Tema 12 Enfermedad de Alzheimer PDF

NEUROLOGÍA TEMA 12 Enfermedad de Alzheimer José María Ramírez Moreno 1. Introducción. 6. Clínica. 2. Epidemiología....

NEUROLOGÍA TEMA 12 Enfermedad de Alzheimer José María Ramírez Moreno 1. Introducción. 6. Clínica. 2. Epidemiología. 7. Diagnóstico. 3. Fisiopatología. 8. Tratamiento. 4. Bases genéticas. 9. Complicaciones. 5. Patobiología. 10. Claves. 1. INTRODUCCIÓN La enfermedad del Alzheimer se trata de un trastorno cerebral degenerativo asociado al envejecimiento, producido por la disfunción sináptica y pérdida gradual de neuronas1 que va afectando progresivamente a distintas zonas del cerebro y que termina afectando a las áreas que controlan el pensamiento, la memoria y el lenguaje. Aunque cada vez es mayor el conocimiento sobre esta enfermedad, que ha aumentado en los últimos años, todavía se desconoce la causa exacta que la produce2, si bien se sabe que existen algunos factores de riesgo genéticos, ambientales y sociales que parecen influir en su desarrollo; es decir, conocemos que estos factores modulan e influyen en su aparición, pero no se sabe qué la precipita. Este proceso degenerativo comienza probablemente 20 – 30 años antes de que la enfermedad se manifieste clínicamente. TOCHO: Algunos estudios dicen que empieza en la década de los 30 – 40, el deterioro cognitivo leve a los 50 – 60 años, y el declinar cognitivo que daría pie al diagnóstico de la demencia no ocurriría hasta los 60 – 70 años. Sus características histopatológicas incluyen placas difusas o neuríticas3, ovillos neurofibrilares (se acumulan dentro de las neuronas) y pérdida neuronal. A menudo, coexiste con otras formas de demencia como: la demencia vascular, originando una demencia de tipo mixto, con una demencia frontotemporal, con una enfermedad de cuerpos de Lewy difuso… dificultando de esta manera, el diagnóstico anatomopatológico, es decir, no siempre vemos una enfermedad de Alzheimer pura. TOCHO (datos curiosos): fue descrita hace más de 100 años (1901) por el médico alemán Alois Alzheimer en su paciente Auguste Deter, una mujer de unos 65 años en la que observó un deterioro cognitivo progresivo, pérdida de memoria, desorientación… la siguió durante muchos años y observó los cambios patológicos de la enfermedad, más tarde en su autopsia pudo ver la morfología de ese cerebro enfermo. A continuación, explicamos un concepto CLAVE: En esta gráfica, vemos cómo se manifiesta la enfermedad de Alzheimer (EA), la cual se inicia muchos años antes de que comiencen los primeros síntomas (línea amarilla). Esta realidad está cambiando el planteamiento a la hora de realizar ensayos clínicos sobre la EA en los últimos años, ya que los cambios patológicos de los cerebros de pacientes que padecerán EA son muy precoces. A veces, es complicado el diagnóstico diferencial con otras patologías, como el ictus. 1 Neuronas corticales. 2 A día de hoy no existe un tratamiento curativo, no conocemos la causa que desencadena esta disfunción cognitiva. 3 Que se acumulan en la matriz extracelular del cerebro. 1  NEUROLOGÍA Estos cambios suelen estar compensados en función de la reserva cognitiva de la persona: aquellos pacientes que sean capaces de suplir el déficit, tendrán las funciones y su conducta preservada. Pero llega un momento en el que esta situación será insostenible y comenzará el declinar cognitivo. TOCHO: estas primeras manifestaciones, el momento de aparición y su intensidad son inversamente proporcionales a la reserva cognitiva que tiene cada paciente y puede que siga actuando funcionalmente. Hacia la edad media de la vida, empiezan los primeros síntomas cognitivos, las primeras quejas amnésicas (60 años, línea azul). En muchos casos, comienzan con un deterioro cognitivo leve y cuando son de tipo amnésico, acabarán en un deterioro de tipo EA. Con el paso del tiempo, los pequeños cambios cognitivos pueden ser debidos al envejecimiento normal, de manera que no habría declinar cognitivo (continuación línea amarilla), pero habrá un porcentaje de pacientes, que hagan un declinar cognitivo progresivo y exagerado, siendo esta la fase clínica de la EA que se inició décadas antes (línea roja). Este deterioro acaba en una pérdida total de la independencia y funcionalidad. La DTA (demencia tipo Alzheimer) es la demencia más frecuente a nivel mundial, en la que la prevalencia en personas mayores de 65 años es:  1.6% en África.  3.9% en Europa oriental.  4% en China.  5.4% en Europa occidental.  6.4% en América del Norte. La prevalencia de la EA es variable según la localización geográfica, en relación con la esperanza de vida de cada área y su nivel de vida. Por ejemplo, la esperanza de vida en cualquier país de África es menor que la de EEUU; lo cual, es un hecho que influirá en la prevalencia de EA. La prevalencia de la EA es edad – dependiente: en toda Europa, el 6% de las personas > 65 años y el 30% de los > 90 tienen alguna forma de demencia, y la EA representa entre el 35% y el 50% de las demencias en personas de edad avanzada, en función de factores geográficos, culturales y raciales. TOCHO: a partir de los 65 años la frecuencia de la enfermedad se duplica cada 5 años. Las mujeres y las personas de raza negra tienen mayor riesgo de desarrollar la DTA (demencia tipo Alzheimer). La EA de inicio temprano está asociada a un patrón de herencia autosómica dominante, presente en < 5% de los casos, por lo que podemos decir que las formas familiares o hereditarias son bastante raras, el 95% serían formas esporádicas La EA se da sobre todo en personas > 65 años, por lo que, si tenemos un paciente con cambios clínicos sugerentes de EA por debajo de esta edad, hay que pensar en un componente familiar. Estos genes son determinísticos,si eres portador padecerás la enfermedad. 2  NEUROLOGÍA Se estima que la prevalencia proyectada de la DTA en los EE. UU. será de 14 millones en 20504y de más de 100 millones en todo el mundo. Es decir, según indican los estudios poblacionales, esta cifra crecerá enormemente en los próximos años, debido al aumento en la esperanza de vida que provocará un incremento importante de la población mayor de 65 años y, por tanto, aumentará el número de pacientes con enfermedad de Alzheimer  si no conseguimos frenar la EA y las demencias en general, el panorama es bastante alentador, pudiendo llegar a ser la pandemia de los próximos 25 años. Hasta hace muy pocos años e incluso en la actualidad, el trabajo de cuidar a la persona con EA recaía en la familia, aunque cada vez es más difícil de mantener. La mujer solía cuidar al marido si era este el que padecía demencia y las hijas cuidaban a la mujer si era esta la que la sufría. Esto cada vez es más difícil de mantener, porque la mujer se ha incorporado al mundo laboral. 2.1 FACTORES DE RIESGO A continuación, tenéis la lista de factores que influyen en la enfermedad de Alzheimer5 Factores protectores:  Hiperhomocisteinemia  ↑ años de escolarización (> 6 – 15 años)  Diabetes  Actividad cognitiva  Depresión  Dieta saludable  Obesidad en adultos  Ejercicio físico  Tabaco  Pequeña pérdida de peso en personas  Alteración del sueño mayores  ECV (enfermedad cerebrovascular)  Vitamina C  Debilidad Factores de riesgo:  Fibrilación auricular  Antecedentes de depresión  Grosor de la íntima media de la carótida  Estrés común  HTA en adultos, DM, Hipercolesterolemia  Microsangrados cerebrales  OH (hipotensión ortostática)  TCE (afectación del nivel de conciencia). Estos factores (riesgo/protectores) representados en la gráfica son el resumen un artículo exhaustivo publicado recientemente en el J Neurol Neurosurg Psychiatry 2020; 91: 1201–1209, en el que se revisan casi 400 artículos, ensayos clínicos, revisiones sistemáticas… haciendo un metaanálisis recogiendo todo aquello que interviene de alguna manera como factor de riesgo o protector en la EA (está en la página siguiente). TOCHO (resumo lo que no viene en lo de este año): Factores protectores: consumo ligero de alcohol, terapia antihipertensiva, nivel educativo alto, buena red social, consumo de pescado (omega 3), consumo de vegetales, AINE. Factores de riesgo: presencia del alelo APOE4, tener mucha agregación familiar, deficiencia de folato, de vitamina de B12, de antioxidantes (vitamina A, E y C), trabajos ocupacionales expuestos a toxinas (Cu, NH3…), terapia hormonal sustitutiva, demencia pugilística (por TCE repetidos en boxeadores o futbolistas que rematan de cabeza). 3  NEUROLOGÍA En esta imagen se resumen los factores de riesgo, a qué edad tienen más Las 2 proteínas disfuncionantes implicadas en la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer son: la proteína beta-amiloide y la proteína TAU. Explicamos a continuación, cada proteína por separado: 3.1 PROTEÍNA BETA – AMILOIDE En condiciones normales, la proteína precursora de amiloide (APP), la cual es una proteína normal que está unida a la membrana de la neurona, solo necesita para su función ser proteolizada por una alfa – secretasa, que la rompe en beta amiloide soluble y así conseguimos la proteína amiloide, que es soluble y activa. La proteína activa atraviesa la membrana y entra en la célula, hace su función y luego será eliminada sin acumularse (como puede ser por mecanismos de la microcirculación o microglía). En algunos individuos, en los que, por algún motivo desconocido, se altera este mecanismo y no se metaboliza la APP por la vía de la alfa – secretasa, si no que se activan otros enzimas proteolíticos que producen una ruptura patológica de la APP por beta – secretasas y gamma – secretasas en una proteína beta amiloide insoluble6. Esta proteína nueva no es soluble, se queda en el espacio extracelular y es patológica porque no se elimina. Generalmente, se acumulará formando agregados oligoméricos que se juntan en fibrillas, las cuales a su vez tienden a asociarse en forma de placas seniles (neuríticas difusas extracelulares), que son las que finalmente afectan a la función neuronal, interrumpiendo la conexión sináptica, ya que se acumulan en las terminaciones nerviosas. Esta proteína forma parte de la estructura normal de la membrana de la neurona.Al fallar su metabolismo y acumularse,claudica la transmisión sináptica;de tal manera que falla la transmisión de acetilcolina.Afectando así a la memoria. 4  NEUROLOGÍA Esta proteína beta amiloide parece ser la iniciadora de los daños de la EA. TOCHO: existen 2 mutaciones: una relacionada con la APP y otra de la gamma – secretasa, que son mutaciones en las proteínas presenilina 1 y 2 (PSEN 1 y PSEN2), las cuales se relacionan con formas familiares de la EA. 3.2 PROTEÍNA TAU La proteína TAU se encarga, condiciones normales, de estabilizar los microtúbulos de los axones de la neurona formando puentes entre ellos, por los que discurre flujo axoplásmico de nutrientes que van a diferentes lugares de la neurona. Esta proteína normalmente se encuentra fosforilada. El beta amiloide acumulado ejerce un efecto tóxico que parece ser el causante de los problemas de la proteína TAU. Si esta proteína se hiperfosforila por la proteína amieloide, se hará inestable y desestructurará a los microtúbulos, se destruye el flujo axoplásmico. La proteína TAU hiperfosforilada se acumulará dentro de la neurona formando agregados intracelulares llamados ovillos neurofibrilares (localizados en el interior neuronal). Al haberse roto el microtúbulo al desestabilizarse, deja de ser funcionante, por lo cual, la neurona no puede nutrirse correctamente, causando la muerte neuronal. Aún no sabemos si es del todo cierto, pero parece que el precipitado de la beta amiloide insoluble podría de alguna forma desencadenar la hiperfosforilación de la proteína TAU, debido a que parece que los cambios son secuenciales, apareciendo 1º las placas seniles y 2º los ovillos neurofibrilares. TOCHO: tanto la beta-amiloide como la TAU podemos medirlas en LCR y a nivel cerebral. 5  NEUROLOGÍA RESUMEN: en la fisiopatogenia de la enfermedad de Alzheimer, entran en juego: 1º la disfunción sináptica secundaria al acúmulo extracelular de proteína beta amiloide insoluble en placas seniles y 2º destrucción neuronal secundaria al acúmulo intracelular de proteína TAU hiperfosforilada en ovillos neurofibrilares. De este apartado, os pongo lo que viene en las diapositivas, pero que NO ha comentado en cursiva. Desde el punto de vista genético, se sabe que un porcentaje bajo de casos (5-10%) de la enfermedad de Alzheimer presentan un patrón de herencia mendeliano autosómico dominante. Estos casos se explican por mutaciones que causan la EA familiar de inicio temprano (5-10% de casos)  GENES DETERMINISTICOS (los que tengan estos genes padecerán sí o sí la enfermedad):  Gen APP (Proteína precursora de amieloide): se trata de un gen del cromosoma 21 que está en relación con la proteína precursora de amiloide. La localización de esta mutación podría explicar que muchos pacientes con síndrome de Down padezcan este tipo de EA familiar de inicio temprano. El gen está localizado en el cromosoma 21q21.3-21q22.05. El procesamiento de la APP por la β y γ secretasas genera el péptido Aβ; las mutaciones en la APP incrementan la cantidad total de Aβ o de forma selectiva los niveles de Aβ42. Hasta la fecha se han descrito 20 mutaciones ligadas al desarrollo de EA, con edad de inicio en 45-65 años. Han sido descritas recientemente duplicaciones en la APP que producen EA de inicio precoz con CAA (angiopatía cerebral amiloidótica). Constituyen < 1% del total de casos de EA.  Gen de PSEN1 (gen de la preselinina en el cromosoma 14) y gen de PSEN2 (en el cromosoma 1): Estos 2 genes están en relación con la expresión aumentada de la gamma secretasa y aumentan su actividad (Producción de la beta amiloide soluble). - PSEN1 Localizado en el cromosoma 14q24.3. Se han publicado más de 150 mutaciones responsables de EA familiar, edad de inicio de 28-50 años. Constituye aproximadamente un 8% del total de casos familiares. Es parte del complejo γ-secretasa. De forma general incrementa los niveles de Aβ42. - PSEN2 Localizado en el cromosoma 1q31-q42. Homólogo de PSEN1. Hasta la fecha se han publicado 20 mutaciones, que constituyen aproximadamente el 1% de los casos familiares de EA. En conjunto APP, PSEN1 y PSEN2 representan el 90% de las formas AD de EA familiar, que a su vez son sólo el 5% del total. Por otro lado, encontramos una serie de POLIMORFISMOS genéticos que pueden incrementar la susceptibilidad de padecer la EA esporádica (90 – 95% de los casos), pero el paciente no la padecerá “obligatoriamente” si están presentes, es decir, no son determinísticos.  APOE: es el más frecuente, localizado en el cromosoma 19 (q13.2). se trata de un gen pleomórfico, con 3 alelos principales: ApoE2, ApoE3 y ApoE4,  3 isoformas de la proteína: ApoE-ε3 normal, ApoE-ε2 y ApoE-ε4 disfuncionales. El alelo ε4 (homocigoto) incrementa la susceptibilidad de padecer EA de inicio tardío, con baja penetrancia, pero elevada incidencia; mientras que el alelo ε2 parece conferir protección frente a la EA. Tener los dos alelos e4, aumenta el riesgo por 15 de sufrir EA. Desde el punto de vista patobiológico, en los últimos años ha habido muchas teorías que han intentado explicar cómo se produce la enfermedad de Alzheimer. Hoy día, la teoría que se impone es la de la cascada amiloidótica y la degeneración neurofibrilar:HIPÓTESIS AMILOIDO-GENÉTICA. Como ya sabemos, en la EA pueden influir tanto factores genéticos como otros de riesgo: 6  NEUROLOGÍA  Factores de riesgo:  Factores genéticos: regulan el catabolismo de la APP Historia familiar  Gen APP. Edad.  Genes de presenilinas (PSEN1 y PSEN2). Polimorfismos. Factores de riesgo vascular. Reserva cognitiva. Traumatismo craneoencefálico previo. Todos estos factores de riesgo inducirían de alguna manera: AMILOIDOGÉNESIS: se deposita la proteína beta-amiloide a nivel extracelular por formación de filamentos de péptido Aβ1 – 42 en placas seniles, lo que provoca disfunción sináptica (interrumpe la vía colinérgica normal). DEGENERACIÓN NEUROFIBRILAR: la degeneración neurofibrilar es resultado de la agregación intracelular de filamentos de proteínas TAU patológicas hiperfosforiladas, lo que provoca daño neuronal y muerte neuronal. Estos cambios se producen de manera secuencial en las distintas localizaciones del cerebro, afectando, sucesivamente, a la región del hipocampo y a la corteza temporal en la fase subclínica, mientras que en la fase clínica se ve afectada la corteza asociativa. TOCHO: afectará en la fase clínica a la región parietal  frontal y, por último, la región occipital.La afectación de la corteza temporal medial,da como síntoma más frecuente la pérdida de memoria. Todo este proceso se acompañará de otros acontecimientos (que no se sabe si son secundarias a este proceso o de que de alguna manera sean precipitantes de la EA9; es decir, no sabemos si inician la EA o la acentúan):  Teoría vascular: *Comenta que hasta un 40% de los pacientes con EA tienen alguna patología vascular significativa.Hay algunos estudios en los que controlando esas patologías se ha visto - Microangiopatía como se reduce la EA.Este hombre está muy a favor de esta teoría. - Hipoperfusión  peor eliminación de la beta amiloide - Metabolismo NOCHT y APP  Teoría inflamatoria: activación de la microglía por beta amiloide  esta intenta actuar como defensa activando mecanismos inflamatorios ante la presencia de las placas seniles.  Estrés oxidativo por daño mitocondrial: impide la eliminación de proteínas en el RE. Este proceso ocurre sobre todo en un determinado tipo de neuronas  habrá una pérdida de neuronas colinérgicas (IMP) en el prosencéfalo basal  ↓ acetilcolina (Ach) y ↓ enzima sintetizadora de acetilcolina colinaacetil transferasa (CHAT) en la corteza cerebral10. Por ello, hay tratamientos dirigidos a aumentar los niveles cerebrales de ACH. DUDA DE CLASE: ¿podríamos dar AINE para evitar la inflamación dañina producida por la microglía? No existen ensayos clínicos, pero sí experiencia preliminar de que sujetos que han consumido AINE durante un periodo largo de tiempo tienen menos riesgo de desarrollar la EA; sin embargo, todos los intentos que ha habido de frenar esta actividad inflamatoria causada por la microglía en la EA han fracasado desde el punto de vista farmacológico. 9 Por ejemplo, un paciente con una enfermedad de la microvasculatura que provoque una hipoperfusión a nivel cerebral tendrá problemas en el “lavado” del exceso de la beta amiloide. 10 Esto tiene su implicación, ya que, a la hora de tratar a los pacientes de forma sintomática, se intentará aumentar sus niveles de Ach en SNC. 7  NEUROLOGÍA *Teoria vascular: si frenamos el deterioro o ECV, de alguna manera, también frenaremos la incidencia del Alzheimer (aunque también existe EA sin afectación vascular) *Teoría inflamatoria: se ha visto que la incidencia disminuye un poco con el uso de antiinflamatorios. En el cerebro de pacientes con EA, si lo pudiéramos ver al microscopio, veríamos acúmulos de oligómeros de beta amiloide que se interpone en la conducción de la dendrita (en los espacios sinápticos), en los axones de las neuronas generando disfunción sináptica mediante la formación de placas difusas seniles que engloban los axones alterando la conducción eléctrica y con ello cortando la comunicación. Por otro lado, los ovillos neurofibrilares de proteína TAU se acumulan dentro de la neurona, desestabilizan los microtúbulos y la célula entra en apoptosis. 8  NEUROLOGÍA Desde el punto de vista anatomopatológico, nos encontramos unos hallazgos neuropatológicos específicos, pero no patognomónicos: A nivel macroscópico: ordenado de más precoz a más avanzada  Atrofia hipocampal (indicativo de pérdida neuronal).  Atrofia parieto-temporal.  Pérdida celular a nivel de los núcleos de la base.  Hidrocefalia ex-vacuo, por la retracción del parénquima cerebral, suele haber dilatación del sistema ventricular (por la atrofia general). A nivel microscópico:  Placas neuríticas o difusas: acumulación extracelular de varias proteínas alrededor de un núcleo de péptido beta-amiloide.  Ovillos neurofibrilares: son agregaciones intracelulares de la proteína Tau hiperfosforilada.  Depósito amiloide vascular: se acumula en los vasos porque el sistema vascular cerebral es incapaz de lavar todo el depósito de beta-amiloide insoluble.  Inflamación crónica en espacio extravascular: D/d con otras demencias.  Pérdida sináptica.  Pérdida neuronal  faltan neuronas. 5.1 CURSO EVOLUTIVO PATOBIOLÓGICO DE LA EA Como ya hemos comentado, los cambios en la EA serán progresivos. Las imágenes representan la extensión cerebral. Las letras (A, B y C) corresponden a los estadios evolutivos de las placas de amiloide y los números romanos (I, II, III, IV, V Y VI), a los ovillos neurofibrilares. Se clasifican por la intensidad de las placas amiloides y de los ovillos neurofibrilares. Esto se consigue gracias a las pruebas de imagen, es decir, no es necesario hacerlo en un cerebro post-morten: 9  NEUROLOGÍA ESTADIO A: el curso evolutivo de la enfermedad es progresivo, de manera que estos cambios se ven inicialmente a nivel del hipocampo y zona temporal en forma de placas de amiloide y, en menor medida, ovillos neurofibrilares, que corresponderían al ESTADIO I – II. Las placas amiloides preceden a los ovillos neurofibrilares de proteína TAU. ESTADIO B: en un estadio más avanzado, se extiende la enfermedad a las regiones parietales y temporales de las placas de amiloide y una extensión a la zona límbica, cuerpo calloso y lóbulo frontal de los ovillos neurofibrilares, que correspondería a un ESTADIO III – IV. ESTADIO C: en el último escalón, encontraríamos una afectación global por parte de las placas amiloideas y una extensión también global de los ovillos neurofibrilares, lo cual se corresponde con un ESTADIO V – VI. Por lo que esta secuencia de afectación apoyaría la teoría de que 1º se da el depósito de las placas seniles de beta amiloide insolubles en el espacio extracelular y 2º, los ovillos neurofibrilares intracelulares provocan el daño neuronal por acúmulo de la proteína TAU. 5.2 MARCADORES DE EA Podríamos hacer un DIAGNÓSTICO PRECOZ de la enfermedad, incluso antes del comienzo de su clínica, es decir, en un estadio preclínico, porque toda esta serie de datos fisiopatológicos que hemos ido comentando transcurren a lo largo de mucho tiempo y tienen un inicio muy precoz que se puede detectar por medio de diferentes pruebas, lo que llamamos BIOMARCADORES: Lo 1º que ocurre es el acumulo de beta-amiloide (IMPORTANTE) a nivel cerebral (línea roja) y esto puede medirse en sujetos asintomáticos por una disminución patológica de beta-amiloide en LCR (porque se está acumulando a nivel cerebral  ↓ en LCR) o bien mediante PET, en el que veríamos este acumulo a nivel cerebral. Por ejemplo, lo vamos a ver en un señor de 40 años totalmente asintomático y tendría valor predictivo de la EA. En un estadio un poco más avanzado (línea naranja), pero aún asintomático clínicamente, ya podríamos observar disfunción sináptica, que podemos medir mediante técnicas de RM funcional o por PET con fluorodeoxiglucosa, en el que veríamos el hipometabolismo en las zonas típicas de inicio de la EA (hipocampo, temporal…) provocado por la disfunción sináptica. También en una fase preclínica se ven los primeros ovillos neurofibrilares de proteína TAU a nivel cerebral detectándolos mediante PET, o bien podemos medir la proteína TAU hiperfosforilada en LCR (que estará aumentada  línea verde). En un sujeto asintomático o en fase preclínica, podemos observar ya daños típicos de la EA causados por la disfunción sináptica y daño neuronal (muerte neuronal) que podremos ver en una RM. Por ejemplo, la muerte neuronal en un paciente, puede provocar una atrofia cerebral del hipocampo en estadíos preclínicos, hecho que podríamos ver en RM haciendo una volumetría del hipocampo (midiendo el volumen del hipocampo)  línea azul. Todos estos marcadores y pruebas nos ayudan a orientar, dentro de la fase preclínica (asintomática), en que estadio evolutivose encuentra el paciente. Pero después, ya nos adentraremos en el estadio clínico: En pacientes SINTOMÁTICOS, podremos observar todos estos cambios antes mencionados, además de los cambios cognitivos en la exploración neurológica, que nos orientarán a un deterioro cognitivo leve (tipo amnésico en la EA  línea morada), o a una demencia, fase más tardía a la que progresará  línea marrón. 10  NEUROLOGÍA hasta el La consideración de la EA como un proceso nosológico que posee una continuidad desde las fases asintomáticas desarrollo del cuadro demencial completamente caracterizado es una clave para la clasificación actual de la enfermedad. Así, existirían estadios asintomáticos, oligosintomáticos y plurisintomáticos, pero todo formaría parte del mismo proceso patológico. La posibilidad de usar biomarcadores permitiría un diagnóstico en fases asintomáticas. TOCHO: la mayoría de ensayos clínicos en marcha se orientan a detectar los pacientes en estadios preclínicos para averiguar las herramientas de inmunización activa o pasiva que podemos desarrollar contra la enfermedad. Se está estudiando que con fármacos inmunosupresores se podría frenar la EA, pero para eso necesitamos detectarla en fases muy precoces, no cuando ya seha instaurado un deterioro en la cognición. El diagnóstico de la EA en estadio preclínico es posible mediante el empleo de biomarcadores. Los biomarcadores se detectan en momentos diferentes del proceso fisiopatológico de la enfermedad y señalan hitos sucesivos en su progresión. Así, desde el punto de vista patobiológico, se puede definir la enfermedad de Alzheimer en base a la presencia de 3 tipos de biomarcadores: Biomarcadores de acúmulo de amiloide en el cerebro. Lo podemos detectar por:  La disminución de Aβ – 42 en el LCR (porque se acumula en el cerebro).  El aumento de la retención de trazadores de amiloide empleando PET en el cerebro. Biomarcadores para TAU patológico o fosforilado. Lo detectaremos por:  Marcadores que se unen al Tau cortical mediante PET.  Altas concentraciones de Tau fosforilado (P-tau) medidos en LCR (nos indica muerte neuronal). Tenemos 2:  Biomarcadores de disfunción sináptica (daño funcional) o Disminución en la captación de fluorodeoxiglucosa en PET en la región temporo – parietal. o Disfunciones en esa área temporo – parietal en la RM funcional.  Biomarcadores de pérdida neuronal (daño estructural) o Atrofia cerebral en el lóbulo temporal medial y corteza paralímbica y temporo – parietal valorada mediante RM estructural. o Altas concentraciones de Tau fosforilado (P-tau) medidos en LCR. Desde el punto de vista biológico, podríamos tener todos estos perfiles de biomarcadores de la enfermedad de Alzheimer. TOCHO: además, estos marcadores los buscaremos en la fase clínica, puesto que en la fase preclínica no se realiza el cribado (no estaría indicado al no existir tratamiento). A: AMIELOIDE / T: TAU / N: NEUROINFLAMACIÓN 11  NEUROLOGÍA PERFILES AT (N): Teniendo en cuenta la clasificación de los marcadores anteriores, podríamos tener todos estos perfiles de enfermedad del Alzheimer (tened en cuenta que son perfiles de biomarcadores, NO CLÍNICOS  es decir, nos podremos encontrar todos estor perfiles a nivel de pruebas, sin tener en cuenta la clínica del individuo, que podrá ser asintomático o sí tener clínica.): A – T – N –: sería lo ideal, son personas totalmente normales. A + T – N –: se trata de personas que podrían tener un primer estadio con depósito amiloide, pero no hay ni deposito tau ni neurodegeneración. A + T + N –: pacientes que estarían en el 2º escalón de la enfermedad, pero que aún no han llegado a la neurodegeneración, es decir, todavía no tienen disfunción sináptica ni neuronal. A + T + N +: pacientes que, aunque clínicamente estén perfectos o no, ya tienen todos los datos biológicos para desarrollar la enfermedad  tienen depósito de proteína beta amiloide, de proteína TAU y disfunción sináptica y/o neuronal. PATRÓN TÍPICO. A + T – N +: podemos encontrarnos con pacientes con depósito amiloidótico únicamente. Se trata de formas amiloidóticas puras, con disfunción sináptica y neuronal. A – T + N –: daría lugar a enfermedades llamadas taupatías, que terminarán produciendo neurodegeneración y un declinar cognitivo. A – T – N +: el problema de disfunción sináptica y/o neuronal no lo está causando ni la proteína amiloide ni la TAU, será otra proteína. A – T + N +: esta última se trata de una taupatía pura con disfunción neuronal y/o sináptica. Repetimos: son perfiles sin tener en cuenta la clínica del individuo IMPORTANTE. PACIENTES CON RIESGO DE SUFRIR EA. NUEVA CLASIFICACION Leído. Aproveho este espacio para comentar unas diapositivas que no están en el campus. Existen nuevas líneas de investigación que están viendo si son capaces de mantener la enfermedad.Tienen como objetivo tratar de frenarla y si pudiera ser de prevenir su inicio.Es cierto que se han visto beneficios derivados del control de los factores de riesgo. 12  NEUROLOGÍA Debemos sospechar una enfermedad de Alzheimer ante cualquier paciente que exprese uno de estos síntomas, que son los llamados síntomas de alarma/clave: Pérdida de memoria que afecta a la capacidad laboral. Se trata del síntoma principal, ya que es el más frecuente motivo de consulta. Esta pérdida de memoria tiene que interferir negativamente en la vida del individuo. Dificultad para llevar a cabo tareas familiares sencillas. Problemas con el lenguaje, muchas veces comprobada en la entrevista clínica realizada al paciente, por la riqueza o pobreza de su vocabulario, por la dificultad en la denominación de objetos, etc. Desorientación en tiempo y lugar. Si el paciente nos dice, aunque sea 1 vez, que tuvo problemas para volver a casa, a su domicilio habitual (un camino que ha recorrido muchas veces)  CLAVE. Juicio pobre o disminuido. Por ejemplo, muere un vecino y hace un juicio infantil de lo sucedido. Problemas con el pensamiento abstracto. Si le preguntas a una persona con Alzheimer que son una manzana y una naranja, o el verde y el azul, le puede costar decirte que son frutas y colores, respectivamente. Cosas colocadas en lugares erróneos. Como puede ser poner la ropa interior en el cajón de las cucharas. Cambios en el humor o comportamiento. Cambios en la personalidad. Perdida de iniciativa. Como puede ser que le deje de interesar las cosas que le gustaban antes, como ir al cine, leer el periódico y comenzar a retraerse. 6.1 EVOLUCIÓN Desde el punto de vista evolutivo hay diferentes fases (duración 10-14 años): FASE PRODRÓMICA: se trata de la fase más duradera, ya que puede llegar a durar hasta 7 años. Hay una afectación exclusivamente de la zona entorrinal, de la zona hipocámpica, de la zona temporal profunda y medial, y cuyos síntomas son fundamentalmente la pérdida de memoria. Uno de los objetivos del tratamiento sintomáticos es que los pacientes se mantengan en esta fase prodrómica el mayor tiempo posible, puesto que el paciente mantiene sus funciones (aquí ya tiene la EA, aunque la disfunción es leve). SEGUNDA FASE: esta fase suele durar unos 2 años y la enfermedad se extiende a los lóbulos parietales y temporales laterales. Los pacientes presentan fundamentalmente problemas con la escritura, con la lectura, dificultad en el reconocimiento de objetos y peor sentido de la orientación. TERCERA FASE: suele durar unos 2 años y la enfermedad se extendería al lóbulo frontal. Los pacientes tendrían un peor juicio, problemas de impulsividad (se escaparían de casa), problemas atencionales. TOCHO: es la fase más peligrosa, ya que el paciente va pasando por diferentes síndromes frontales según se destruye el lóbulo frontal, desde desinhibidos y frenéticos a abúlicos y apáticos. CUARTA FASE: suele durar unos 3 años, en la que hay una afectación o extensión de la enfermedad hacia los lóbulos occipitales, lo que causará problemas visuales, fundamentalmente: agnosia, prosopagnosia… 13  NEUROLOGÍA De media puede durar 10-12 años. Aunque generalmente, en consulta, se usa otra clasificación que divide la EA en 7 estadios: se trata de una escala clínica (la ha leído por encima)  TOCHO: hay hasta 7 estadios de la enfermedad, que desarrollan en unos 14 años desde el inicio hasta las fases terminales. Es importante en el sentido de los tratamientos para la enfermedad, ya que los tratamientos que usamos, lo hacemos en la fase moderadamente grave de la enfermedad, no los solemos usar en la fase leve ni en la fase muy grave. También sirve para clasificar el estado del enfermo, de cara a las ayudas que tienen con la dependencia. Esta imagen la ha leído. Yo me la estudiaría. Ha dicho que esto no nos lo aprendamos,ha pasado de largo. 14  NEUROLOGÍA Cuando nos enfrentamos a un paciente con estas alteraciones, es decir, en la anamnesis hemos comprobado que el paciente presenta un trastorno neurocognitivo mayor 12  lo 1º que tenemos que hacer es llegar al diagnóstico sindrómico. Las siguientes pruebas complementarias BÁSICAS deben realizarse de forma rutinaria: Determinaciones analíticas en sangre y orina (hay que descartar una demencia 2ª que pueda tener un tratamiento):  Glucosa, urea, creatinina, sodio, potasio, calcio, ácido úrico, colesterol, triglicéridos, aminotransferasas, gamma – glutamiltranspeptidasa (gamma – GT), fosfatasa alcalina y albumina, además de pruebas de función tiroidea y niveles de vitamina B12.  Hemograma completo.  Serología de lúes13 y VIH solo si el paciente tiene factores de riesgo específicos.  Análisis elemental de orina. Prueba de neuroimagen: RM, TC o PET – FDG (metabolismo cerebral). Además de servir parar caracterizar a la EA, podemos descartar que el paciente tenga un tumor, una hidrocefalia a presión normal… Punción lumbar. El LCR se puede analizar en busca de biomarcadores que indiquen la probabilidad de la EA. Solamente se hará en caso de:  Sospecha de infección del SNC (comopuede Demencia inusual o rápidamente ser una meningitis crónica o una progresiva neurosífilis).  Inmunosupresión  Serología de lúes positiva  Sospecha de vasculitis del SNC  Hidrocefalia  Presencia de enfermedad metastásica.  Edad inferior a 55 años Electroencefalograma. Solo se hace si existe historia de:  Convulsiones  Episodios de confusión  Pérdida de consciencia  Deterioro clínico rápido. DIAGNÓSTICO: EXAMEN NEUROLÓGICO Y NEUROPSICOLÓGICO + PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 15  NEUROLOGÍA Pruebas genéticas: se indican en la demencia de inicio temprano o ante la presencia de fuertes antecedentes familiares. A todo esto, debemos añadirle siempre el EXAMEN NEUROLÓGICO Y NEUROPSICOLÓGICO, porque este último es el que nos define el perfil cognitivo del paciente y es el que nos va a decir si el perfil cognitivo del estudio neuropsicológico coincide con un patrón cortical tipo Alzheimer. Con ello, nos permite crear un patrón neuropsicológico de deterioro, para ver si la disfunción se orienta a ser de tipo frontal, temporal… Además, siempre debemos hacer, en primer lugar, un test de cribado, los más usados son: MoCA , MMSE y el test del reloj (IMPORTANTE) En estas RM, podemos apreciar en la 1º a un paciente en condiciones normales, en la 2ª, se nos presenta a un paciente con un deterioro cognitivo leve, con atrofia del lóbulo temporal medial, los ventrículos están más ensanchados y comienza a visualizarse la pérdida de volumen, una atrofia selectiva en el hipocampo y zona temporal y en la 3º, vemos un estadio más avanzado de Alzheimer donde se aprecia la pérdida de volumen global. En estas imágenes de PET con desoxiglucosa, podemos observar (al igual que en la anterior de RM) una progresión, de cómo aumentan las zonas con hipometabolismo a medida que avanza la EA. Esta imagen se trata de un PET con marcador de beta amiloide y de tau cortical, técnica que actualmente solo se usa en investigación (en ella, vemos que las zonas hipercaptantes son las patológicas en la EA). 16  NEUROLOGÍA 7.1 CRITERIOS NIA – AA PARA EL DIAGNÓSTICO DE ALZHEIMER Para poder diagnosticar una enfermedad, como en este caso es la EA, debemos siempre guiarnos por una serie de criterios diagnósticos estandarizados. Para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer, el paciente tiene que cumplir 1º los criterios de demencia y luego ya veríamos si cumple el criterio de enfermedad de Alzheimer. Hay varios criterios para diagnosticar Alzheimer, pero el de la NIA – AA es el más utilizado (National Institute of Aging estadounidense (NIA) y la Alzheimer’s Association (AA) Criteria. Las dos primeras tablas corresponden al diagnóstico de demencia y la última al diagnóstico de EA. Para diagnosticar la enfermedad de Alzheimer se tiene que cumplir el criterio A más, al menos, uno de B, C, D o E. 17  NEUROLOGÍA En esta imagen, (OJO, que esta diapositiva es nueva este año), se repasa el DD (diagnóstico diferencial) de la enfermedad de Alzheimer con otras patologías15 que podemos hacer a través de las pruebas analíticas, la anamnesis y la exploración:  Enfermedades metabólicas: hipotiroidismo, hiperparatiroidismo (hipercalcemia), enfisema (narcosis por CO2), enfermedad hepática, pancreática (hipoglucemia), hipercortisolismo (síndrome de Cushing), desórdenes nutricionales (malabsorción, pelagra), déficit de vitamina B12 (anemia perniciosa).  Iatrogenia: sobremedicación, efectos secundarios medicamentosos. En España, el consumo de benzodiacepinas es altísimo.  Alcohol o abuso de otras drogas.  Pseudodemencia depresiva (en personas añosas, las depresiones cursan más con alteraciones cognitivas que con la sintomatología “típica” de la depresión; además, muchas veces la EA se acompaña de depresión, por lo que, en algunos casos, pueden ir de la mano y dificultar el diagnóstico).  Tumor cerebral  Hematoma subdural crónico  Neurosífilis 15 Esto también se ha tratado en el apartado de las pruebas diagnósticas de la página 14, pero aquí hace más hincapié (no paséis de esto). 18  NEUROLOGÍA Dice que nos lo miremos nosotros que no le da tiempo.Os señalo lo que ha dicho y ya decidís si estudiar todo o no.Lo teneís subrayado en rojo y con ticks verdes al final de los párrafos y tal. Pongo en letra pequeña todo lo que está en la diapositiva, pero que NO ha comentado en clase (de todas formas, tened en cuenta que fue rápido porque se le acababa el tiempo, ya que en el tocho sí lo comentó). PRINCIPIOS GENERALES DE TRATAMIENTO  Los objetivos del tratamiento deben ser mejorar o prevenir el deterioro de las funciones cognitivas, reducir síntomas conductuales y psicológicos, mejorar la calidad de vida de la persona y del cuidador, y minimizar los efectos adversos. El tratamiento es exclusivamente SINTOMÁTICO. Los tratamientos van dirigidos, sobre todo, a aumentar la ach a nivel cerebral, como hemos comentado anteriormente.  El tratamiento se debe iniciar cuando se diagnostica demencia tipo Alzheimer (DTA) leve. Actualmente, la evidencia NO respalda el uso de estos medicamentos ante un diagnóstico de deterioro cognitivo leve16.  El fármaco y la formulación se deben adaptar al paciente individual, y se deben considerar las implicaciones de costes locales.  Los medicamentos se deben comenzar a administrar en la dosis más baja posible y aumentar con precaución debido a los efectos adversos y al impacto en el cumplimiento terapéutico y los trastornos coexistentes.  La atención del paciente requiere la coordinación entre el médico, el cuidador, la familia, los amigos, el trabajador social, el psicólogo y los recursos de apoyo comunitario. INHIBIDORES DE LA COLINESTERASA Como ya sabemos, la EA no tiene un tratamiento curativo. Lo que hacemos es usar los inhibidores de la colinesterasa para que haya más disponibilidad de este en el cerebro y de esta forma, mantener el mayor tiempo posible al paciente en estadios precoces de la enfermedad (unos 2 – 3 años), así conseguimos que la enfermedad avance más lentamente. Usamos los siguientes inhibidores de la colinesterasa: donepezilo (1ª línea, el mejor tolerado), rivastigmina (da buenos resultados en pacientes con alteraciones conductuales, mejorando su comportamiento), rivastigmina transdérmica y galantamina. En España, para usarlo, el paciente debe tener enfermedad de Alzheimer diagnosticada. El donepezilo ha demostrado ser un tratamiento de 1ª línea, formulación que se administra 1 vez/día y, generalmente, es bien tolerado. Se ha demostrado que el donepezilo es beneficioso en todas las etapas de la enfermedad. Se ha aprobado para el uso en una formulación de dosis más alta solo en caso de enfermedad grave, a pesar de que los efectos 2º, particularmente los gastrointestinales, ocurren con mucha más frecuencia si se administra la dosis más alta. Actualmente, se encuentran disponibles preparados de galantamina de liberación prolongada y preparados transdérmicos de rivastigmina, los cuales deben considerarse cuando el cumplimiento es un problema o se prefiere un régimen de dosificación simple.  Donepezilo: 5 mg por VO 1 vez/día inicialmente, aumentar a 10 mg 1 vez/día después de 4-6 semanas según la respuesta. Es el mejor tolerado y con el que solemos iniciar el tratamiento.  Rivastigmina: 1.5 mg por VO 2 veces/día inicialmente, aumentar en incrementos de 3 mg/día (administrados en 2 tomas fraccionadas) cada 2 semanas según la respuesta, máximo 12 mg/día.  Rivastigmina transdérmica: parche de 4.6 mg/24 horas 1 vez/día inicialmente, aumentar al parche de 9.5 mg/24 horas 1 vez/día después de 4 semanas según la respuesta, máximo 13.3 mg/24 horas. Galantamina: 4 mg por VO (liberación inmediata) 2 veces/día inicialmente, aumentar en incrementos de 8 mg/día (administrados en 2 tomas fraccionadas) cada 4 semanas según la respuesta, máximo 24 mg/día; 8 mg por VO (liberación prolongada) una vez al día inicialmente, aumentar en incrementos de 8 mg/día cada 4 semanas, máximo 24 mg al día. 19  NEUROLOGÍA ANTAGONISTA PARCIAL DEL GLUTAMATO N – METIL – D – ASPARTATO (NMDA)  MEMANTINA Usamos la memantina, un antagonista parcial del glutamato, ya que es bien tolerada y produce mejores resultados. Se recomienda para quienes padecen demencia moderada a grave.  Puede utilizarse sola o junto con inhibidores de la colinesterasa en la demencia grave. Existe cierta controversia respecto de la magnitud del beneficio agregado del tratamiento combinado.  Actualmente, NO se recomienda para la DTA leve.  La memantina debe administrarse como un tratamiento único, si los inhibidores de la colinesterasa no se han tolerado o no han demostrado ser eficaces. La memantina se administra 5 mg VO (liberación inmediata) una vez al día inicialmente, aumentar en incrementos de 5 mg/día cada 1-2 semanas según la respuesta, máximo 20 mg/día. A continuación, tenemos el algoritmo de tratamiento de la EA A partir de ahora, vemos más tratamientos sintomáticos (no tan específicos): Para aplicar los tratamientos, debemos tener en cuenta los criterios generales y usar todos los fármacos con mucho cuidado en este tipo de paciente controlando las dosis (lo más bajas posibles), monitorizando los efectos adversos potenciales, siguiendo los criterios y, sobre todo, evitando que desarrolle más disfunción cognitiva de la que tiene. 20  NEUROLOGÍA A partir de aquí lo ha dado todo rápido y le ha dado poca importancia. Lo más importante a partir de aquí es la imagen del tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en el futuro. ANTIDEPRESIVOS Dentro de los antidepresivos, los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) se consideran el tratamiento de elección para la DTA con depresión (TOCHO: hasta el 30-40% de los casos), a pesar de que su eficacia en estos pacientes se ha cuestionado en un metaanálisis y en ensayos clínicos. Sin embargo, la falta de otros tratamientos de reconocida eficacia significa que estos fármacos aún se consideran el tratamiento de elección.  Sertralina, citalopram y escitalopram deben considerarse para el tratamiento de 1ª línea y los fármacos con vida media prolongada (fluoxetina) y los que son más activadores (paroxetina) se deben usar con precaución.  La mirtazapina es un tratamiento adecuado ante la presencia de poco apetito e insomnio y se ha demostrado que los ISRS de 1ª línea son ineficaces. El uso de otros antidepresivos, como los antidepresivos tricíclicos17 o los inhibidores de la recaptación de serotonina – noradrenalina (norepinefrina), puede ser adecuado según las preferencias del paciente, la comorbilidad y la experiencia clínica. Se ha demostrado que la trazodona es un agente útil para el tratamiento de la agitación asociada con la DTA, en comparación con agentes típicos como el haloperidol. Esta también ha sido eficaz para el tratamiento del insomnio relacionado con la enfermedad. Las dosis deben ser bajas al comienzo y aumentar gradualmente según la respuesta. Los medicamentos se deben ajustar de modo que se logre el efecto durante 1-2 meses hasta que se alcance la dosis pretendida. ANTIPSICÓTICOS Son de uso común en: agitación, deambulación nocturna, alucinaciones, delirios y alteraciones del comportamiento severas. Se debe recurrir a ellos si no queda más remedio, usando dosis lo más bajas posibles con una monitorización continua del paciente. Su uso es muy controvertido. Los antipsicóticos han demostrado alguna mejoría en los síntomas conductuales en ciertos estudios, pero existe evidencia de tasas de mortalidad más elevadas con el uso de antipsicóticos típicos y atípicos18. Los efectos 2º extrapiramidales son más frecuentes con el uso de antipsicóticos convencionales y se debe tener especial cuidado en esta población. Se debe evitar su uso si existe evidencia de demencia vascular. Dosis extremadamente bajas pueden desempeñar alguna función en el manejo de los síntomas psicóticos. Sin embargo, es necesario agotar las estrategias conductuales y psicosociales en 1º lugar, vigilar arduamente las funciones cognitivas y la orientación, analizar los riesgos con los cuidadores y tomar una decisión conjunta. El uso continuado de estos medicamentos debe volver a analizarse con frecuencia y debe favorecerse un ciclo corto para apuntar a conductas específicas, más que un periodo de tratamiento prolongado sin un resultado pretendido. Debe interrumpirse el tratamiento si aparecen nuevos síntomas neurológicos, incremento de la confusión o disminución de la movilidad. Atención particular se debe tener en entornos institucionales, donde las dificultades en el manejo de conductas difíciles pueden dar lugar a aumentos de la dosis sin supervisión adecuada. Algunos de los antipsicóticos son:  Risperidona: 0.25 mg por vía oral dos veces al día  Olanzapina: 2.5 mg por vía oral una vez al día  Quetiapina: 12.5 mg por vía oral  Aripiprazol: 10 mg por vía oral una vez al día 17 Prefiere no usarlos porque los ADT tienen cierto componente anticolinérgico que puede agravar los síntomas haciendo que el paciente desarrolle más disfunción cognitiva. 18 Ha dicho que es mejor usar los atípicos frente a los típicos como el aloperidol (porque tiene un efecto anticolinérgico importante). 21  NEUROLOGÍA  Haloperidol: 0.5 mg por vía oral dos veces al día  Ziprasidona: 20 mg por vía oral dos veces al día OTROS FÁRMACOS Son de uso común en el insomnio. Las benzodiazepinas orales/intramusculares de ACCIÓN CORTA, como el lorazepam, o los estabilizadores del estado de ánimo, como la carbamazepina, deben considerarse cuando las estrategias alternativas y la confirmación reiterada hayan fracasado20. Las BENZODIAZEPINAS se deben utilizar con precaución, dado que pueden generar tolerancia, adicción y depresión, y pueden causar agitación paradójica en algunos casos. Por tanto, las usaremos en la menor dosis posible solo si hemos agotado otras opciones y siempre monitorizando sus niveles, al enfermo, la función hepática y el hemograma.  Lorazepam: 0.5 mg por VO/ IM. Esta es la mejor si no nos queda otra porque no tiene metabolismo hepático y así tendrá menor probabilidad de acumularse en el organismo.  Carbamazepina: 100 mg cada 8 horas vía oral.   NO indicado el valproato. Esto lo ha mencionado un MEDIDAS GENERALES poco por encima.  Creación de un entorno de seguridad y contención21. o Adaptar las condiciones de vida a las necesidades de una persona con la enfermedad de Alzheimer es una parte importante de cualquier plan de tratamiento. o Desarrollar y reforzar hábitos que formen parte de la rutina y minimizar las tareas exigentes para lamemoria son medidas que pueden facilitar considerablemente la vida de una persona con la enfermedad de Alzheimer.  Ejercicio  Nutrición adecuada  Medicinas alternativas: hay una variedad de mezclas a base de hierbas, vitaminas y suplementos que se promocionan ampliamente como que pueden ser beneficiosos para la salud cognitiva o prevenir o retrasar la enfermedad. Actualmente, no hay evidencia de beneficio alguno en cualquiera de esos sentidos (excepto lo que se comenta de los 2 siguientes): o Ácidos grasos omega 3. En algunos estudios realizados en animales se ha investigado si el suplemento dietario a base de aceite de pescado o el aceite de pescado con alto contenido de ácidos grasos omega 3 pueden cumplir alguna función en la prevención de la demencia tipo Alzheimer. La administración de ácidos grasos omega 3 no disminuyó la velocidad del deterioro cognitivo. 20 En el servicio intentan que no haya pacientes con estos fármacos. 21 Supervisión continua del enfermo, ya que se puede hacer daño y/o hacer daño a los demás. De hecho, hay muchos pacientes con demencia que siguen viviendo solos. 22  NEUROLOGÍA o Estatinas Las estatinas reducen los niveles de colesterol circulante y tienen propiedades antiinflamatorias. Estos mecanismos pueden reducir la lesión neuronal en la demencia tipo Alzheimer (DTA). Se ha suscitado interés en el posible uso de estatinas como tratamiento o prevención de la DTA. Sin embargo, en este momento, no hay evidencia para apoyar el uso de estatinas. RESUMEN TTO: iniciamos el TTO de la EA una vez tengamos el diagnóstico (a partir de DTA leve, NO con deterioro cognitivo leve). Iniciaremos el TTO generalmente con inhibidores de la colinesterasa (donepezilo, rivastigmina, rivastigmina transdérmica y galantamina) para el tratamiento de las fase leves, moderadas y graves, pudiendo combinar o no este TTO con antagonista parcial del glutamato (memantina) en fases moderadas y graves (o dando solo memantina). Ya en una fase tan avanzada de la EA en la que no se pueda hacer nada por mejorar al paciente, no tiene sentido el mantenimiento del TTO y se puede retirar. Podemos usar antidepresivos: ISRS (sertralina, citalopram y escitalopram – mirtazapina si ↓ apetito/insomnio) de elección en DTA + depresión, trazodona (agitación e insomnio). Antipsicóticos si hay agitación, deambulación alucinaciones, delirios y alteraciones del comportamiento (uso controvertido porque ↑ mortalidad). Para el insomnio, también tenemos (aunque intentamos evitarlos): benzodiazepinas (lorazepam, sin metabolismo hepático) y estabilizadores del estado de ánimo (carbamazepina)  monitorizar. Medidas generales: entorno de seguridad y contención, ejercicio físico, nutrición adecuada, alternativas (omega 3 y estatinas). Después ha puesto estas 2 diapositivas de las que no ha dicho nada, ahí las dejo: Esto este año lo ha estado comentando. 23  NEUROLOGÍA NUEVOS OBJETIVOS DE TRATAMIENTO PARA LA EA (IMPORTANTE) Cosas que ha ido comentando: 1. Los tratamientos tienen menor rendimiento en fases avanzadas, donde la carga patológica de la enfermedad es muy alta. 2. El tratamiento que hoy en día utilizamos es el tratamiento 1. 3. Con los tratamientos 2-4-5 nos anticiparíamos a la enfermedad en pacientes que tienen factores de riesgo, es decir, estaríamos actuando en la fase presintomática de la enfermedad. Es donde se están buscando fármacos ahora. 4. Aducanumab (Aduhelm) y lecanemab son Ac monoclonales IgG1 humanizado que se une con alta afinidad a las protofibrillas solubles amiloide beta. Seguramente en un futuro saldrán más. 5. Se están utilizando test en sangre para detectar neurofilamentos. ADUHELM Es el primer fármaco que la FDA ha aprobado en EE. UU. para frenar la EA en pacientes con deterioro cognitivo leve, pero con carga amiloide cerebral. No es el único fármaco que ha salido con el objetivo de intentar frenar la EA en fases tempranas, pero el problema es que tienen leves beneficios y graves efectos secundarios, como enfermedad amiloide inflamatoria, la cual puede ser edematosa o hemorrágica y con una frecuencia relativamente alta. Por ello, la EMA no los ha comercializado todavía. Enfermedad neurodegenerativa progresiva crónica, que se caracteriza por una insuficiencia global e irreversible en la función cerebral. Se caracteriza por la pérdida de la memoria, la pérdida de la función social y laboral, una disminución en la función ejecutiva, déficits motores y del habla, cambio de personalidad y alteraciones conductuales y psicológicas. 24  NEUROLOGÍA El deterioro se produce durante un plazo de hasta 8 a 10 años. Las lesiones cerebrales incluyen ovillos neurofibrilares, placas seniles, perdida neuronal y atrofia cerebral, con defectos en la síntesis de la acetilcolina a nivel celular. El tratamiento requiere un enfoque interdisciplinario con un mayor énfasis en los síntomas conductuales y psicológicos. Las intervenciones psicosociales y el apoyo al cuidador son claves para el manejo de la evolución de la enfermedad. Los grupos de apoyo para cuidadores son beneficiosos y deben tenerse en cuenta, cuando estén disponibles. DUDAS Y COMENTARIOS AL FINAL DE CLASE: ¿Podrían usarse inhibidores de la secretina en el tratamiento? Toda esta teoría de la influencia de la hiperglucemia y la resistencia a la insulina es interesante y hay vías de investigación en este sentido. Lo ideal desde el punto de vista de los ensayos clínicos que se pudieran hacer y que se están haciendo actualmente, es intentar centrarnos en la fase prodrómica de la enfermedad e intentar ver si conseguimos algún efecto antes de que se desarrolle la enfermedad. Desde hace más de 25 años se ha investigado muchísimo, pero no ha habido ningún avance significativo en el tratamiento. Se han intentado combinar o usar de manera individual muchísimos fármacos para intentar controlar la cascada amiloide, como: anticuerpos monoclonales, vacunas frente a la beta amiloide, intentar detener los ovillos neurofibrilares con inmunización activa o pasiva… todo ha fracasado  lo único que tenemos hoy día es el tratamiento sintomático. Salió hace poco más de un año en un estudio el posible uso de un anticuerpo monoclonal, que después de una “relectura”, parecía que un grupo de pacientes podría beneficiarse de él. Esto saltó a los medios de comunicación, en todos los periódicos incluso antes que la FDA se pronunciara, debatiendo los medios y las redes sociales sobre si ya se debía autorizar la comercialización de este tratamiento. Realmente, dentro de un ensayo clínico, no puedes “fragmentar”, no puedes hacer una relectura cogiendo aquel subgrupo de pacientes que más te interesa para que te salgan los resultados positivos que tú quieres, alterando los resultados. Por lo tanto, no se podía autorizar el medicamento y después de toda la presión mediática de los laboratorios para que aprobasen el fármaco, no fue autorizado por la FDA. ¿Pueden algunos pacientes, en las fases prodrómicas, desencadenar los síntomas por algún acontecimiento? Todo lo que ocurre en nuestro entorno puede producir cambios. De hecho, algunas veces, la familia te comenta un precipitante del deterioro del paciente, aunque pueda parecer absurdo, como puede ser una operación, un golpe en la cabeza, una caída, el aislamiento social, un robo, una agresión… “desde que mi tío se ha operado de cataratas, no es el mismo”. Aquí es donde entramos en el tema de la pandemia: esta situación ha empeorado muchísimo la situación de muchas personas debido al aislamiento social, es por eso que ha habido un gran aumento de casos en consultas de neurología. Ahora bien, para que esto ocurra el cerebro tiene que estar predispuesto (como hemos explicado en el tema, con los cambios que se dan en la EA). El aislamiento social no está claramente demostrado, pero sí que hay una percepción clínica (o por lo menos hay que tenerlo en cuenta para investigarlo) entre los especialistas  lo están viendo en consulta. 25 NEUROLOGÍA 26 NEUROLOGÍA 27