Farmacología y farmacogenética Primer Parcial Primavera 2024 PDF

Farmacología y farmacogenética Primavera 2024 Dra. Ana María Gamez Méndez [email protected] Primer parcial Ponderaciones Parciales: Quiz al ini...

Farmacología y farmacogenética Primavera 2024 Dra. Ana María Gamez Méndez [email protected] Primer parcial Ponderaciones Parciales: Quiz al inicio de la clase → 15% Actividades aula → 5% Tareas → 10% Examen parcial → 70% Examen final: Primer parcial → 25% Segundo parcial → 25% Trabajo final → 10% Quizzes → 2.5% Actividades aula → 2.5% Examen final → 35% *El examen final sí será acumulativo. *Solamente serán válidas 4 faltas. ENERO V - 12 de enero de 2024 M - 16 de enero de 2024 V - 19 de enero de 2024 M - 23 de enero de 2024 → se canceló la clase este día V - 26 de enero de 2024 M - 30 de enero de 2024 Mi - 31 de enero de 2024 → reposición del día M - 23 de enero FEBRERO V - 02 de febrero de 2024 M - 06 de febrero de 2024 V - 09 de febrero de 2024 M - 13 de febrero de 2024 V - 12 de enero de 2024 “Generalidades de farmacología” *Fármaco → sustancia activa, es decir, quien logra el efecto deseado. *Medicamento → uno o más fármacos junto con un excipiente (o vehículo) que estará a la venta. ¿Qué es la farmacología? Estudio de las sustancias que interactúan con los sistemas vivos a través de procesos bioquímicos, mediante la unión con moléculas reguladoras y activadoras o la inhibición de procesos corporales normales. Para entender esta interacción necesitamos considerar: 1. Qué sustancia es (origen). 2. Cómo afecta al estado físico, emocional y psicológico del paciente (efectos terapéuticos o tóxicos). 3. Tipo de sustancia a usarse (propiedades químicas). 4. Vías de administración. 5. Cómo se absorbe la sustancia. 6. Características de la persona que toma la sustancia. Fármacos Cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse. Creado por el hombre (*sintéticos). Producida por otro organismo y utilizada por el hombre (*naturales). Clasificación de los fármacos Naturaleza química: alcaloide, glucoside, esteroide… Enfermedad o síntomas en los cuales se utilizan: agentes anti-hipertensivos, anti-malaria, anti-tuberculosis, antiepilépticos… Órganos/sistema afectado: cardiovascular, respiratorio, nervioso… Generación: antibióticos como cefalosporinas, hipoglucemiantes orales como sulfonilureas, antihistamínicos H1. Receptores: agentes colinérgicos, adrenoreceptores, receptores de serotonina, dopamina… Tiempo de acción: de acción ultra corta, corta, intermedia, larga, ultra larga. Vía de administración: beta-agonistas inhalados, esteroides inhalados, hipoglucemiantes orales… Farmacocinética y farmacodinamia Farmacocinética Farmacodinamia Lo que mi cuerpo le hace al fármaco. Lo que el *Se ingiere un medicamento VO: pasa a estómago → se fármaco le absorbe en intestinos → viaja por sangre → se hace al metaboliza en el hígado → se excreta en riñones = cuerpo. ADME: absorción, distribución, metabolismo y excreción *¿Por qué los pacientes que se someten a quimioterapia presentan pérdida de cabello, náusea y vómito? Debido a que el tratamiento es inespecífico de las células cancerígenas, es decir, ataca todas las células sin distinguir entre células sanas y enfermas; además, tiene mayor preferencia por células de rápida replicación (por ejemplo, folículos pilosos). Cuando los fármacos llegan a su sitio de acción, presentan… Mecanismos de acción Inespecífico Específico 1. Propiedades osmóticas. 1. Receptor. 2. Actividad ácido o básica. 2. Canal iónico. 3. Precipitantes proteicos. 3. Enzima. 4. Creadores de barreras físicas. 4. Transportador. 5. Surfactantes. 6. Emisión o absorción de radiaciones ionizantes. Ejemplo, el carbón activado tiene un tipo de mecanismo de acción inespecífico: adsorción (es decir, va a adherirse a la molécula con el fármaco y va a impedir que se vaya al intestino; esto solamente está modificando el medio ambiente, por esto es un mecanismo inespecífico). *En caso de ser necesario, complementarlo con los ejemplos proporcionados en la presentación de la Dra. Medicamentos Uno o más fármacos, integrados en una forma farmacéutica, presentado para expendio y uso industrial o clínico, y destinado para su utilización en las personas o en los animales para prevenir, aliviar o mejorar enfermedades o para modificar estados fisiológicos. *Todos los medicamentos causan intoxicación. *Los medicamentos no son exclusivamente terapéuticos, sino también pueden ser útiles para el diagnóstico de enfermedades. Un medicamento se compone de: Excipiente Principio activo  Sustancia de origen natural o sintética presente para darle Sustancia que produce el forma, cohesión y conseguir biodisponibilidad adecuada. efecto terapéutico del Inocua: no tóxica, ni irritante, no alergénica, etc. medicamento. Sin acción farmacológica. Estable. Compatible con el resto de la formulación y el material del envase. *Forma farmacéutica: óvulo, jarabe, comprimido, tableta, cápsula, etc. Medicamentos químicos y biológicos Medicamentos químicos Medicamentos biológicos Fabricados mediante síntesis Fabricados mediante biotecnología, química. utilizando segmentos de ADN humano, Moléculas pequeñas, simples, bacteriano o líneas de células animales. de bajo peso molecular. Moléculas grandes, de alto peso Mezcla homogénea de un tipo molecular. de moléculas. Mezcla heterogénea de moléculas Estructura rígida y estable. proteicas. Fácil de caracterizar y Estructura inestable y flexible. purificar. Difícil de caracterizar y purificar. Procesos relativamente Procesos complejos de fabricación: “El simples de fabricación. producto es el proceso”. Ejemplo: ácido acetilsalicílico Ejemplos: insulina, hormonas de (21 átomos). crecimiento, etc. Pueden tener copias No tienen copias idénticas, sólo similares. idénticas. No tienen genéricos solo biosimilares. Pueden tener genéricos. Al no tener moléculas idénticas no ○ Al tener genéricos podrían ser intercambiables de forma pueden ser inmediata (necesitan estudios). inmediatamente Tratamiento específico contra una intercambiables. determinada enfermedad. Tratamiento inespecífico. Alto riesgo de producir inmunogenicidad. Difícilmente hay riesgo de *Sólo los especialistas utilizan este tipo de inmunogenicidad. medicamentos.  Patente, genérico y similar Patente → Bayer obtiene la patente de la Aspirina ® por 20 años. Genérico → transcurrido ese tiempo, la fórmula de Bayer es copiada por otra farmacéutica, realizando pruebas de bioequivalencia para asegurarnos que ambos fármacos funcionan de la misma manera. Similar → de igual manera, la fórmula de Bayer es copiada por otra farmacéutica, pero ésta no realiza pruebas de bioequivalencia. Drogas: sustancias de abuso que actúa a nivel del sistema nervioso central produciendo placer. Este tipo de sustancias produce tolerancia y dependencia, por lo cual es objeto de abuso. Tóxico: cualquier sustancia sólida, líquida o gaseosa que en una concentración determinada puede causar efectos dañinos a los seres vivos. Ejemplos: plantas, animales, gases, medicamentos, etc. Toxinas: material tóxico de plantas, animales, microorganismos, virus, hongos o sustancias infecciosas, molécula recombinante, cualquiera que sea su origen o método de producción. Ejemplos: Clostridium botulinum neurotoxins. Staphylococcus aureus enterotoxins. Aflatoxinas y otras toxinas fúngicas. Formas de tratamientos Terapéutica: farmacoterapia, fisioterapia, psicoterapia, terapia quirúrgica, genoterapia, hidroterapia, dietoterapia, aromaterapia, musicoterapia, etc. *Evitar el uso único de farmacoterapia. Ramas de la farmacología A. Farmacocinética: estudio de los procesos fisicoquímicos que sufre un fármaco cuando se administra o incorpora a un organismo. Estos procesos serían liberación, absorción, distribución, metabolismo y eliminación. B. Farmacodinámica: mecanismo de acción de los fármacos, procesos bioquímicos y fisiológicos dentro del organismo se ven afectados por la presencia del fármaco. C. Química farmacéutica: punto de vista químico: Descubrimiento. Diseño.  Identificación y preparación de compuestos biológicamente activos. Interpretación de su modo de interacción a nivel molecular. Construcción de su relación estructura-actividad. Estudio de su metabolismo. D. Biofarmacia: estudio de la biodisponibilidad de los fármacos. E. Posología: estudio de la dosificación de los fármacos. F. Farmacognosia: estudia las drogas desde el punto de vista farmacéutico, es decir, como sustancias naturales de actividad biológica. G. Farmacología clínica: evalúa la eficacia y la seguridad de la terapéutica por fármacos. H. Farmacovigilancia: estudio de las reacciones adversas que provocan los fármacos sobre el organismo I. Terapéutica: estudio de las interacciones beneficiosas de los fármacos con el organismo. J. Toxicología: estudio de los efectos nocivos o tóxicos de los fármacos. K. Farmacobotánica: estudio de plantas medicinales. L. Fitoterapia: tratamiento de enfermedades con plantas medicinales. Subespecialidades A. Farmacogenética: estudia la influencia de los genes en las respuestas de los fármacos. B. Farmacogenómica: utiliza la información genética para elegir el tratamiento farmacológico más indicado. Uso racional de medicamentos “Consiste en que el paciente RECIBA la medicación APROPIADA a sus necesidades clínicas, en las DOSIS correspondientes con sus requerimientos individuales, por un periodo de TIEMPO adecuado, y al menor COSTO para él y la comunidad”. OMS, 1985 Principios éticos de la medicina 1. No maleficencia: primero, no hacer daño → seguridad. 2. Beneficencia: actuar en bien del paciente, sin prejuicios, protegiendo sus intereses → efectividad. 3. Autonomía: derecho de decidir, sin presiones. 4. Justicia: igualdad de acceso, imparcialidad en los juicios, equidad en la distribución de los recursos. Principios generales de acción 1. Los fármacos no crean funciones nuevas, sólo modifican las ya existentes. *El LSD solamente cambia la química cerebral y por eso se crean las alucinaciones. 2. Todos los fármacos son potencialmente tóxicos. 3. Todos los fármacos tienen más de una acción. 4. Para que un fármaco actúe tiene que llegar al sitio de acción. 5. Los efectos de los fármacos están determinados por la interacción. *La absorción de medicamentos con alimentos puede afectar hasta en un 50%. Nomenclatura de los fármacos Un fármaco tiene 3 nombres diferentes:  A. Químico: descripción química → ácido [R-(R,R)]-2-(4-fluorofenil) β, d-dihidroxi-5- (1-metiletil)-3-fenil-4-[(fenilamino)carbonil]-1H-pirrol-1-heptanoico. B. Genérico: nombre del principio activo → atorvastatina. C. Comercial: nombre de marca, patente exclusiva → Lipitor® Quiz 1. Es el nombre oficial del fármaco, por el cual es conocido internacionalmente, dicho nombre es otorgado por la OMS: a. Nombre químico b. Nombre genérico c. Nombre comercial d. Nombre homeopático 2. Es cualquier sustancia que produce efectos medibles o sensibles en los organismos vivos y que se absorbe, puede transformarse, almacenarse o eliminarse. a. Fármaco b. Excipiente c. Formulación d. Ninguna de las anteriores 3. Es un ejemplo de acción inespecífica de los fármacos: a. Actividad ácido-base b. Transportadores c. Receptores d. Canales iónicos M - 16 de enero de 2024 Primer quiz: absorción y distribución 1. ¿Cuál de los siguientes tiene el área de superficie más grande para la absorción de fármacos? a. Intestino grueso b. Mucosa oral c. Intestino delgado d. Estómago 2. Es un factor que facilita el paso de una sustancia a través de las membranas a. Que el fármaco sea polar b. Que el fármaco sea hidrosoluble c. Que el fármaco esté no ionizado 3. ¿Cuál será el mecanismo de paso a través de las membranas de la tolbutamida (hipoglucemiante oral) si es un fármaco de pequeño tamaño molecular y altamente liposoluble? a. Transporte activo b. Difusión simple c. Difusión facilitada 4. ¿Cuál es el principal mecanismo de paso de sustancias a través de las membranas biológicas? a. Difusión simple b. Transporte activo c. Difusión facilitada d. Ninguna de las anteriores 5. Es una característica del transporte activo. Requiere de energía “Absorción y distribución” Farmacocinética: es el estudio de los procesos fisicoquímicos que sufre un fármaco cuando se administra o incorpora a un organismo. A → absorción D → distribución M → metabolismo E → excreción *Los medicamentos vía IV comienzan directamente en la distribución, evitando el primer paso que es la absorción. *El 90% de los fármacos pasan a través de difusión pasiva (por ley de Fick).  Absorción Paso de un fármaco (sin metabolizar) desde su sitio de administración hasta el corriente sanguíneo por uno de varios mecanismos. La absorción juega un papel clave para determinar si un medicamento produce o no un efecto clínico y con qué rapidez ocurre. La velocidad y el grado de absorción sistémica de un fármaco están relacionados con su tiempo de concentración máxima (Tmax) y su biodisponibilidad fraccionada (F). *AUC: área bajo la curva. *Esta gráfica sirve para detectar la toxicidad de un fármaco. Factores que influyen en la absorción Vía de administración, mecanismos de transporte celular, tamaño de las partículas, concentración de gradiente, área de superficie y vascularización, solubilidad (lípido/agua), naturaleza del fármaco (ácido o base), fármaco ionizado o no ionizado, pH a los lados de la membrana celular, pKa del fármaco. Vías de administración Ruta de administración - Tiempo de acción Intravenoso 30-60 segundos Intramuscular 10-20 minutos Intraóseo 30-60 segundos Subcutáneo 15-30 minutos Endotraqueal 2-3 minutos Rectal 5-30 minutos Inhalado 2-3 minutos Oral 30-90 minutos Sublingual 3-5 minutos Transdérmico o variable; minutos a tópico horas *Desventajas de la vía IV → irreversible casi en su totalidad, alta probabilidad de contaminación y bacteriemias, vía dolorosa. *Los fármacos por vía sublingual no pasan por el hígado, es decir, no pasan por el metabolismo de primer paso; las mucosas están altamente vascularizadas y entran directamente al torrente sanguíneo. *Se cree que sí se extendieran los capilares de la nariz estos abarcarían el tamaño de una cancha de tenis. Mecanismos de transporte celular Se dividen en: transcelular, paracelular y vesicular. *Para que un fármaco se absorba debe atravesar múltiples membranas celulares.  Transcelular (intracelular) Pasivo Activo Difusión simple. Transporte iones. Difusión facilitada. Transportador ABC. Transporte pares iones. Transporte poros. Principal proceso; el 90% de los La menos común. fármacos lo utilizan. En contra de un gradiente puede ser A favor de un gradiente → de de menor a mayor concentración. mayor a menor concentración. Requiere energía ATP. No consume energía. Utiliza transportador: selectividad, Baja especificidad. saturación, competencia. Puede o no emplear transportador. La difusión simple no es saturable, sigue la 1ª ley de difusión de Fick. Transporte pasivo Difusión simple Difusión facilitada Depende del tamaño de las Gradiente a ambos lados de la moléculas. membrana para otras moléculas A través de la bicapa lipídica de la que tienen la propiedad de unirse al membrana. fármaco y arrastrarlo en su A través de los poros acuosos. migración. Las sustancias no ionizadas tienen Moléculas facilitadoras. mayor facilidad para la misma, El mecanismo es saturable, al siguiendo la ley de Fick. depender del número de moléculas facilitadoras. Transporte poros (filtración) Para moléculas de PM menor a 100. Fuerza, por diferencias en presión osmótica o hidrostática en la membrana. Ejemplos: fármacos hidrosolubles, urea, agua y azúcares. Transporte activo Transporte de iones Transportador ABC Sodio, potasio, Transportan pequeñas moléculas nocivas fuera de calcio, Fe en sus la célula. formas iónicas. Ejemplo: glucoproteína P. Influenciado por el Importe de nutrientes, hormonas, lípidos, azúcares. pH. *La glicoproteína P saca fármacos de la célula, Ejemplo: bomba de para evitar la toxicidad. protones, *Las células cancerígenas también tienen pravastatina, glicoproteína P, evitando así matar a la célula  difenhidramina, cancerígena (esto en pacientes con sobreexpresión acetilcolina. de la GP). Ejemplos de proteína facilitadora con gasto de energía: glicoproteína P Hígado: transportar fármacos a la bilis para su eliminación. Riñones: bombear los fármacos hacia la orina para su excreción. Placenta: transportar fármacos de vuelta a la sangre materna, y de este modo reducir la exposición fetal a medicamentos. Intestinos: transportar fármacos a la luz intestinal y reducir su absorción hacia la sangre. Capilares cerebrales: bombear los fármacos de vuelta a la sangre, y de este modo limitar su acceso al encéfalo. La glicoproteína P transporta muchos compuestos fuera de las células, y también se relaciona con la resistencia a múltiples fármacos. Las seis asas transmembranales de la glucoproteína P forman un canal central para el bombeo dependiente de ATP de fármacos hacia fuera de la célula. Paracelular (intercelular) A través de las uniones celulares del epitelio GI. Uniones celulares Persoption Ocurre a través de las uniones Los fármacos permean a través de celulares ‘tight junctions. espacios temporales por separación de 2 Ejemplos: insulina, glucósidos células epiteliales vecinas hacia el lumen. cardíacos. Vesicular (corpuscular) Coeficiente de partición lípido/agua *También conocido como grado de liposolubilidad. Para que un fármaco pueda alcanzar su sitio de acción, éste tiene que interactuar con dos microambientes diferentes: el lipofílico (membranas) y el acuoso (citoplasma). Una vez en solución, los fármacos existen en una mezcla de 2 formas o fracciones intercambiables: 1. Hidrosoluble: es la forma ionizada o eléctricamente cargada, la cual no atraviesa membranas. 2. Liposoluble: es la forma no ionizada o sin carga eléctrica, la cual sí atraviesa membranas. Ionización La mayoría de los fármacos son ácidos débiles o bases débiles que cuando se disuelven en los fluidos del cuerpo (solución acuosa) se convierten a su forma ionizada o no ionizada. El porcentaje que está ionizado/no ionizado está determinado por: 1. Si el fármaco era ácido o base. 2. Si está disuelto en un medio básico o ácido. 3. El pKa del fármaco. pKa: Constante de ionización = grado de ionización. Cuanto más bajo es el pKa de un fármaco es más ácido. A la inversa, cuanto más alto es el pKa, más básico es el fármaco. De acuerdo a la ecuación de Henderson-Hasselbach: pH corporales Situaciones que aumentan el pH del estómago: embarazo, extremos de la vida, ingesta de antiácidos, anemia perniciosa. *Acidic drugs are best Absorbed in Acidic environments. *Basic drugs are Best absorbed in Basic environments. *Para disminuir la absorción de un fármaco básico → acidifica el medio. *Para disminuir la absorción de un fármaco ácido → alcaliniza el medio. *Caso clínico. Usted atiende en urgencia a un paciente masculino de 9 años. Su padre refiere que el niño ingirió un medicamento que estaba a su alcance (tabletas para la tos). A la exploración el niño se encuentra consciente, FC 110 lpm, R16 rpm, TA 114/85 mm Hg, temperatura 37°C. ¿Qué porcentaje del medicamento se encuentra no ionizado en el intestino delgado si el pKa del medicamento es de 3.5, el pH de la sangre 7.4 y pH del intestino delgado 4.5?  [𝐼𝑜𝑛] Log pH - pKa = [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛] [𝐼𝑜𝑛] Log 4.5 - 3.5 = [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛] [𝐼𝑜𝑛] 101 = [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛] [𝐼𝑜𝑛] 10 101 = [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛] = 1 11 = 100% 1 = X% X= 9.09% V - 19 de enero de 2024 Segundo quiz: metabolismo y excreción 1. Le indicaron a un paciente warfarina. Este anticoagulante es metabolizado e inactivado por el isoenzima CYP4501A2. Por otro lado, este paciente es un fumador crónico y se sabe que algunas sustancias que se producen por la combustión del tabaco inducen a dicha isoenzima. ¿Cuál será el impacto del tabaquismo en el efecto de la warfarina? a. Aumenta el riesgo de sangrado b. No se afecta la acción de la warfarina c. Disminuye el efecto anticoagulante 2. Es cierto para el metabolismo de fármaco: a. En la mayoría de los casos el metabolismo produce metabolitos tóxicos b. La oxidación y la reducción son reacciones metabólicas de la Fase I c. La Fase II del metabolismo se producen metabolitos de menor peso molecular 3. Es cierto para la glucuronidación de fármacos: a. Transforma a los fármacos en metabolitos de menor peso molecular b. Es la principal reacción metabólica de Fase II c. Se lleva a cabo principalmente en el plasma 4. El dextropropoxifeno es un analgésico narcótico con un considerable metabolismo de primer paso, por lo anterior, la dosis parenteral de este fármaco deberá ser: a. Mayor que la dosis oral b. Menor que la dosis oral c. Igual que la dosis oral 5. En la mayoría de los casos, el metabolismo transforma a los fármacos en sustancias: a. Menos liposolubles b. Menos polares c. Menos ionizadas *Revisar que las respuestas sean correctas. Ácidos débiles y bases débiles *Amarillo → ácido débil. Para un ácido débil, el ratio cambia 1:10 (10%) protonado (HA) / no protonado (A) a 1 unidad de pH más alcalina que el pKa. *Morado → base débil. Biodisponibilidad La biodisponibilidad es la fracción del fármaco administrado que alcanza circulación sistémica. *¿Dónde puede perderse una fracción del fármaco administrado? En intestino, vena porta, hígado, etc. *Mayor biodisponibilidad del fármaco, menor dosis requerida. Y viceversa. *¿Cómo se puede determinar la biodisponibilidad de un fármaco? Con una gráfica midiendo la administración por vía IV y VO. 𝐴𝑈𝐶 𝑉𝑂 % 𝑑𝑒 𝑏𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝐴𝑈𝐶 𝐼𝑉 𝑥 100 AUC IV = 25.8; AUC VO = 5.6 5.6 % 𝑑𝑒 𝑏𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 25.8 𝑥 100 % 𝑑𝑒 𝑏𝑖𝑜𝑑𝑖𝑠𝑝𝑜𝑛𝑖𝑏𝑖𝑙𝑖𝑑𝑎𝑑 = 21. 70% Factores que influyen en la biodisponibilidad 1. Metabolismo de primer paso: *También conocido como presistémico. *Es el factor más importante. 2. Solubilidad del fármaco: Para que un fármaco se absorba fácilmente debe ser predominantemente hidrófobo, pero debe tener cierta solubilidad en soluciones acuosas. Por este motivo, muchos fármacos son ácidos o bases débiles. *Entre más soluble sea un fármaco, más fácil será su absorción. 3. Inestabilidad química: Algunos fármacos como la penicilina G son inestables al pH del contenido gástrico. Otros, como la insulina, son destruidos en el tracto GI por la acción de las enzimas de degradación. *Entre más inestable sea un fármaco, menor será su absorción. 4. Naturaleza de la formulación del medicamento: El tamaño de las partículas, la forma de sal, las cubiertas entéricas y la presencia de excipientes (como los fijadores y dispersantes) pueden influir en la facilidad de disolución, y por lo tanto, alterar la velocidad de absorción. Efectos de los alimentos en la biodisponibilidad *En estado de ayuno, el alcohol potencializa su efecto. *¿Qué más afecta la biodisponibilidad de un fármaco? condiciones gastrointestinales, presencia (o no) de alimentos, síndrome de malabsorción, etc. Bioequivalencia Dos preparaciones de fármacos similares son bioequivalentes si: Su biodisponibilidad es comparable. El tiempo que tardan en alcanzar unas concentraciones sanguíneas máximas es similar. Equivalente farmacéutico Contiene el mismo principio activo. Misma forma de dosificación. Misma ruta de administración. Son idénticos en potencia o concentración. Están formulados para contener la misma cantidad de principio activo. Comparten: calidad, pureza, potencia, etc. Pueden diferir en: forma, mecanismo de liberación, empaquetado, excipientes, etc. Equivalencia terapéutica Solo si son equivalentes farmacéuticos. Si tienen el mismo efecto clínico y de seguridad cuando se administra a pacientes bajo las condiciones especificadas. Demostrado por estudios. Distribución Proceso por el cual un fármaco abandona reversiblemente el torrente sanguíneo y penetra en el espacio intersticial (líquido extracelular) y después a las células de los tejidos. El fármaco desaparece con rapidez de la circulación e ingresa en los tejidos. Los fármacos IV omiten el paso de absorción y pasan directamente a la distribución tras su administración. *¿Cuál es la proteína más abundante en el cuerpo humano? Albúmina. *Las moléculas libres de los fármacos sí pueden atravesar membranas. Este tipo de moléculas son las que tienen el efecto terapéutico. *Las moléculas unidas a la albúmina no pueden atravesar membranas. Este tipo de moléculas sirven como transportador y reservorio. Factores que determinan la distribución de un fármaco 1. Flujo sanguíneo:  2. Permeabilidad capilar: *Capilares continuos: uniones estrechas, poros limitados, poco permeables. *Capilares fenestrados → riñones, sistema endócrino, sistema gastrointestinal. *Capilares discontinuos → hígado, médula ósea, bazo. 3. Unión a proteínas: plasmáticas y tisulares. Barrera placentaria Esencialmente todos los fármacos cruzan la barrera placentaria hasta cierto punto por difusión pasiva. Algunos fármacos se acumulan en la placenta a niveles que pueden exceder incluso los niveles en el plasma materno. La permeabilidad de la barrera placentaria cambia dependiendo del estado de gestación. *Durante el primer trimestre, es más riesgoso que una mujer embarazada ingiera medicamentos debido a que la barrera placentaria es más permeable. *Insulina y heparina → moléculas de administración segura para los bebés debido a que son moléculas enormes que no logran atravesar la barrera placentaria. *Leche materna → casi todos los medicamentos se transfieren a la leche materna hasta cierto punto. Proteínas plasmáticas *Valores normales de albúmina → 35-45 g/dL. *Caso clínico. Paciente masculino con una albúmina plasmática de 60 g/dL, ¿qué efectos sobre los fármacos tendrá esta concentración de albúmina? Más unión del fármaco a dicha proteína = menos moléculas libres. *Solamente la forma libre puede ser distribuida (a tejidos) y tener efecto terapéutico. Competencia por unión a proteínas Si dos fármacos compiten por el mismo sitio de unión a la albúmina → uno desplazará al otro. Ejemplo, paciente que presenta trombosis e infección de vías urinarias (IVU), se le administran los siguientes fármacos: Fármaco rojo → clase I, dosis pequeñas → warfarina (anticoagulante). Fármaco verde → clase II, dosis altas → bactrim (antibiótico). *¿Qué sucede si se administran ambos fármacos a la vez? El bactrim desplazará a la warfarina, esto se traduce a un alto contenido de moléculas libres de warfarina; si el paciente sufre una caída (por mencionar un ejemplo), existe un mayor riesgo de hemorragia → efecto supraterapéutico. Grado de unión a proteínas Muy alto: 98-100% Alto: 90-98% Intermedio: 50-90% Escaso: 0-50% Diazepam Anfotericina B Carbamazepina Ampicilina Dicumarol Clindamicina Fenobarbital Atenolol Diflunisal Clorotiazida Penicilina G Digoxina Doxiciclina Digitoxina Clorpromazina Litio Fenilbutazona Dicloxacilina Quinidina Furosemida Fenitoína Teofilina Glibenclamida Heparina Terbutalina Ibuprofeno Indometacina Verapamil Naproxeno Lorazepam Warfarina Nifedipina Prazosina Propranolol Tolbutamida *Drug interaction checker: https://www.rxlist.com/drug-interaction-checker.htm *¿A qué se adhieren más los fármacos? Tipo de fármaco Proteínas plasmáticas Ácido débil Albúmina Base débil Lipoproteína, alfa glucoproteína, albúmina Factores que alteran las proteínas (albúmina) Edad (neonatos y ancianos), embarazo, malnutrición grave, abscesos Disminuye hepáticos, cirrosis hepática, neoplasias malignas, insuficiencia renal, síndrome nefrótico, pancreatitis aguda, quemaduras, traumatismos. Ejercicio, esquizofrenia, hipotiroidismo, neurosis, paranoia, psicosis, Aumentan tumores benignos. Proteínas tisulares Fármacos se acumulan en los tejidos → mayores concentraciones en los tejidos que en los líquidos extracelulares y en la sangre. Fármacos acumulados → pueden prolongar sus efectos o causar toxicidad local. *Por ejemplo, la tetraciclina (antibiótico) en niños, se une a los dientes y los manchan. Volumen aparente de distribución (VD) El volumen de distribución no es un volumen real, sino un volumen aparente que relaciona la cantidad total del fármaco que hay en el organismo con la concentración plasmática. Este volumen aparente dependerá del volumen real en que se distribuye el fármaco de su unión a las proteínas del plasma y de su unión a los tejidos. *Ejemplo, paciente de 70 kg (cuyo porcentaje de agua corporal total es de 60%): 42 L (totales): ○ Intracelular → 28 L ○ Extracelular → 14 L: Intersticial → 10.5 L Intravascular → 3.5 L *Ejemplo. VD de los fármacos: Fármaco A = 4 L Fármaco B = 50 L Enfermedad y Fármaco a administrar lugar de replicación Paciente A Infección bacteriana - plasma Fármaco A Paciente B COVID-19 - intracelular Fármaco B 𝐷𝑜𝑠𝑖𝑠 𝑉𝐷 = 𝐶0 La dosis que eventualmente llega a la circulación sistémica entre la concentración plasmática al tiempo cero (C0). Alto → buena llegada a tejidos. Bajo → poca llegada a tejidos. *El volumen de distribución es útil para comparar la distribución de un fármaco con los volúmenes de los compartimientos de agua en el cuerpo. V - 26 de enero de 2024 Vida media Es el tiempo que tarda un fármaco en caer a la mitad de su concentración inicial. *Los fármacos necesitan 4 vidas medias para eliminarse por completo. *El volumen de distribución y la vida media van de la mano; a mayor volumen de distribución, la vida media será mayor (y viceversa). Modelos de distribución A. Antes de la administración del medicamento. B. Después de la administración. Modelo monocompartimental *Si se administra un fármaco por vía IV, este se distribuirá de igual manera por todo el organismo. A. Antes de la administración del fármaco. B. Inmediatamente después de la administración, el fármaco se difunde a los órganos bien irrigados. C. Luego se equilibra el resto del organismo. Modelo bicompartimental *Tras la administración de un fármaco, éste se distribuirá  primeramente a los tejidos más vascularizados y después al resto del cuerpo. A. Antes de la administración del fármaco. B. Inmediatamente después de la administración, el fármaco se difunde a los órganos bien irrigados. C. Luego se equilibra con el resto del organismo. D. La acumulación continúa en los órganos a los que el fármaco se fija fuertemente. Modelo tricompartimental *Principal sitio de almacenamiento de fármacos → tejido adiposo. *Pregunta. Un paciente de 34 años está a punto de recibir una inyección de morfina debido a un dolor abdominal agudo aparentemente debido a un cólico renal. La morfina es un fármaco básico que atraviesa la membrana celular por difusión de lípidos y tiene un VD de unos 230 L (para una persona de 70 kg). ¿El fármaco se distribuirá principalmente en cuál de los siguientes fluidos corporales? a. Plasma b. Líquidos extracelulares c. Citosol celular d. Agua corporal total Sitios de almacenamiento La acumulación de los fármacos en los tejidos o en los compartimientos corporales puede prolongar sus efectos, ya que los tejidos van liberando el fármaco acumulado según se reduce la concentración plasmática. *Las tetraciclinas (antibióticos) se almacenan en los dientes, produciendo un color cobrizo en los dientes de los pacientes pediátricos. *La cloroquina se deposita en la retina ocasionando ceguera. “Metabolismo y excreción (biotransformación)” Metabolismo Proceso de polarización de un fármaco. La mayoría de los fármacos terminan como un producto del metabolismo. ○ Los fármacos son liposolubles, el cuerpo necesita polarizarlos/ionizarlos para que puedan ser aptos en medios líquidos (orina) para ser excretados por los riñones. *Cuando un fármaco es administrado, no sólo detectamos el fármaco en sí, también encontramos los metabolitos del fármaco (el cuerpo hace algo para poder eliminarlo). *El hígado es el órgano principal que va a biotransformar a los medicamentos. *La mayor excreción de los fármacos se da mediante la orina. *Fármacos con baja biodisponibilidad = alto metabolismo de primer paso, por lo tanto la cantidad que se va a absorber será menor. ¿Qué resulta de metabolizar un fármaco? Profármaco Compuesto que después de su administración es metabolizado (en el hígado) en un compuesto farmacológicamente activo. *El 10% de los fármacos actuales son profármacos. Profármaco Metabolito Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Amitriptilina Nortriptilina Codeína Morfina Diazepam Desmetildiazepam Fluoxetina Norfluoxetina Lidocaína Desetil-lidocaína Prednisona Prednisolona Primidona Fenobarbital Verapamil Norverapamil Zidovudina Zidovudina trifosfato ¿Cómo se metabolizan las sustancias? Fase I Fase II Se forma, modifica o elimina Conjugación con sustancias endógenas (por oxidación, reducción o (por ácido glucurónico, sulfato, glicina). hidrólisis) un grupo funcional ○ Ácido glucurónico → es el más para hacerlo más polar. común. ○ *Oxidación → es la Inactivan los fármacos. más importante. *Convierte a los fármacos liposolubles en Activan o inactivan los hidrosolubles (para facilitar su fármacos. excreción). Keyword: citocromo P450 Keywords: transferasas y reacciones de conjugación *Algunos fármacos pasan directamente a la fase II sin pasar previamente por la fase I. Fase I (citocromo P450) CYP es una superfamilia de isoenzimas en el hígado (microsomas) y las vías gastrointestinales. Puede aumentar, disminuir o no tener efecto alguno sobre la actividad farmacológica.  Inhibidores e inductores enzimáticos Inhibidores Inductores Ciprofloxacino, azoles (antifúngicos), Carbamazepina, hierba de San Juan macrólidos, jugo de toronja. *Omeprazol. (suplemento alimenticio), rifampicina. *Paciente 1 → va a presentar convulsiones. ** *Paciente 2 → va a presentar toxicidad con haloperidol. *Caso clínico. Una mujer de 68 años llega a la sala de urgencias para tratamiento de un infarto de miocardio. A la fecha está tomando clopidogrel (agente antiplaquetario) y aspirina a diario, así como omeprazol (potente inhibidor CYP) para la pirosis. ¿Cuál de los siguientes es el factor contribuyente más probable para el infarto de miocardio que presenta ese día? Nota: el clopidogrel es un profármaco que requiere de su activación por CYP. a. Reducción de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a la aspirina. b. Reducción de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido al omeprazol. c. Reacción de hipersensibilidad debido a clopidogrel. d. Aumento de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a omeprazol. e. Aumento de la actividad antiplaquetaria de clopidogrel debido a la aspirina. Factores que modifican el metabolismo de los fármacos Fisiológicos Patológicos Edad: Estrés: ↑ ○ RN: ↓ Enfermedades hepáticas: ↓ ○ Ancianos: ↓ Sexo: ○ Hormonas sexuales masculinas: ↑ Dieta: ○ Rica en proteínas: ↑ ○ Rica en CHO: ↓ ○ Jugo de toronja: ↓ Inhibe a la CYP3A Gestación: ○ Progesterona ↓ enzimas Envejecimiento: Menor capacidad metabólica del hígado se reduce en ≥ 30% por disminución del tamaño y del flujo sanguíneo de este órgano. Los fármacos que se metabolizan a través de esta vía alcanzan mayores concentraciones y presentan semividas más largas. Disminución de la función renal. Neonatos: Capacidad biotransformante inferior a la del adulto. Inmadurez renal. Fase II (reacciones de conjugación) Usa enzimas (transferasas) para transferir moléculas polares endógenas pequeñas al fármaco para que sea más hidrosoluble. Ácido glucurónico (formación glucurónidos). Metilación. Acetilación. Sulfanación. ★→ más potente que morfina. La formación de glucurónidos es la reacción de fase II más importante y es la única que se lleva a cabo en el sistema de enzimas microsomales del hígado. Los glucurónidos se secretan en la bilis y se eliminan en la orina. La conjugación aumenta la solubilidad de la mayoría de los fármacos y facilita su excreción renal. La conjugación con aminoácidos como glutamina o glicina produce conjugados que se excretan con facilidad por la vía urinaria, pero no biliar. M - 30 de enero de 2024 Cinética del metabolismo A. Cinética de primer orden - cinética lineal: Una proporción constante del fármaco en el cuerpo es eliminada por unidad de tiempo (es decir, con cada vida media, la concentración disminuye 50%). Todas las enzimas y los mecanismos de depuración funcionan muy por debajo de su capacidad máxima, la velocidad de eliminación del fármaco es directamente proporcional a la concentración del fármaco. La vida media es constante. B. Cinética de orden cero - cinética no lineal: Dosis muy altas. Si hay algún límite en la actividad enzimática se satura el sistema. ○ Se encuentra a su máxima capacidad; todas las enzimas están trabajando. La velocidad del metabolismo permanece constante a lo largo del tiempo. Mayor concentración plasmática del fármaco ≠ mayor velocidad del metabolismo del fármaco. *Fármacos que siguen la cinética de orden cero: Mnemotecnia: Zero WHAATT Power W → Warfarina H → Heparina A → Alcohol A → Aspirina T → Tolbutamida T → Teofilina P → Phenytoin (fenitoína) y Phenylbutazone (fenilbutazona) Excreción Los fármacos pueden ser: 1. Filtrados en el glomérulo renal. 2. Secretados en el túbulo proximal. 3. Reabsorbidos desde la luz tubular y transportados de vuelta a la sangre. 4. Excretados en la orina. *Función renal comprometida → genera concentraciones plasmáticas más altas, por ende la dosis y frecuencia de la administración de los fármacos deben alterarse en concordancia. *La excreción renal de los fármacos disminuye con el envejecimiento. Excreción y pH Puede manipularse el pH urinario para aumentar la fracción del fármaco ionizado en la luz para minimizar la cantidad de difusión retrógrada y aumentar la depuración de un fármaco indeseable. Ácidos débiles pueden eliminarse mediante la alcalinización de la orina. Bases débiles pueden eliminarse mediante la acidificación de la orina. *Ejemplo: un paciente que se presenta con una sobredosis de fenobarbital (ácido débil) puede recibir bicarbonato, que alcaliniza la orina y mantiene el fármaco ionizado, con lo que se disminuye la absorción. Acidifican la orina Alcalinizan la orina Medicamentos: Medicamentos: Cloruro de amonio Bicarbonato de sodio Vitamina C Alimentos: Alimentos: Leche  Carne Mantequilla Pescado Verduras Mariscos Legumbres (excepto lentejas) Huevo Frutas (excepto ciruelas y Queso arándanos) Cereales Jugos de frutas Frutos secos (cacahuates, avellanas) Frutos secos (almendras, Pasteles castañas, coco) Lentejas Ciruelas Arándanos Una mujer de 55 años de edad es llevada a la sala de urgencias debido a que presenta convulsiones. Tiene antecedentes de enfermedad renal y a la fecha recibe diálisis. Se le administra una infusión intravenosa del fármaco X anticonvulsivo. ¿Cuál de los siguientes es probable que se observe con el uso del fármaco X en la paciente? (Dosis - modificación por parte del médico) La respuesta correcta es la opción D. Excreción biliar Transporte activo. PM > 300 g/mol. Contengan grupos polares y lipofílicos. La conjugación facilita la excreción biliar, en especial si se produce con ácido glucurónico. *Ciclo enterohepático. *Fármacos con excreción biliar importante: acebutolol, ampicilina, cefamandol, cloranfenicol, clortetraciclina, digitoxina, digoxina, doxiciclina, estradiol, fenolftaleína, 5-fluorouracilo, hidrocortisona, indometacina, metronidazol, naficilina, practolol, rifampicina, terbutalina, testosterona. Excreción digestiva Saliva: ○ Poco importante. ○ Los fármacos pasan a la saliva por: difusión simple o transporte activo. *Algunas pruebas de antidoping utilizan saliva para detección. Estómago: ○ Difusión simple. ○ Depende del pKa del fármaco. Biliar e intestinal. Excreción por vía respiratoria Por gases y vapores. Determinada por: ○ El coeficiente de partición sangre-aire: Si es alto la eliminación será lenta. Si es bajo la eliminación será rápida. ○ Irrigación. ○ Intercambio gaseoso. *El caso más común de excreción por vía respiratoria es el alcohol (alcoholímetro), aunque éste no sea un fármaco. Excreción por leche Pasan de la sangre a los conductos galactóforos. Difusión pasiva en función de: Liposolubilidad. Grado de unión del fármaco a proteínas plasmáticas. Grado de ionización del fármaco. pH del medio. *¿Cuáles son los dos fármacos que no pasan a través de la leche? Insulina y heparina. Importancia de la farmacocinética Inició de acción. Duración de acción. Concentración en el sitio de acción. Intensidad del efecto. Ventana terapéutica. “Farmacodinamia” ¿Qué se va a revisar? Interacción fármaco-receptor (unión). Transducción de la señal (mecanismo de acción). Dosis-respuesta (efecto). Familias de receptores 1. Asociados a canales iónicos (ionotrópicos). 2. Receptores acoplados a proteína G (metabotrópicos). 3. Receptores ligados a enzimas (tirosina-quinasa). 4. Receptores intracelulares (esteroides). Constante de disociación en equilibrio KD Experimentalmente se define como la concentración de un rx ligando que ocupa el 50% de receptores (in vitro). *La constante de disociación va a decir la cantidad de fármaco que se pega a los receptores y dará una respuesta. KD representa la [fármaco libre] a la que se observa la unión media máxima. Medida de la afinidad de un fármaco por un receptor. Si la KD es baja, la afinidad de unión es alta y viceversa. Gráfico: *Eje X: dosis; eje Y: cantidad de receptores ocupados. *Bmax: binding maximus, punto donde los receptores están ocupados y se saturará el fármaco. *La KD está a la mitad de Bmax (líneas rojas). Hasta aquí es a nivel celular Nivel clínico Nivel celular E max (eficacia máxima) → B max (binding maximus) EC50 → KD EC50: concentración media máxima eficaz. Propiedades fundamentales A. Afinidad La fuerza de la interacción reversible entre un fármaco y su receptor, medida por su constante de disociación. Determinadas por su estructura química. Receptores con afinidad alta por un fármaco requieren menor concentración del mismo. B. Potencia Cantidad de un fármaco necesaria para producir un efecto. La concentración media máxima eficaz (EC50) mide la potencia. ○ A menor EC50, mayor potencia. Menor potencia, mayor dosis requerida. Mayor potencia, generalmente mayor afinidad. *En farmacología, potencia y eficacia no son lo mismo. *Todos los fármacos tienen la misma eficacia porque todos alcanzan el 100% de la respuesta deseada. *El fármaco A es el de mayor potencia porque se necesita menor dosis para conseguir el 100% de la respuesta deseada. *Potencia y EC50 van de la mano. C. Eficacia (o actividad intrínseca) Capacidad para producir una respuesta después de la unión del fármaco. La activación está gobernada por la eficacia. Directamente proporcional al máximo alcanzado por el fármaco. Máximo efecto que un fármaco produce independientemente de la dosis.  *Para esta gráfica, todos tienen el mismo EC50, entonces es independiente de la dosis. *Eficacia y 100% de respuesta van de la mano. D. Especificidad Capacidad del receptor de discriminar una molécula de otra pese a ser estructuralmente muy similar. Ningún fármaco es 100% específico. Algunos receptores pueden unirse a más de un fármaco. Entre más específico más seguro. Los efectos secundarios se deben a la no especificidad. Mi - 31 de enero de 2024 “Seguridad y efectividad” *Una de las principales causas por las cuales ocurren las reacciones adversas es por la posología. Objetivos del tratamiento Evaluar el riesgo-beneficio: 1. La severidad del problema a tratar. 2. La eficacia del fármaco que se va a usar. 3. La severidad y frecuencia de un posible efecto adverso. 4. La seguridad de otros medicamentos que pueden usarse alternativamente. 5. La eficacia de otros medicamentos que pueden usarse alternativamente. Reacciones adversas a medicamentos (RAM) *Las reacciones adversas de tipo A son las más comunes. *Las reacciones de hipersensibilidad están mediadas por el sistema inmunológico. *A-aumentada, B-bizarra, C-crónica, D-delay, E-end, F-failure. Tipo A - predecibles Tipo B - impredecibles Más comunes. Menos comunes. Respuesta normal aumentada. Respuesta anormal bizarra. Dependiente de dosis. Independiente de dosis. Extensión del mecanismo de acción. Mecanismos genético/inmunológico. Hipo/hiper respuesta. Grave e incluso fatal.  Respuesta excesiva a una propiedad conocida del fármaco. Modificación farmacéutica → alteración de los excipientes que altera la biodisponibilidad, presencia de pirógenos, contaminación bacteriana. Relacionadas Modificación farmacocinética: procesos patológicos que con la dosis alteran la respuesta. Ejemplos: insuficiencia hepática, renal, (tipo A) enfermedad cardíaca, farmacogenética. Modificaciones farmacodinámicas: procesos patológicos que producen especial sensibilidad. Ejemplo: alteraciones hidroeléctricas. Mecanismos inmunológicos → alergia medicamentosa por el fármaco o algún metabolito. En casos extremos, muerte por shock anafiláctico. No Mecanismos farmacogenéticos → reacciones idiosincrásicas, relacionadas alteraciones de sistemas enzimáticos. con la dosis Por ejemplo, los ojos claros dilatan más que los (tipo B) oscuros ante un simpaticomimético, pero la atropina dilata más en personas de etnia negra que en los de etnia blanca. Farmacodependencia → neurolépticos. Por Rebote → opioides. administración Supresión de la fisiología normal → corticoesteroides. prolongada Tratamientos prolongados → analgésicos antitérmico, (tipo C) nefrotoxicidad, retinopatía pigmentaria por cloroquina. Como Carcinogénesis: anticancerosos, inmunosupresores, fenómenos hormonas. diferidos (tipo Teratogénesis: talidomida, dietilestilbestrol. D) Tras finalizar el Síndrome de abstinencia a los opioides (morfina). tratamiento Hipertensión (clonidina). (tipo E) Ajenas al Excipientes, impurezas o contaminantes. principio activo Diarrea por lactosa en pacientes con déficit de lactasa. (tipo F) Mecanismos de toxicidad de los fármacos 1. Los efectos adversos inespecíficos/específicos, causados por la unión del fármaco con un blanco o receptor equivocado. 2. Los efectos adversos mediados por el sistema inmunológico. A continuación se presenta una tabla clasificando los tipos de hipersensibilidad: Posibles efectos de un fármaco A. Efecto farmacológico deseado (efecto primario): Se produce sobre los receptores específicamente buscados al diseñar el fármaco, esto es, aquellos que son sus “objetivos”. B. Reacción adversa: Una respuesta a un fármaco que es nociva y no intencionada, la cual se produce en las dosis normalmente utilizadas en el hombre para la profilaxis, diagnóstico, terapia de una enfermedad o para la modificación de función fisiológica. Reacción adversa grave: significa una reacción adversa que es fatal, potencialmente mortal, incapacitante o que da como resultado o la prolongación de la hospitalización. Se excluye la sobredosis, ya que la sobredosis puede causar muertes con fármacos que normalmente son seguros en su dosis terapéutica. C. Efecto secundario (side effect): Efecto que no surge como consecuencia de la acción farmacológica primaria de un medicamento, sino que constituye una consecuencia eventual de esta acción. Por ejemplo, la hipopotasemia que aparece en el curso de tratamiento con ciertos diuréticos.  D. Reacción alérgica: El fármaco o sus metabolitos adquieren carácter antigénico. Se requiere un contacto sensibilizante previo con ese mismo fármaco u otro de estructura parecida (sensibilidad cruzada) y un contacto desencadenante que provoque la reacción antígeno-anticuerpo. E. Efecto colateral: Cualquier efecto no intencionado de un producto farmacéutico que se produzca con dosis normales utilizadas en el hombre, y que esté relacionado con las propiedades farmacológicas del medicamento. Los elementos esenciales en esta definición son la naturaleza farmacológica del efecto, que el fenómeno no es intencionado y que no existe una sobredosis evidente. Ejemplos: ○ Sequedad bucal por antidepresivos. ○ Sabor metálico por metronidazol. ○ Tinción rojiza de secreciones por rifampicina. *Son efectos que una vez terminado el tratamiento, van a desaparecer. Analogía para comprender los posibles efectos de un fármaco: Lanzar al blanco y dar en el centro → efecto principal (primario). Si se acierta al blanco y se atraviesa la diana dándole a un transeúnte → efecto colateral. Si el transeúnte cae en medio de la carretera y provoca un accidente → efecto secundario. *En este caso, un efecto secundario a un efecto colateral siendo ambos una reacción adversa. Reacción idiosincrásica Efectos adversos impredecibles en pocos pacientes por razones desconocidas. No suelen manifestarse en estudios de laboratorio con animales y voluntarios humanos antes de su comercialización. *En caso de detectar alguna reacción idiosincrásica, es probable que el fármaco salga del mercado. *RAM de tipo C → corticosteroides, después de un uso prolongado de ellos pueden deprimir el sistema inmunológico. *RAM de tipo D → talidomida. En México, la NOM-220 define a la Farmacovigilancia como “la ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información nueva acerca de las RAM y prevenir los daños en los pacientes.” Escala de naranjo Criterios de reconocimiento de la RAM Certeza: efecto anormal que se asocia temporalmente con la administración del fármaco y no se relaciona con la enfermedad o con otro fármaco. La supresión de la administración debe producir una mejoría de la sintomatología clínica asociada al fármaco. Probable: relación temporal menos clara que el de certeza. La suspensión del tratamiento sólo producirá una mejoría razonable de la sintomatología clínica asociada al empleo del fármaco. Posible: evento clínico que puede atribuirse a la administración del fármaco, a la enfermedad o a la presencia de otro fármaco. El efecto de la suspensión del tratamiento farmacológico no es claro. No probable: evento clínico o de laboratorio que tiene relación temporal con la administración del fármaco pero no relación causal. La enfermedad tratada o la presencia de otros fármacos pueden ser explicaciones posibles. Gravedad de las RAM Leves Moderadas Graves No requieren Requiere Requiere la suspensión de la tratamiento. No modificaciones de la administración del fármaco. prolongan la posología. Podrían Determina la hospitalización del hospitalización. prolongar la paciente para su tratamiento. hospitalización y/o Causa discapacidad o incapacidad requerir de tratamiento persistente del paciente. especial. Puede causar directa o indirectamente la muerte del paciente. *A. Las vitaminas a grandes dosis sí pueden causar teratogenicidad (eliminar paréntesis). *B. Hace un par de años, se incentivó a los Drs. moderar el uso del paracetamol en las mujeres embarazadas. *X. En caso de iniciar tratamiento con alguno de estos fármacos… a. Comentarle a la mujer que no debe quedar embarazada durante su tratamiento. b. Si a mitad del tratamiento, decide quedar embarazada, ella tendrá que notificar con tiempo para poder suspender el fármaco con anticipación. Fármacos contraindicados en el embarazo *Kernicterus: se refiere a la tinción amarilla causada por la bilirrubina. Preguntas para la evaluación de una reacción adversa. 1. ¿Estaba el paciente tomando el medicamento antes de que se produjera la reacción adversa? 2. ¿Es lógica y biológicamente plausible la secuencia temporal con el efecto clínico considerado como reacción adversa? *Tomar en cuenta el periodo de replicación del virus de la bacteria, incubación y manifestación de los signos y síntomas. 3. ¿Existen otros factores distintos al fármaco sospechoso (otros fármacos, enfermedades concomitantes, otras sustancias no farmacológicas), que puedan haber causado el efecto clínico no deseado? 4. ¿Las propiedades farmacológicas del medicamento, pueden explicar la RAM? ¿Hay descritos casos similares en la bibliografía? 5. ¿El paciente mejoró una vez se retiró el medicamento sospechoso? 6. ¿La RAM apareció nuevamente, cuando el paciente volvió a tomar el medicamento, de manera deliberada o inadvertida? 7. ¿Exposiciones anteriores con el mismo fármaco u otros similares, produjeron el mismo efecto clínico no deseado? *Esto puede ocurrir por familias de fármacos que químicamente son parecidas. Ejemplos: penicilinas y cefalosporinas. 8. ¿Existen datos, tales como niveles plasmáticos, pruebas diagnósticas específicas, etc, que apoyen la causalidad? Tipos de curvas dosis-respuesta A. Gradual. La respuestas ocurre en grados proporcionales al número de receptores ocupados por el agonista. Imagen: *Entre más se aumenta la dosis, mayor será su respuesta. *Slope: Entre más vertical esté, menos seguro es el fármaco, porque el cambio de dosis tan pequeño cambia el efecto mucho más rápido. Entre más horizontal esté, más seguro es el fármaco. Una hipotética curva dosis-respuesta tiene características variables: Potencia (ubicación de la curva a lo largo del eje de la dosis). Eficacia máxima o efecto techo (mayor respuesta posible). Pendiente (slope) (cambio en la respuesta por dosis unitaria). ○ Si es escarpada: un incremento moderado incrementa marcadamente la respuesta. Variabilidad biológica (variación en la magnitud de la respuesta entre individuos de una misma población y a los que se administra la misma dosis de fármaco). *Está dada por el porcentaje de grasa, estatura, peso, edad, etc. B. Cuantal. Relación entre la dosis del fármaco y la proporción de una población de pacientes que responden a él. Ocurre o NO el efecto deseado. *Proporciona datos de una población. Sirve para calcular: Median effective dose (ED50). Median toxic dose (TD50). Y con estos dos valores poder calcular el índice terapéutico. V - 02 de febrero de 2024 “Farmacodinamia” (continuación) Agonistas *Se pueden dividir en dos: endógenos y exógenos. *El fentanilo es un opioide que es 100 veces más potente que la morfina. *La naloxona (antagonista) es el antídoto para todos los opioides. Tipos de agonistas Se une a un receptor específico e induce el efecto máximo posible Agonista completo y activación completa de los receptores. Actúa sobre un receptor específico induciendo una respuesta Agonista parcial submáxima. En presencia de un agonista completo puede reducir la respuesta (compite por los sitios de unión). Fármaco que desestabiliza el sistema llevándolo a un nivel de Agonista inverso actividad por debajo del basal. Antagonistas Sustancia que no provoca una respuesta biológica per se, pero bloquea o reduce las respuestas mediadas por agonistas. A. Por enlaces: reversibles e irreversibles. B. Por sitio de unión: competitivos y no competitivos. Tipos de antagonistas Antagonista competitivo Se une al mismo sitio del receptor al cual se une el agonista. La inhibición puede ser reversible (incrementando el agonista). La curva dosis-respuesta del agonista se mueve a la derecha → EC50 aumentado. Principalmente reduce la potencia del agonista. Ejemplo: prazosina en receptores alfa-adrenérgicos. Unión covalente al sitio activo del receptor, con lo que reducen de forma permanente el número Antagonista irreversible de receptores disponibles al agonista. (no competitivo) Reducen la eficacia del agonista (disminuyen E máx), sin cambio de los valores EC50.  La adición de más agonistas no supera el efecto de los antagonistas irreversibles. Se une a un sitio (sitio alostérico) distinto al sitio de unión agonista y previene la activación del receptor por el agonista. Cambia una desviación hasta debajo de la Emax de un agonista, sin cambio en el valor EC50. Antagonista alostérico ○ Un ejemplo de un agonista alostérico es (no competitivo) la picrotoxina, que se une al interior del canal de cloruro controlado por GABA. Cuando picrotoxina se une dentro del canal, el cloruro no puede pasar a través de este, incluso si GABA ocupa por completo el receptor. Un antagonista puede actuar en un receptor completamente separado, iniciando efectos que son funcionalmente opuestos a los del agonista. Un ejemplo clásico es el antagonismo funcional por broncoconstricción inducida por epinefrina a histamina. La histamina se une a los receptores de histamina H1 en el músculo liso bronquial, Antagonista funcional causando broncoconstricción en el árbol bronquial. La epinefrina es un agonista en los β2-adrenoceptores en el músculo liso bronquial, lo que hace que el músculo se relaje. Este antagonismo funcional también se conoce como “antagonismo fisiológico.” *Ejemplo, shock anafiláctico → antagonista funcional. Definiciones importantes: Dosis efectiva (ED50): dosis a la cual el 50% de los individuos exhiben el efecto especificado. Dosis tóxica mediana (DT50): es la dosis a la que se produce toxicidad en el 50% de los casos. Dosis letal 50 % (LD50): dosis letal para el 50 % de la población. Índice terapéutico Es la razón de la dosis que produce toxicidad en la mitad de la población (TD50) a la dosis que produce una respuesta clínicamente deseada o efectiva (ED50) en la mitad de la población. *Fármacos con IT pequeño: amiodarona, warfarina, fenitoína, gentamicina. Tolerancia Es la resistencia duradera del individuo a responder a las dosis habituales de un fármaco, ya sea por causas: Farmacocinéticas. Farmacodinámicas (la respuesta se reduce por uso repetido). *El ibuprofeno no causa tolerancia. Ejemplos: 1. Concentraciones altas de una sustancia que constantemente se une a su receptor lo desensibiliza por la constante interacción. 2. Reducción en la densidad de receptor (en agonistas). 3. Internalización del receptor. 4. Taquifilaxia: resistencia rápida que se produce por la administración de algunos fármacos en lapsos breves, la cual es reversible. 5. Algunos receptores (canales iónicos) requieren un tiempo limitado después de la estimulación antes de que puedan volver a activarse. Durante esta fase de recuperación, se dice que los receptores que no responden son “refractarios”. Interacciones farmacodinámicas El efecto neto es igual a la suma de las respuestas de Suma cada uno. Implica la unión a los mismos tipos de receptores. Sinergismo Es el aumento de la respuesta a un fármaco por el 🙁 🙂 empleo simultáneo de otro. Ejemplos: Trimetoprim + sulfametoxazol → Barbitúricos + opioides → Potenciación El efecto neto es mayor que la suma de los efectos individuales. La unión es en diferentes receptores o la acción se da por mecanismos distintos. Ejemplo: alcohol + sedantes → ++ sedación. Químico. Fisiológico. Farmacológico: competitivo (reversible) o no Antagonismo competitivo (no reversible). Ejemplo: naloxona y opioides. M - 06 de febrero de 2024 “Generalidades del SNA” Sistema nervioso Conjunto de células especializadas en la conducción de señales eléctricas, formado por neuronas y células gliales. Contiene más de 10,000 millones de neuronas, complejidad nunca vista en ningún otro sistema orgánico. División anatómica Sistema Nervioso Central Sistema Nervioso Periférico (SNP) (SNC) Encéfalo Nervios craneales, espinales y periféricos que Médula espinal conducen impulsos desde el SNC hacia él. Ganglios y terminaciones nerviosas especializadas. *¿Para qué sirven los ganglios? Para hacer sinapsis con las neuronas postganglionares. División funcional Sistema Nervioso Somático (SNS) Sistema Nervioso Autónomo (SNA) Funciones con control Provee inervación motora involuntaria a las voluntario. vísceras, músculo liso, glándulas y al Inervación sensitiva y motora sistema cardionector. a todo el organismo, excepto Simpático → lucha o huida; *midriasis, vísceras, músculo liso y glándulas. xerostomía, vasodilatación, broncodilatación, inhibición del sistema digestivo, piloerección. Noradrenalina. Parasimpático → *“rest and digest”. SN Entérico: inerva al tubo digestivo. Neuronas Aferentes (“sensitivas”) Eferentes (“motoras” o “efectoras”) Son las que transmiten impulsos desde la Impulsos nerviosos desde el SNC hacia los circunferencia hacia el SNC. órganos efectores. Existen 2 tipos de neuronas eferentes: neuronas preganglionares y posganglionares.  Simpáticas Parasimpáticas Las neuronas preganglionares del sistema Las fibras pregangliónicas simpático: parasimpáticas surgen de los pares Provienen de las regiones torácica y craneales III (oculomotor), VII (facial), lumbar (T1 a L2) de la médula espinal y IX (glosofaríngeo) y X (vago), así como forman sinapsis y dos cadenas de de la región sacra (S2 a S4) de la ganglios. médula espinal y forman sinapsis en Son cortas en comparación con las los ganglios cerca o sobre los órganos posganglionares. efectores. Las fibras preganglionares Los axones de las neuronas posganglionares se son largas y las posganglionares son extienden de los ganglios a los tejidos que cortas, con los ganglios cerca o dentro inervan y regulan. del órgano inervado. Entéricas Fibras nerviosas que inervan las vías gastrointestinales, páncreas y vesícula biliar y constituye el “cerebro del intestino”. Este sistema funciona de forma independiente del SNC y controla la motilidad, las secreciones (exocrinas y endocrinas) y la microcirculación de las vías gastrointestinales. Está modulado tanto por el sistema nervioso simpático como por el parasimpático. Investigar: Tamaño de las neuronas preganglionares y posganglionares. ¿De donde surgen? ¿Conocer dónde están los barorreceptores? Conocer las funciones normales de los adrenoreceptores. Funciones del SNA Sistema nervioso simpático y parasimpático *Simpático → gran cantidad de estímulos; parasimpático → un solo estímulo.  Arcos reflejos La mayoría de los impulsos aferentes se traducen de forma involuntaria en respuestas reflejas. *Los barorreceptores se encuentran en la carótida. Ante hipotensión, éstos mandaran señales para activar al simpático y elevar la presión arterial (mecanismo de compensación). Señalización química entre células *Revisar el tamaño de las neuronas pre y posganglionares del simpático y parasimpático. *Ambos sistemas, liberan el mismo neurotransmisor: acetilcolina, esto a la altura de los ganglios. *Posganglionar: La noradrenalina se unirá a receptores alfa y beta. La acetilcolina se unirá a receptores muscarínicos o nicotínicos.  Zoom en la neurona posganglionar… Neurotransmisión adrenérgica (simpático) Pasos: 1. Precursor, porque aquí se sintetizan los neurotransmisores. *¿Cuál es el precursor de la noradrenalina (y de todas las catecolaminas)? Tirosina. *¿De dónde proviene la tirosina? De la dieta (es un aminoácido). 2. Enzimas, específicamente tirosina hidroxilasa, la cual sintetiza dopamina. *¿La dopamina es el neurotransmisor final? No, por ende se necesita convertir en noradrenalina. *Una vez sintetizada la noradrenalina, esta se almacenará en una vesícula. 3. Potencial de acción: *¿Qué son los potenciales de acción? Son estímulos que provocan la entrada de calcio a la célula, para que la vesícula se adhiera a la membrana. Una vez fusionada a la membrana, se liberará la noradrenalina. *Tras un estímulo que active al sistema simpático: Se liberará una gran actividad de noradrenalina y se adherirá a los receptores adrenérgicos (alfa o beta). No toda la noradrenalina se usará, es decir, quedará sustancia libre en el espacio sináptico. *¿Qué hace el cuerpo con la noradrenalina restante? Tiene dos opciones: reciclarla o degradarla. *¿Quién la recicla? El transportador de recaptura. *¿Cómo la recicla? Toma la noradrenalina libre, las deposita en las vesículas y eventualmente éstas se liberarán cuando sea necesario. *¿Quién la degrada? Enzimas, específicamente: COMT y MAO. *¿Cómo actúa la cocaína? La cocaína actúa sobre el NET (transportador de recaptura que recicla al neurotransmisor) bloqueandolo. *¿Qué efectos tiene ésto sobre las personas? La adrenalina estará libre y las personas estarán sobreestimuladas. *¿Cómo actúa un antidepresivo? En la depresión, la serotonina se encuentra baja; los antidepresivos actúan inhibiendo la recaptación de serotonina, manteniendo la serotonina libre en el espacio sináptico para que pueda ser usada por el organismo. Zoom en los receptores… *Una vez que el neurotransmisor se une al receptor es donde va a ocurrir el efecto deseado. *Los receptores alfa se dividen en: alfa-1 y alfa-2. *Los receptores beta se dividen en: beta-1, beta-2 y beta-3. No nos enfocaremos en los beta-3. *Beta-1 → tenemos un corazón; beta-2 → tenemos dos pulmones. *Inotropismo: capacidad de contracción muscular. *Cronotropismo: relevante a la frecuencia cardiaca. *Esquema B → preferencia por la cual las catecolaminas se unirán a los receptores. *Si se le administra a un paciente un fármaco agonista beta-2 (referente a los bronquios), ¿qué presenta el paciente? Asma, EPOC, etc. *Si se le administra a un paciente un fármaco antagonista beta-1 (referente a la frecuencia cardiaca), ¿qué presenta el paciente? El paciente presenta taquicardia y lo que se busca con el antagonista beta-1 es disminuirla. Fármacos adrenérgicos Agonistas Antagonistas Activan. Bloquean. Adrenérgicos. Antiadrenérgicos. Simpaticomiméticos. Simpaticolíticos. Simpaticomiméticos (agonistas) Epinefrina, norepinefrina, isoproterenol, dopamina y Acción fenilefrina. directa *El fármaco directamente se une al receptor. Incrementan la liberación del NT: anfetamina y tiramina. Bloquea su recaptación: Acción cocaína y antidepresivos indirecta tricíclicos. Actúa enzimáticamente para prevenir biotransformación. Acción Efedrina-pseudoefedrina. mixta Metaraminol. *Selectivos → significa que solo se unirá en un receptor. *No selectivos → significa que puede unirse a varios receptores. Al unirse a varios receptores, el problema es que puede tener efectos alfa (1 y 2) y beta (1 y 2), dependiendo del fármaco. *Los fármacos (de acción indirecta) que causan la liberación de agentes actúan sobre las vesículas. *La cocaína bloquea al transportador de recaptura, el cual recicla a la noradrenalina. Agonistas beta adrenérgicos Mecanismo de Uso(s) Efectos adversos acción Agonista beta-1. Bradicardia Palpitaciones, Isoproterenol Agonista beta-2. (emergencia). cefalea, taquicardia, ruborización. Agonista beta-1. Falla cardiaca Incrementa el riesgo Agonista alfa-1. congestiva (corto de arritmia. Dobutamina Antagonista alfa-1. plazo). ↑ size of myocardial infarct. Agonista beta-2. Broncoespasmos Ansiedad, cefalea, Albuterol (corto plazo). xerostomía. Agonista beta-2. Broncoespasmos Inflamación del Salmeterol (largo plazo). tracto respiratorio alto. Agonista beta-2. Broncoespasmos. Nasofaringitis, Formoterol cefalea. *Albuterol = salbutamol. *¿Qué llama la atención de los fármacos agonistas beta? La duración (dependiente de dosis; esto se analizará más adelante). Efectos adversos de los simpaticomiméticos Los más comunes son: arritmias, insomnio, dolor de cabeza, náusea, hiperactividad, temblores. *¿Por qué es importante saber esto? Ejemplo: a un paciente que se le prescribe albuterol (salbutamol) porque es asmático, quien además tiene arritmias, ¿sería esto una buena indicación? No, porque el albuterol (salbutamol) puede causar o agravar arritmias; se sugiere modificar el fármaco. V - 09 de febrero de 2024 Antagonistas (simpaticolíticos) *Fármacos a estudiar: Antagonistas alfa Antagonistas beta *Alfa no selectivos → *No selectivos (primera generación) → propranolol, sotalol y fentolamina. timolol. *Alfa-1 selectivos → *Timolol causa muchas pesadillas. prazosina y doxazosina. *Beta-1 selectivos (segunda generación) → metoprolol, atenolol y esmolol. *Alfa-2 selectivos → *No selectivos (tercera generación) → carvedilol y labetalol. yohimbina. *Beta-1 selectivos (tercera generación) → nebivolol. *¿Qué quiere decir que sean selectivos o no selectivos? A qué receptores se unirán. *Los fármacos no selectivos dependen de la dosis para producir ciertas respuestas. Efectos adversos de antagonistas alfa-1 Hipotensión y taquicardia (la hipotensión se produce porque disminuye la resistencia periférica y por tanto la presión arterial, esto hace que se produzca taquicardia refleja). Sedación. Aumento de la motilidad gastrointestinal y diarreas (debido al aumento de la actividad parasimpática). Congestión nasal. Impotencia. *Debido a la presión arterial. Mnemotecnia para conocer los efectos adversos de los antagonistas beta: *La gran mayoría de los pacientes hipertensos tienen indicados antagonistas beta. *En algunas ocasiones pueden causar hiperglucemia, aunque comúnmente causan hipoglucemia. *¿En qué pacientes está contraindicado el uso de beta bloqueadores? Pacientes con asma, EPOC, enfisemas (por la presencia de broncoespasmos). Pacientes jóvenes con vida sexual activa (por probabilidad de disfunción eréctil). Pacientes diabéticos (por el riesgo de hipoglucemia). Casos clínicos: 1. Paciente masculino de 30 años de edad es llevado a urgencias por sobredosis de metanfetamina: T/A: 172/110 mm Hg → alfa-1 FC: 128 lpm → beta-1 FR: 27 rpm → beta-2 T°: 39°C El paciente se encuentra diaforético, dolor torácico y agitación. *¿Por qué se hipertensó el paciente? La metanfetamina libera dopamina, noradrenalina y serotonina; la noradrenalina activa al sistema simpático (adrenérgico), al unirse al receptor alfa-1. *¿Por qué el paciente presenta taquicardia? Por la activación del receptor beta-1. *¿Por qué el paciente presenta taquipnea? Por la activación del receptor beta-2. 2. Acude a su consulta paciente femenina con diagnóstico de asma, refiere estar medicada con salbutamol (albuterol) en inhalador, refiere nerviosismo, temblores, cefalea, irritación nasal y de garganta, y palpitaciones. Mecanismo de acción de salbutamol: el salbutamol es un agonista selectivo beta-2 adrenérgico. ¿Puede decirle a la paciente que el salbutamol es la causa de sus síntomas? Sí, debido a la activación de los receptores beta-2. *El efecto adverso más común de los agonistas adrenérgicos sobre el corazón son las arritmias. Fármacos colinérgicos (sistema parasimpático) Agonistas Antagonistas Agonistas. Antagonistas. Colinérgicos. Anticolinérgicos. Parasimpaticomiméticos. Parasimpaticolíticos. *Los fármacos colinérgicos abarcan más órganos/tejidos qu