Resumo de Farmacologia (Módulo 1) PDF

Resumo de Farmacologia ✔ Aula 01: Farmacocinética - Absorção e Distribuição de Fármacos - YouTube *Farmacologia é o estudo do fármaco, que seria toda substância capaz de alterar ou modificar funções biológicas, com a finalidade terapêutica. É importante para o tratamento de doenças, profilaxia e...

Resumo de Farmacologia ✔ Aula 01: Farmacocinética - Absorção e Distribuição de Fármacos - YouTube *Farmacologia é o estudo do fármaco, que seria toda substância capaz de alterar ou modificar funções biológicas, com a finalidade terapêutica. É importante para o tratamento de doenças, profilaxia e diagnóstico. Farmacocinética: Parte da Farmacologia que estuda quantitativamente os fenômenos de absorção, distribuição, biotransformação e excreção dos fármacos. Farmacodinâmica: Parte da Farmacologia que estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos dos fármacos e seu mecanismo de ação. *Principais funções dos fármacos: Interromper temporariamente uma função normal; Reduzir uma função exacerbada pela doença; Substituir a falta de um modulador funcional; Corrigir uma disfunção gerada pela doença; Facilitar a recuperação de uma função. *Para atingir o objetivo terapêutico é necessário: 1. Escolha da via de administração e determinação da posologia; 2. Fase Farmacêutica: 3. Fase Farmacocinética (absorção, distribuição, biotransformação e excreção); 4. Fase Farmacodinâmica. *Formas farmacêuticas: São preparações constituídas por um ou mais fármacos associados a substâncias auxiliares de formulação, denominadas adjuvantes. Líquidas: Solução: Preparação líquida aquosa (gotas);  Suspensão: preparação líquida heterogênea; Xarope: preparação aquosa viscosa que contém açúcar (sacarose); Elixir e Tintura: fármacos dissolvidos em solução hidroalcóolica. Sólidas: Comprimidos; drágeas; cápsulas (recobertas pro camada gastro-resistente); supositórios (retal); óvulos (vaginal); preparações de liberação prolongada. *Vias de administração: há fatores que determinam a escolha da via, são eles: Tipo de ação desejada (local/sistêmica); Rapidez de ação desejada; Condições do paciente; Duração do tratamento; Forma farmacêutica disponível; Características da via (vantagens e desvantagens). *Via Enteral: é absorvido ou entra em contato com qualquer segmento do trato gastrointestinal. 1. Oral: Vantagens: Conveniência (aceitabilidade e obediência); Economia; Autoadministração; Segurança (reversão em casos de intoxicação); livre de dor. Desvantagens: Cooperação e adesão do paciente ao tratamento; Irritação gástrica – êmese; não é possível o uso em pacientes inconscientes ou incapazes. Contraindicações: Pacientes inconscientes; Náuseas e vômitos; Incapacidade de deglutição. Observações: Ingerir comprimidos e cápsulas com água; Preparações de liberação controlada; as preparações líquidas são preferidas para crianças e idosos. 2. Sublingual: Objetivo terapêutico: início rápido de ação Vantagens: Fácil aplicação; absorção rápida – rápido início de ação; evita o efeito de 1ª passagem. Desvantagens: Somente substâncias lipossolúveis; permite apenas pequenas quantidades. 3. Retal: Objetivo terapêutico: ação local e sistêmica. Vantagens: Pacientes que apresentam vômito; quando o próprio fármaco induz náuseas e vômito; Pacientes inconscientes ou com incapacidade de deglutir. Desvantagens: Desconforto da administração; Efeitos irritativos para a mucosa; pequena superfície absortiva; Absorção irregular. *Via Parenteral: Introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica ou outro tecido vascular; Fármacos que são pouco absorvidos pelo trato GI (ex., insulina); Fármacos que irritam ou são instáveis no trato GI (antibióticos); Pacientes inconscientes; Situações que necessitam um início rápido de ação; Evitam o trato GI e metabolismo de 1ª passagem; Elevada biodisponibilidade. Parenterais especiais: Intra-arterial (utilizada para exames de diagnóstico); intra-cardíaca (reanimação cardiovascular); intratecal (anestesia); epidural (anestesia). *Via Intravenosa: Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico e rápido início de ação (emergências e doenças graves); Vantagens: Evita a absorção e o metabolismo de 1º passagem; efeito imediato; 100% biodisponibilidade; infusão de grandes volumes e subst. irritantes; fármacos de difícil absorção e instáveis no TGI; não depende da condição do paciente. Desvantagens: Menos econômica; necessidade de assepsia e treinamento; desconforto para o paciente; risco de embolia e infecção; menor segurança; o risco de reações tóxicas graves e eventos anafiláticos. Locais de Aplicação: Mãos, braços, pernas, etc. A solução deve ser cristalina, não oleosa e não conter flocos em suspensão; Retirar todo o ar da seringa, para não deixar entrar na circulação; Aplicar lentamente, observando as reações do paciente; Verificar se a agulha permanece na veia durante a aplicação; Retirar a agulha na presença de hematoma, infiltração ou dor. *Via Intramuscular: Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico de curto a médio prazo; Fatores que interferem na absorção: Tipo de solução: aquosa oleosa; Fluxo sanguíneo local: Local da Injeção Aumentado: calor, massagem, exercícios. Reduzido: compressas frias. Vantagens: Início mais rápido e maior biodisponibilidade que a oral; Possibilidade de ser administrada em pacientes incapacitados de deglutir, e de veículo aquoso ou oleoso; mais segura que a IV; Administração menos dolorosa de medicações irritantes. Desvantagens: ν Pode causar dor, desconforto, hematoma, abscesso e lesão muscular;  Contraindicação: Pacientes com doença vascular periférica; Edema; Choque; Locais inflamados; tecido cicatrizado ou outras lesões. *Via Subcutânea: Objetivo terapêutico: Efeito sistêmico de curto a médio prazo; Vantagens: Velocidade de absorção constante e lenta (efeito prolongado); Evita o TGI; não sofre metabolismo de 1ª passagem. Desvantagens: pode causar dor, desconforto, abscesso e necrose; Impossibilidade da administração de substâncias irritantes ou de grandes volumes. Locais de aplicação: Barriga, Braços, Coxas, Lateral da Lombar. *Via Intradérmica: Usada com fins de diagnóstico; Efeitos locais. *Via cutânea (tópica): Tratamento dermatológico (efeito local); terapia de reposição hormonal e angina (efeito sistêmico); A absorção depende da área de exposição, da solubilidade do fármaco (soluções lipossolúveis) na derme e da integridade da pele. Formas farmacêuticas: cremes, pomadas, sprays, entre outros. Outras aplicações tópicas: conjuntiva (gotas oculares); intra-nasal (soluções de gotas nasais ou aerossóis); intravaginal (óvulos vaginais, cremes e pomadas); ouvido externo (gotas auriculares, cremes e pomadas). *Via Respiratória: Objetivo terapêutico: efeito local ou sistêmico e início rápido de ação. Características: Eficiente e conveniente em pacientes com distúrbios respiratórios e na anestesia geral; rápida absorção pelo epitélio pulmonar: ação sistêmica (anestésicos gerais) ou ação local (glicocorticoides). Vantagens: efeito quase tão rápido quanto por injeção IV, evita o metabolismo de 1º passagem, aplicação local do fármaco no sítio de ação desejado. Desvantagens: irritação do epitélio pulmonar, pouca habilidade de regular a dose. *Vias e Concentração plasmática *Absorção: é a transferência do fármaco desde o seu local de administração até a corrente sanguínea. Pode ocorrer por difusão simples, canais aquosos, difusão facilitada. *Há fatores que influenciam a absorção, são eles: Relacionadas às propriedades químicas do fármaco: Lipossolubilidade / Hidrossolubilidade: A lipossolubilidade está relacionada a passagem do fármaco pela membrana, quanto mais lipossolúvel, mais há facilidade para passar na membrana. Grau de ionização do fármaco – pKa vs pH do meio: pKa = é o pH onde 50% do fármaco encontra-se na fração ionizada. Na forma ionizada, o fármaco não passa. Já na sua forma neutra/ não ionizada, o fármaco entra. Quando o pH do meio é igual ao pKa do fármaco, vai haver 50% da fração neutra e 50% da fração ionizada. Em ácidos fracos: quando o pH é menor que o pKa do fármaco ocorre o predomínio da forma neutra, sendo mais lipossolúvel e absorvido. Quando o pH maior que o pKa do fármaco ocorre o predomínio da forma ionizada, sendo menos lipossolúvel e menos absorvido. Ácido fraco tem mais absorção em meio ácido. Em bases fracas: Quando os fármacos básicos em o pH menor que o pKa, há predomínio da forma ionizada, menos lipossolúvel e menos absorvida. Quando há o pH maior que o pKa, ocorre o predomínio da forma neutra OU desprotonada, sendo mais lipossolúvel e mais absorvido. Base fraca tem mais absorção em meio alcalino. Tamanho das partículas: quanto menor, maior a absorção. Concentração: quanto maior a diferença, maior será a transferência do fármaco. Formulação farmacêutica: por exemplo, quanto mais compactado um comprimido é, mais tempo demora para sua absorção. As formas sólidas na via oral, precisam se desintegrar, serem dissolvidas para serem absorvidas pelo TGI = absorção menor. Variáveis fisiológicas: Fluxo sanguíneo no sítio de absorção: quanto mais fluxo, mais absorção ocorre.  Área de superfície disponível para absorção: sendo o intestino delgado um bom exemplo para a absorção pois há uma grande área e ele possui microvilosidades. Tempo de esvaziamento gástrico: quanto mais demora em passar pelo estômago, mais tempo há para chegar no intestino, com isso, menor será a absorção. A diabetes e o Hipertireoidismo diminuem a taxa de esvaziamento, com isso, há mais absorção, retardam a saída do fármaco. Tempo de contato com a superfície de absorção: maior contato com locais de absorção, melhor absorção. Quanto mais peristaltismo, menos absorção. Interação do medicamento com os constituintes do TGI Interação com alimentos: por exemplo, grapefruit. Impacto da desintegração na absorção de um fármaco: é importante a administração do fármaco com um volume de 250mL de água, no mínimo, para a facilitar a desintegração do sólido. Metabolismo de primeira passagem: quando há a administração pela via oral, a absorção ocorre no TGI, logo, vai para o plexo mesentérico e fígado (pela veia porta), onde é metalizado para ir em direção da corrente sanguínea. Quanto maior é o metabolismo, menor é a biodisponibilidade, ou seja, se o fármaco for muito metabolizado, não chegará suficientemente na corrente sanguínea. É importante para alcançar uma dose adequada no tratamento, caso não seja, possível, é necessário administrar por outra via. *Em resumo... *Biodisponibilidade: é expressa como a fração do fármaco administrado que tem acesso à circulação sistêmica na forma quimicamente inalterada. Por exemplo, ao ser administrado pela via endovenosa, o fármaco tem 100% de biodisponibilidade, já pela via oral, é variável de acordo com os fatores que influenciam. *Análise gráfica: Quando há o nível de máximo de concentração plasmática, significa que está na corrente sanguínea. Há um nível de concentração plasmático mínimo para ter eficácia farmacológica. E também um nível de concentração plasmático máximo para que não ocorra uma intoxicação. O intervalo entre esses níveis encontra-se a Janela Terapêutica. *Quando fazemos a comparação entre dois fármacos de fabricantes diferentes, surgem os termos Bioequivalência terapêutica e Bioequivalência farmacêutica. Bioequivalência farmacêutica: é necessário ter o mesmo princípio ativo; mesma dose; mesma forma de dosagem; mesma via de administração. Bioequivalência terapêutica: mesma biodisponibilidade e mesma taxa de extensão de absorção. Obs! Fatores que modificam a taxa de desintegração / dissolução: Tamanho das partículas; grau de compactação do comprimido. *Distribuição de fármacos: processo pelo qual um fármaco abandona reversivelmente a corrente sanguínea e passa para o interstício bem como o interior da célula-alvo, onde vai desencadear o efeito desejado. Há fatores que influenciam a distribuição, são eles: Ligação às proteínas plasmáticas Há fármacos que ficam ligados às proteínas plasmáticas, como a albumina (fármacos ácidos) e glicoproteína alfa 1 (fármacos básicos). E uns ficam apenas livres para alcançarem os órgãos-alvo. Hipoalbunemia devido à desnutrição, doença hepática e último trimestre da gravidez aumenta a concentração plasmática de fármacos ácidos livres, pode levar a efeitos tóxicos.  O câncer, artrite, infarto agudo do miocárdio aumentam a concentração plasmática de α-1 glicoproteína, diminuindo a concentração plasmática de fármacos básicos. Ou seja, depende da concentração do fármaco, sua afinidade com a proteína e a concentração de proteína. Obs! Quando dois fármacos possuem afinidade pela mesma proteína, ocorre um aumento da concentração livre de um dos fármacos, o que pode causar aumento da distribuição e/ou do efeito e até intoxicação. Lipossolubilidade e grau de ionização Fármacos lipossolúveis alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. Forma ionizada não atravessa. É necessário estar na forma neutra. Permeabilidade do endotélio capilar – BHE Determinada pela estrutura do capilar e natureza química do fármaco. A difusão passiva depende do gradiente de concentração, lipossolubilidade do fármaco, grau de ionização, tamanho das moléculas. Substâncias lipofílicas fazem difusão através das células endoteliais. Já substâncias hidrofílicas fazem difusão passiva através das fenestrações. Para os fármacos chegarem ao SNC, é necessário ultrapassar a Barreira Hematoencefálica (BHE), para isso é necessário que sejam lipossolúveis ou que possuam proteínas carreadoras. Fluxo sanguíneo dos tecidos Órgãos com maior fluxo sanguíneo (cérebro, fígado, coração e rins, músculos), recebem a maior parte do fármaco, já a liberação para o tecido adiposo, pele e ossos é mais lenta. Transferência placentária de fármacos: Depende da lipossolubilidade, extensão da ligação com proteínas plasmáticas; grau de ionização (pH plasma fetal =7,0-7,2 enquanto da mãe é 7,4) -> retenção de fármacos básicos. *Quantidade da distribuição: pode ser avaliada pelo volume da distribuição (Vd). O volume de distribuição aparente (Vda) é o volume hipotético de fluído corporal que o fármaco aparenta estar distribuído. Quanto maior o volume de distribuição aparente, mais esse fármaco está sendo distribuído, mais ele está saindo da corrente sanguínea e alcançando os tecidos. *Redistribuição: acúmulo de fármacos em tecidos. ✔ Aula 02: Farmacocinética - Biotransformação e Eliminação de Fármacos - YouTube *Biotransformação ou Metabolização: um termo usado para indicar as alterações químicas que ocorrem com os fármacos no interior do organismo, quando são metabolizados e alterados por diversos mecanismos bioquímicos. Locais de metabolização dos fármacos: plasma, mucosa TGI, pulmão e fígado. Objetivos: Compostos hidrossolúveis (polares ou ionizados); compostos com menor capacidade de atravessar membranas celulares e de serem armazenados no organismo -> Menos ativos farmacologicamente. Fase 1: Oxidação, Redução, Hidrólise Introduzem um grupo reativo na molécula que funciona como ponto de ataque para o sistema de conjugação. A enzima responsável é a citocromo p450. No sistema monooxigenases p450 (a enzima p450, o oxigênio molecular, NADPH e uma flavoproteína), as reações introduzem um grupo reativo no fármaco, como um grupo hidroxila, o que serve como um ponto de ataque para que o sistema de conjugação da fase 2 ligar o substituinte (ácido glicurônico). Fase 2: Conjugação e Acetilação Introduzem um grupo reativo na molécula que funciona como ponto de ataque para o sistema de conjugação. O conjugado resultante é quase sempre farmacologicamente inativo e menos lipossolúvel do que seu precursor, sendo excretado na urina ou na bile. Ou seja, nessa fase as enzimas encontram-se no citosol e é caracterizada pela ação do sistema de conjugação onde há a ligação do ácido glicurônico (glicuronil), esse derivado é mais hidrossolúvel, sendo melhor eliminado na urina. Grupos conjugados: Glicuronil; Sulfato; Metil; Acetil; Glicil; Glutationa. *Na biotransformação OU metabolização não só ocorre inativação, como também pode ocorrer ativação. Há ativação de fármacos já ativos, também. *Fatores que interferem com o metabolismo: Variações interindividuais (polimorfismos genéticos); Fatores ambientais (poluentes – indução do cit P450); Dieta (suco de toranja – inibição do cit P450); Substâncias químicas (álcool – indução do cit P450); Condições patológicas (hepatite, cardiopatia etc.); Idade; Outros fármacos: Indutores (barbitúricos) e Inibidores (quinidina, verapamil, cimetidina). Indução Enzimática: fármacos sendo administrados de maneira repetitiva podem induzir enzimas, como citocromo p450, ocorrendo uma maior síntese de degradação e aceleração do metabolismo e seus substratos. Há um efeito reduzido. Inibição Enzimática: inibem as enzimas, com isso, há menos metabolização e um efeito mais prolongado. É importante tomar cuidado quando administrados cronicamente, pode causar intoxicação. *Eliminação: as principais vias de eliminação são a renal, pulmonar, hepatobiliar, leite materno. As secundárias são as fezes e glândulas (suor, saliva e lágrimas). 1- Eliminação Renal: Filtração Glomerular: Fármacos de peso molecular inferior a 20.000 no filtrado glomerular. Fármacos ligados à albumina plasmática -> Diminui a concentração no filtrado. A filtração glomerular declina após os 50 anos. O fármaco sai de dentro dos capilares glomerulares e vai para o interior da cápsula de Bowman, indo para o interior do néfron, caso permaneça no néfron será eliminado na urina. Secreção Tubular ativa: secreção utilizando transportadores para realizar um transporte ativo do fármaco da corrente sanguínea diretamente para o interior desse túbulo renal sem ser filtrado. Reabsorção tubular passiva: se o fármaco é reabsorvido ele deixa de ser eliminado. A reabsorção acontece principalmente com fármacos que são lipossolúveis. *Obs! Os fármacos ácidos em meio ácido, ficam menos ionizados e lipossolúveis, com isso não menos excretados. Ou seja, fármacos ácidos são melhores excretados em urina básica. O mesmo acontece com os fármacos básicos. *Fatores que interferem na eliminação renal: Insuficiência Renal; Menor fluxo sanguíneo renal: Hemorragias; Insuficiência cardíaca; Competição de dois fármacos pelo mesmo mecanismo de secreção; pH da urina; Idade. 2- Excreção Biliar e Circulação Êntero-Hepática O fármaco sofre conjugação por biotransformação hepática e então ser excretado pela bile. No entanto, vários conjugados hidrofílicos de fármacos podem se concentrar na bile e, no intestino, grupo glicuronídeo é hidrolisado novamente, fazendo com que haja liberação do fármaco ativo, podendo ser reabsorvido no intestino e voltar para a circulação (ciclo entero-hepático). *Farmacocinética clínica – conceitos importantes: Clearence ou depuração: É o volume de sangue totalmente depurado de um fármaco por unidade de tempo (mL/min). Meia-vida de eliminação: É o tempo necessário para que a concentração plasmática reduza à metade do seu valor inicial. Quanto maior a meia-vida, mais demorada será a eliminação. Permite calcular a frequência de doses necessárias para manter a concentração plasmática dentro da faixa terapêutica. Dose de ataque: É a dose usada no intuito de atingir imediatamente níveis terapêuticos do fármaco, isto é, concentração do estado de equilíbrio desejada, ou seja, a janela terapêutica.  Dose de manutenção: Administração periódica de uma quantidade suficiente do fármaco para repor o fármaco eliminado desde a dose anterior de modo a manter um estado de equilíbrio dinâmico do fármaco no organismo. ✔ Aula 03: Farmacodinâmica - Interação Fármaco-Receptor - YouTube *A farmacodinâmica estuda os efeitos bioquímicos e fisiológicos do fármaco e seus mecanismos de ação. Antes, é importante saber a diferença dos seguintes conceitos: Remédio: É qualquer substância OU RECURSO (ex. radioterapia) usado para combater uma doença; Fármaco: Princípio ativo de um medicamento, que altera a intensidade ou extensão de um processo biológico; Medicamento: É uma forma farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com adjuvantes farmacotécnicos. *Princípios gerais da ação dos fármacos: as interações alteram as funções de componentes macromoleculares envolvidos e produzem mudanças bioquímicas e fisiológicas. Receptor: Qualquer macromolécula celular com a qual o fármaco pode interagir, modulando funções fisiológicas; Sítio de Ligação: É o local onde o fármaco se liga ao receptor. *Tipos de Receptores – alvos moleculares: Receptores ligados à canais iônicos: a ligação de um determinado fármaco pode proporcionar a abertura de um canal iônico, assim ocorre a entrada e saída de íons. Ex: com a ligação da acetilcolina o sítio de ligação faz com que haja a abertura do canal iônico, promovendo a entrada de sódio na célula. Receptores acoplados a proteína G: quando ligado a um fármaco, muda sua conformação, levando a dissociação de GDP da subunidade alfa, e sua conversão em GTP. Essa mudança possibilita a ativação das outras subunidades da proteína, e logo, há associação a canais iônicos, outras enzimas e, consequente, ativação do alvo. Receptores ligados a quinases: após a ativação esse receptor sofre dimerização e fosforilação cruzada em resíduos de tirosina no receptor, com frequência em proteínas citosólicas alvo. Receptores intracelulares: regulam/modulam a transcrição gênica, podendo estar no citosol ou núcleo. *Tipos de fármacos: Agonista: fármaco que interage com os receptores, forma complexo Fármaco-Receptor, ativa um mecanismo de transdução levando a uma  Resposta Biológica – mimetiza a ação do ligante endógeno. Ex: insulina em pacientes diabéticos. Antagonista: fármaco que interage com os receptores, formando complexo FR, mas NÃO ATIVA os receptores, NÃO Produzindo Resposta Biológica – inibe a ação do ligante endógeno. Ex: atenolol -> B-1 adrenérgico, impedindo a ligação da noradrenalina endógena, e diminui a atividade cardíaca. *O fármaco agonista tem afinidade pela forma ativa do receptor, já o fármaco antagonista tem afinidade pela forma inativa, logo, não há resposta, não produz curvas de resposta. Atividade Intrínseca: a capacidade de um fármaco ativar um mecanismo de transdução; está relacionada com a EFICÁCIA de um agonista. Eficácia: capacidade de um fármaco, uma vez ligado ao receptor, produzir uma resposta biológica; com isso, podemos classificar os agonistas: Pleno ou Total: eficácia máxima; Parcial: eficácia intermediária. Potência: medida da quantidade de fármaco (dose/concentração) necessária para desencadear determinada resposta biológica. Quanto menor a quantidade de um fármaco para que seu efeito seja desencadeado, maior é sua potência. Quanto mais próximo do ponto zero no gráfico, maior a potência. *Tipos de antagonismo: Antagonismo Competitivo: O antagonista se liga ao mesmo sítio de reconhecimento do agonista na macromolécula receptora, ou seja, o antagonista compete com o ligante endógeno pelo sítio receptor, modulando então uma resposta fisiológica, impedindo que aquele receptor seja ocupado pelo agonista. Neste caso, a ligação do antagonista e do agonista é mutualmente exclusiva. Reversível: Para uma determinada concentração do agonista, a ocupação dos receptores por esse agonista será reduzida na presença do antagonista. Entretanto, a elevação na concentração do agonista pode restaurar a ocupação dos receptores. Ou seja, o antagonista compete com o agonista, mas há possibilidade de recuperação dos receptores.  Irreversível: Ocorre quando o antagonista se dissocia muito lentamente ou não se dissocia dos receptores. Logo, não há alteração na ocupação dos receptores pelo antagonista quando o agonista é adicionado. Antagonismo Não-Competitivo/Alostérico: O antagonista não atua ao competir com o agonista pela sua ligação ao sítio ativo, mas ao impedir a ativação do receptor. O antagonista se liga em um sítio alostérico de um receptor, levando à redução da afinidade do receptor pelo agonista. Afeta a eficácia do agonista. Ex: galamina é um antagonista alostérico dos receptores M2 da ACh. Antagonismo Funcional: o antagonista bloqueia a cadeia de eventos entre ocupação dos receptores e produção do efeito. Ex: Os bloqueadores de canais de Cálcio reduzem a resposta contrátil da noradrenalina. Antagonismo Fisiológico: Descreve a situação em que dois agentes produzem efeitos fisiológicos opostos no organismo. Ex: A Adrenalina, que atua em receptores alfa adrenérgicos, causando vasoconstrição e a Histamina, que atua em receptores H1, causando vasodilatação. Antagonismo Químico: O antagonismo químico se refere à situação em que duas substâncias se combinam em solução, de modo que o efeito do fármaco ativo é perdido. Ex: Agentes quelantes como o EDTA que sequestram metais, reduzindo suas ações tóxicas. Antagonismo Farmacocinético: Descreve a situação em que o antagonista afeta a absorção, o metabolismo ou a excreção de uma substância.  Ex: Redução do efeito do anticoagulante do Warfarin por aumento do seu metabolismo induzido pelo Fenobarbital. *Taquifilaxia: Redução do efeito do fármaco pela administração repetida da mesma dose. Dessensibilização: Diminuição da capacidade de um receptor responder ao fármaco ou ligante. Mecanismos: Alteração dos receptores; Perda dos receptores; Exaustão dos mediadores; Aumento da degradação metabólica; Adaptação fisiológica; Extrusão ativa da sustâncias das células. ✔ Aula 04: Farmacodinâmica - Mecanismos de ação dos fármacos - YouTube *Mecanismo de ação dos fármacos (Laura): Receptores: a) Canais iônicos regulados por ligantes: Também denominados receptores ionotrópicos; envolvidos principalmente na transmissão sináptica rápida; possuem 4 a 5 subunidades transmembrana em torno de um canal aquoso; ocorre a ligação do ligante e a abertura do canal dentro de milissegundos. No meio extracelular possuem sítio de ligação ao qual o ligante fármaco ou endógeno se acopla e regula a abertura do canal. Ex: receptores nicotínicos da acetilcolina. b) Receptores acoplados à proteína G (metabotrópicos): no meio extracelular há um sítio para acoplamento do fármaco ou ligante endógeno; no meio intracelular há a proteína G. Com o acoplamento do fármac8o ou ligante endógeno no sítio extracelular há uma mudança conformacional do receptor que vai se estender até o meio intracelular onde se encontra a proteína G, gerando a dissociação da proteína nas subunidades alfa e beta gama e uma cascata de sinalização. Ex: receptores muscarínicos da acetilcolina. Etapas: (1) acoplamento do ligante ao receptor extracelular; (2) mudança conformacional até ao meio intracelular; (3) dissociação de GDP ligado a subunidade alfa; (4) substituição por GTP; (5) dissociação do trímero alfa, beta e gama; (5) associação da subunidade alfa com alvo pode gerar ativação ou inibição, depende do tipo de proteína G envolvida; (6) hidrólise de GTP em GDP, levando a dissociação da subunidade alfa e sua ligação com subunidade beta e gama.  Ativação de adenilato ciclase: gera aumento de AMPcíclico, o que por sua vez ativa proteína quinase A (PKA). Por conseguinte, PKA vai fosforilar substratos, levando a diferentes efeitos. Ligação a proteína Gq: ativação de fosfolipase C, gerando degradação de fosfolipídios de membrana, levando a formação do diacilglicerol e IP3. DAG: ativa PKC, proteína que leva a fosforilações que acarreta eventos intracelulares. IP3: vai recrutar cálcio que está armazenado no retículo sarcoplasmático, haja vista a presença de um canal de cálcio no retículo que é regulado por IP3. Ligação a proteína GI: inibição da adenilato ciclase, gerando a diminuição dos níveis de AMPcíclico e consequente redução da entrada de cálcio. c) Receptores ligados à quinases: Constituído de uma única hélice; possuem um grande domínio extracelular de ligação de ligante; A transdução de sinal envolve a autofosforilação dos resíduos de tirosina; envolvidos em eventos que envolvem crescimento e diferenciação celulares. receptores que também estão na membrana extracelular, entretanto, na porção intracelular, quando o ligante está acoplado, esses receptores se autofosforilam. Essa fosforilação leva a uma cascata de fosforilações intracelulares que vão levar também a efeitos. Ex: receptores de insulina (translocação de GLUT4 para a membrana após ligação de insulina). d) Receptores nucleares/intracelulares: os ligantes incluem hormônios esteroides; são proteínas intracelulares (os ligantes devem penetrar nas células); possuem um domínio de ligação ao DNA; os efeitos dependem da síntese de proteínas (início lento). Estão no meio intracelular, logo, seus ligantes ou fármacos precisam atravessar a membrana plasmática para se acoplarem a eles (precisam ser lipossolúveis ou ter algum tipo de carreador na membrana). Após a ligação fármaco-receptor ambos se encaminham para o núcleo onde vão se acoplar a regiões específicas do DNA, modulando a transcrição gênica, levando a efeitos celulares. Ex: receptor de estrogênio. Transportadores: acontece quando os fármacos não são lipossolúveis suficientemente; os transportadores são proteínas transmembrana responsáveis pelo transporte de íons e pequenas moléculas orgânicas através da bicamada lipídica, a ligação de fármacos aos seus sítios de ligação tem por efeito o bloqueio do transporte. Ex: omeprazol, inibidor da bomba de prótons; hidroclorotiazida. Enzimas: os inibidores são mais comuns nesse caso; o fármaco se liga às enzimas e impede que substratos endógenos se liguem, o que impede uma ação enzimática. Há fármacos que são falsos substratos, que dão origem à anómalos, perturbam o funcionamento das enzimas. Ex: o captopril inibe a enzima conversora de angiotensina.  Canais iônicos: Ex: a Lidocaína leva a inibição de canais de sódio dependentes de voltagem. Possuem dois tipos: Bloqueadores: bloqueio da permeabilidade – Ex: anestésicos locais (Lidocaína, carbamazepina); Moduladores: aumento ou redução da probabilidade de abertura – Ex: antagonista do cálcio (Nifedipina, verapamil). *Obs! Fármacos e Alvos Lidocaína e Nifedipina: canal iônico; Atenolol, morfina: receptor acoplado à proteína G; Captopril e paracetamol: enzima; Amitriptilina, hidroclorotiazida: transportador de membrana; Insulina: receptor com atividade quinase; Prednisolona: receptor intracelular.