientes infectados, pudiendo haber anticuerpos no organoespecíficos. Generalmente se deben a la presencia de inmunocomplejos, haciendo que aparezcan: - Crioglobulinemia mixta esencial - Glomerulonefritis membranoproliferativa. Otras manifestaciones son:  Porfiria cutánea tarda: reacciones cutáneas en la piel por la exposición solar.  Vasculitis leucocitoclástica.  Artritis reumatoide.  Liquen plano.  Linfoma no-Hodgkin de células B.  Síndrome de SjÖgren.  Mieloma múltiple. 12.5. DIAGNÓSTICO PRUEBAS SEROLÓGICAS O INMUNOLÓGICAS (anti-VHC) Consiste en la detección de anticuerpos mediante ELISA-RIBA. Sin embargo, debemos tener en cuenta que la presencia de anticuerpos indica exposición previa al virus (haber mantenido contacto con el mismo); por lo que se usan de primera línea como cribado. Si sospechas que un paciente puede tener el VHC, se le pide el anticuerpo. PRUEBAS VIROLÓGICAS Diagnóstico de un solo paso, que nos permite acelerar el diagnóstico. Detectamos si hay carga viral, es decir, su ARN. Hay varios tipos: - Detección cualitativa: determinar si el RNA es positivo o negativo (si hay o no carga viral). - Detección cuantitativa: determinar la cantidad de RNA viral que tiene el paciente. Es la técnica más usada hoy en día, y nos va a informar sobre la respuesta al tratamiento. - Detección de genotipo. Antes era importante para decidir el antiviral que administraremos pero, ahora, no tiene importancia. 6 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA Pero… ¿Qué es esto del diagnóstico en un solo paso? Se ha introducido en España hace relativamente poco. Cuando un médico solicita el anticuerpo del VHC, si el laboratorio detecta que es positivo inmediatamente le realiza la carga viral. Si la carga viral es negativa, es que ese paciente ha sido tratado anteriormente del mismo. De esta tabla no ha comentado nada ALGORITMO DIAGNÓSTICO IMPORTANTE Primero realizaremos el cribado, que consiste en buscar los anticuerpos en la sangre del paciente. A partir de aquí: - Si son negativos, no hacemos nada más. - Si son positivos, determinaremos la presencia del RNA del virus:  Si es negativo, la infección no es actual; por lo que realizaremos una serie de pruebas adicionales para seguir indagando.  Si es positivo, la infección es actual; por lo que comenzaremos el tratamiento. 7 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA BIOPSIA (ANATOMÍA PATOLÓGICA) La biopsia no se realiza actualmente. Sólo se realizan en aquellos casos en los que haya dudas diagnósticas. HALLAZGOS FRECUENTES - Esteatosis. - Lesión de los ductos biliares. - Agregados linfoides. ÍNDICES DE LESIÓN - Índices de Knodell. Establece 4 parámetros distintos:  Necrosis periportal. A cada estadio dentro de esos parámetros, se le asigna un  Inflamación portal. valor numérico y se hace la suma. El número obtenido sirve  Necrosis lobular. de orientación para saber el daño hepático del paciente y el  Fibrosis (cirrosis). pronóstico del mismo. - Otros sistemas para establecer el grado de lesión:  Medición de la actividad: necrosis periportal, necrosis confluente, inflamación intracinar e inflamación portal.  Medición de la fibrosis-cirrosis: mide el estadio. El estadio 4 se considera cirrosis.  Fase 1. Inflamación en los tractos portales.  Fase 2. Inflación de los tractos periportales (se sale de la porta).  Fase 3. Inflamación que enlaza un espacio porta con otro, lo cual forma una especie de puente (bridging fibrosis).  Fase 4. Tractos fibrosos que forman micro o macronódulos. La fibrosis es la antesala de la cirrosis 8 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ELASTOGRAFÍA HEPÁTICA DE TRANSICIÓN (IMPORTANTE) La elastografía hepática de transición se utiliza para estimar el daño hepático, como sustitución a las biopsias. Se realiza con un fibroscan, y es el método más usado para evaluar el daño hepático Su mecanismo es el siguiente: con un transductor ultrasónico se lanzan vibraciones mecánicas. Cuanto más sólido y fibroso sea un hígado, la onda se va a transmitir con más velocidad. Se puede utilizar en otras patologías como la hepatitis B, procesos autoinmunes… No lo ha dicho este año, pero lo dejo por el dato de los kilopascales que aparece al final. El eco de la onda es detectado por el aparato, y por un algoritmo matemático el mismo dispositivo nos informa de la dureza y fibrosis del hígado en kilopascales. A partir de aquí, unas tablas nos indican en función de los kilopascales la fase del daño en la que nos encontramos (fases del apartado ‘’índices de lesión’’). A partir de 12 kilopascales comienza a considerarse cirrosis. 9 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.6. HISTORIA NATURAL DE LA HEPATITIS C En cuanto a la historia natural, esta enfermedad se puede cronificar hasta en el 85% y, con los años, puede evolucionar a cirrosis que se puede descompensar o desarrollar un hepatocarcinoma. Esto sucede si no actuamos. Variables asociadas con la progresión de la fibrosis (pacientes en los que va a empeorar): - Edad > 40 años. - Sexo varón. - Consumo de alcohol> 50g/día. - Inmunodeprimidos. - Contagio por transfusión (UDVP). - Coinfección VHB o VIH. - Síndrome metabólico 12.7. PREVENCIÓN Medidas generales: - Consejos a pacientes infectados. - Esterilización adecuada del utillaje médico. - Educación respecto a las vías de la transmisión. Debemos tener en cuenta que es un virus con un alto riesgo de transmisión sexual; por tanto, prestaremos situación a la promiscuidad, infectados por VIH, heridas genitales y menstruación. - Está indicada la vacunación frente a VHA y VHB. Además, debemos tener en cuenta que no existe inmunoprofilaxis pasiva y que la inmunoprofilaxis activa no es viable por la variabilidad antigénica. 10 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.8. TRATAMIENTO El objetivo del tratamiento es erradicar la infección para prevenir la evolución de la hepatopatía. Las claves del tratamiento son las siguientes: - Respuesta bioquímica: normalización de las transaminasas. - Respuesta virológica: negativización del ARN-VHC (objetivo fundamental del tratamiento). - Respuesta histológica: mejora histológica. - Lo ideal es la REPUESTA VIRAL SOSTENIDA: ocurre cuando se mantiene el ARN-VHC negativo más de 12 semanas tras haber terminado el tratamiento. IMPORTANTE FÁRMACOS DISPONIBLES Actualmente se usan antivirales de acción directa (AAD), los cuales van dirigidos frente a proteínas específicas no estructurales del virus: inhiben la replicación viral y la infección. Dentro de estos hay varios grupos. Las terapias para el VHC han evolucionado de manera sustancial en los últimos 20 años, antes utilizaban interferón y ribavarina, de forma que hoy en día… - Tenemos posibilidad de acortar la duración del tratamiento: de 8 a 12 semanas. - Tenemos una tasa de RSV (Respuesta Viral Sostenida) mayor al 95%. - Tienen actividad pangenotípica: es decir, sirven para cualquier genotipo. - Todos se administran por vía oral y sin ribavirina. - Buena tolerabilidad (con pocos efectos secundarios). La tasa de curación ha pasado del 6% a >95%. Casi todos se curan. 11 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA ANTIVIRALES DE ACCIÓN DIRECTA (AAD) En negrita son aquellos fármacos que no aparecen tachados en la diapositiva ya que, los tachados se han dejado de utilizar. - Inhibidores de la proteasa NS3/4ª (-previr):  1ª generación: boceprevir y telaprevir.  2ª generación: simepreir.  Otros: grazoprevir, paritaprevir, glecaprevir, voxilaprevir. - Inhibidores de la proteasa NS5A (-asvir):  Daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir, elbasvir, pibrentasvir. - Inhibidores de la polimerasa dependiente de NS5B (-buvir):  Nucleót(s)idos: Sofosbuvir. El más famoso.  No nucleót(s)idos: Desabuvir. Actualmente, se usan Epclusa (producen daño renal, hay que tener cuidado en pacientes con problemas renales) y Maviret. Vosevi, en España, se utiliza para los raros casos que no respondan a los otros. Harvoni no se utiliza. Por si os apetece leer un poquito en inglés 12 Cristina Benítez, María Hernán y Amalia Martín PATOLOGÍA DIGESTIVA 12.9. OTRAS HEPATITIS VÍRICAS Encontramos otras hepatitis víricas causadas por virus no hepatotropos (producen el daño hepático indirectamente), como son: - Virus de Epstein Barr (enfermedad del beso): afecta principalmente a inmunodeprimidos, causando:  Faringitis, fiebre, adenopatías. Se trata con Aciclovir.  En trasplantados puede aparecer enfermedad linfoproliferativa. - Citomegalovirus: en inmunodeprimidos, trasplantes… Se analiza su DNA por PCR ya que puede estar latente, y se trata con valganciclovir. - Virus del herpes simple: afecta a neonatos, embarazadas e inmunodeprimidos. Se trata con Aciclovir. - Virus varicela-zoster - Parvovirus B-19. 12.10. CONCLUSIONES DE TODAS LAS HEPATITIS - Clínica  Aguda: ictericia, con aumento de transaminasas y malestar general tras una incubación variable.  Crónicas: persistencia del virus de forma silente en portadores y con daño progresivo hepático: cirrosis y hepatocarcinoma (VHB-VHC). - Diagnóstico: Antecedentes epidemiológicos, serología y virología. - Tratamiento: sintomático y antivirales (en VHB, C y D y algunos no hepatotropos). 13