Manual de Farmacología B1 PDF

Manuelito de Farmacología Bloque 1 Este es un REPASO y fue diseñado con el fin de ayudar a entender los temas de farmacología en sus puntos clave. Por lo tanto, debes de leer por tu cuenta para complementar el tema y construir un conocimiento más sólido para tu vida como profesional del...

Manuelito de Farmacología Bloque 1 Este es un REPASO y fue diseñado con el fin de ayudar a entender los temas de farmacología en sus puntos clave. Por lo tanto, debes de leer por tu cuenta para complementar el tema y construir un conocimiento más sólido para tu vida como profesional del área de la salud. La farmacología se estudia poniendo la RAZÓN por encima de la memoria. Usa la cabeza… RAZÓN > MEMORIA ¡Así no!  TEMAS Introducción a la farmacología Farmacodinamia Desarrollo de nuevos Cuantificación de respuesta medicamentos farmacológica Transferencia de fármacos Variabilidad de respuesta Farmacocinética farmacológica Liberación Sistema Nervioso Absorción Sistema Nervioso Autónomo Distribución Sistema Nervioso Somático Metabolismo (Biotransformación) Eliminación Inflamación Dolor Introducción a la farmacología  Conceptos Fundamentales Farmacología → Ciencia que estudia las propiedades de los fármacos y sus acciones sobre el organismo. Fármaco Medicamento Droga Toda sustancia química, que Toda sustancia química Hace referencia a la en un ser vivo, es capaz de que es útil en el sustancia que es obtenida generar una respuesta diagnóstico, tratamiento tal cual de la naturaleza o (benéfica/tóxica). y/o prevención. con mínimas manipulaciones (principio activo). “Es una definición general” Tienen un fin médico SOLO el principio activo Café → Taquicardia Paracetamol → Analgesia Tetrahidrocannabinol → Marihuana Paracetamol → Analgesia Amoxicilina → Antimicrobiano Cafeína → Café Marihuana → Relajación Lidocaína → Anestésico Ácido acetilsalicílico → Aspirina * NO necesariamente causan adicción  Se encarga del estudio de los procesos de absorción, Farmacocinética distribución, metabolismo y excreción “Lo que les hace el organismo a los fármacos” Estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de Farmacodinamia los fármacos y sus mecanismos de acción. “Lo que le hacen los fármacos al organismo” Estudia la relación entre la dosis administrada y la magnitud de Farmacometría la respuesta. Cualquier sustancia que posee la capacidad de dañar a un Tóxico organismo vivo, pudiendo llegar a ocasionar la muerte.  Áreas de la Farmacología Farmacogenética Farmacoepidemiología Estudia como impacta la Warfarina metabolizada por Se encarga de estudiar el variabilidad genética en la CYP2C9: efecto farmacológico a nivel respuesta al fármaco. Variantes *2 y *3 → Fx CYP poblacional. Fx = Función También → Farmacovigilancia * = Polimorfismo (variabilidad genética) Farmacogenómica Farmacoeconomía Estudia las bases moleculares y Se enfoca en el estudio de la genéticas de las enfermedades relación costo-beneficio de la para el desarrollo de nuevos terapia farmacológica. medicamentos.  Toxicología Rama de la farmacología que se encarga del estudio de las reacciones adversas de los medicamentos. Efecto placebo Efecto nocebo Hay una respuesta terapéutica Al administrar un compuesto asociada a la administración de Un paciente con visión farmacológicamente inactivo sustancias farmacológicamente monocromática (solo ve 1 existe una respuesta dañina, inactiva. color) se le colocan gotas de desagradable e indeseable. hialuronato de sodio al 0.2% (gotas lubricantes) y se le dice que es un medicamento nuevo… El paciente refiere que ya El paciente refiere que ahora puede ver más colores. tiene ardor en los ojos. Desarrollo de nuevos medicamentos El enfoque para el desarrollo de un nuevo medicamento se basa en identificar una colección de sustancias (biblioteca) con características deseadas y que se sabe que participan en una reacción de interés. Ejemplo Interés→ Fármaco para la Enfermedad de Parkinson (deficiencia de dopamina) Biblioteca → Todas las moléculas que sean similares a la dopamina o que interactúan con receptores dopaminérgicos. Tradicionalmente los fármacos son de molécula pequeña. En la actualidad las moléculas cada vez son más grandes gracias a la tecnología de ADN recombinante. De acuerdo al problema de salud, se investigan prototipos (Ej. planta) de la cual exista evidencia de tener algún efecto sobre dicho problema. Se sintetizan derivados (moléculas) de los prototipos y se seleccionan cuales pudieran ser la/las responsables del efecto estudiado (conformando una biblioteca). A dichas moléculas se les estudian sus características farmacocinéticas y que verdaderamente cumplan con el efecto deseado hasta obtener 1 molécula líder. Las MOLÉCULAS Ejemplo pueden ser nuevas/ Planta → Se obtienen 10,000 moléculas (pueden ser más) modificadas a las ya existentes/análogos Biblioteca → Solo 20 moléculas cumplen con los requisitos (pueden ser más) Investigación Preclínica (in vivo→ modelos animales) Investigación Preclínica (in vivo→ modelos animales) En resumidas palabras se encarga Objetivos → Se encarga de identificar … ver si las moléculas Farmacodinamia y utilidad en un sistema vivo en estudio son Farmacocinética (ADME) SEGURAS y ÚTILES Toxicidad: Aguda (Determina dosis sin efecto y máxima tolerada) Subaguda (Efectos biológicos y químicos y es 2-3 semanas previo a inicio Fase I) Crónica (mínimo 6 meses, se hace al mismo tiempo de investigación clínica) Carcinogenicidad (sobre todo en periodos prolongados) Genotoxicidad (Test Ames) Reproductiva (afección desde la concepción hasta periodo posnatal) Modelos animales → 2 generalmente Un roedor (ratón) Un no roedor (conejo) Dura ≤ 5 años *Si se observa un efecto indeseado se estudia si es debido a un efecto relacionado con el mecanismo de acción o no está relacionado. Solamente unas 5-10 moléculas cumplen con los rigurosos estándares (a veces menos)→ Compuestos líder Investigación Clínica (in vivo → Humanos ) Cada país puede tener Dura 4-6 años variaciones en sus regulaciones, pero son Para dar inicio se necesita hacer una solicitud al organismo regulador del país en similares a las el que se realiza la investigación (usaremos el ejemplo FDA). implementadas por la FDA Solicitud IND (Investigational exemption for a New Drug) En México … Básicamente se incluye la información de… Obtención, producción y los resultados que se obtuvieron en la fase preclínica Especificar el tipo de estudio que se planea hacer, así como los nombres y credenciales de quienes estarán a cargo de dicho ensayo. No hay mucho apoyo para esas investigaciones  Reglamentación mundial→ Declaración de Helsinki (AMM 1964) Primero salud de los seres humanos sobre los intereses de la ciencia y sociedad. Consentimiento escrito y de ser posible no usar placebo (mínimo posible). Ley General de Salud Debe haber beneficios de la investigación para quienes participan. en Materia de Investigación  La patente dura 10-20 Leyes adicionales (solo LEY algunas, hay más) OBJETIVO años desde que se registra la molécula, Enmienda (1912) a la Prohibida la publicidad falsa y fraudulenta posteriormente Ley de Fármacos y cualquiera pude Alimentos Puros producir genéricos Enmienda Kefauver- Se requieren pruebas de eficacia y seguridad para nuevos Harris (1962) fármacos. Establece pautas para el reporte de RAM, pruebas clínicas y Genérico publicidad. (Biosimilar) “Lo mismo pero Enmienda de Fármacos Da incentivos para el desarrollo de nuevos fármacos que más barato” Huérfanos (1983) traten enfermedades raras (afectan a 100 millones de dólares) también influye en con qué frecuencia se desarrolla un nuevo fármaco y frente a que enfermedad. FARMACOVIGILANCIA NOM 220 SSA1-2012 En materia de Instalación y Operación de la Farmacovigilancia “la ciencia que trata de recoger, vigilar, investigar y evaluar la información sobre los efectos de los medicamentos, productos biológicos, plantas medicinales y medicinas tradicionales, con el objetivo de identificar información sobre nuevas reacciones adversas y prevenir los daños en los pacientes” Reacción Adversa a Medicamento (RAM) Cualquier reacción nociva no intencionada que aparece a dosis normalmente empleadas en el ser humano para la profilaxis, el diagnóstico o el tratamiento o para la modificación de una función fisiológica. ¿Cuáles se reportan? TODAS (no solo las graves) EUA→ FDA México → Cofepris  FARMACOVIGILANCIA Realmente en México los datos son limitados, ya que CASI NADIE reporta los efectos adversos que pudieran presentar los medicamentos, se hace hasta que sale uno potencialmente grave. No les van a preguntar las páginas en un departamental, pero les será de utilidad saberlo, ya que como verán recientemente se necesitó de ese conocimiento… Reportar reacciones adversas… - Como Médico o px → https://www.gob.mx/cofepris/acciones-y-programas/pacientes-consumidores- profesionales-de-la-salud?state=published - Consultar Alertas Sanitarias → https://www.gob.mx/cofepris/documentos/alertas-sanitarias-de-medicamentos Transferencia de fármacos Recordando un poco de la membrana… (este tema ya lo vieron en Histo y en Fisio) Membrana plasmática Bicapa de fosfolípidos (modelo de mosaico fluido) Colesterol Carbohidratos Proteínas Periféricas → Funcionar como receptor y enzima Transmembranales (integrales) → Fx receptor, enzima y transporte Polar Recuerda que la Cabeza Hidrofílica/Lipofóbica Fosfolípido membrana tiene Ven al exterior fluidez, flexibilidad, organización, resistencia eléctrica Cola No polar alta e impermebalidad Hidrófoba/Lipofílica Ven al interior Mecanismos de transporte Quien domina entre los dos tipos de transporte es el PASIVO Transporte Mecanism Usa Movimiento Energía empleada Saturable o transportador Nota que los Pasivo Paracelular NO En favor del Gradiente NO mecanismos gradiente electroquímico saturables son todos los que requieren Difusión NO En favor del Gradiente NO transportador simple gradiente electroquímico Difusión SÍ En favor del Gradiente SÍ facilitada gradiente electroquímico Activo Primario SÍ En contra del Directamente SÍ gradiente ATP Secundario SÍ En contra del Indirectamente SÍ gradiente ATP Influencia del pH Los fármacos son ácidos o bases débiles y esto les permite encontrarse en su forma ionizable o no ionizable, dependiendo del pH que los rodea. Ionizable → Insoluble en lípidos (esta forma para que no se salga) pero soluble en agua Ácido → [A-][H+] → Se encontrará así a un pH básico Base → [B][H+]→ Se encontrará así a un pH ácido No ionizable → Solubilidad en lípidos permite difusión (esta forma para atravesar) Ácido → [HA]→Se encontrará así a un pH ácido Base → [BH+]→Se encontrará así a un pH básico Se puede ejemplificar matemáticamente con la ecuación de Henderson-Hasselbach [𝐴−] [𝐵𝐻+] 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝐻𝐴] [𝐵] Ácidos Bases Farmacocinética Liberación Recuerda darle una leída a las formas farmacéuticas de Proceso mediante el cual el fármaco es puesto a disposición para que este sea FarmaLab ;) absorbido por un tejido. En la mayoría de los casos esta absorción es desde la luz de un órgano hueco hacia espacio vascular. Forma farmacéutica Es el primer paso del proceso farmacocinético (muchos no lo toman en cuentan) Excipiente + Principio Activo Puede ser… Liberación Liberación Liberación ACELERADA SOSTENIDA EXTENDIDA Se libera de manera Se libera a una velocidad Se libera lentamente, pero INMEDIATA CONSTANTE NO ES CONSTANTE ¡Muy rápida! Ej. Cada 2 mins libera 0.4 Ej. A los 10 minutos libera 1 mg del fármaco mg y tarda 30 en liberar 1 mg Absorción Paso de un fármaco desde el sitio donde fue administrado hasta el compartimento central. Biodisponibilidad (F): Es la cantidad de fármaco que alcanza el sitio de acción o un fluido biológico para llegar a su sitio de acción. ¿De dónde salieron Ej. Se administran 500 mg de paracetamol, la biodisponibilidad (F) del los 300 mg? paracetamol vía oral es de 60%. Esto quiere decir que de los 500 mg que fueron 500 mg ----------100% administrados solo 300 mg alcanzarán el sitio de acción o algún fluido para llegar ? mg --------- 60% a su sitio de acción (en este caso la sangre). Es por ello que la formula con la que se obtiene es la siguiente … NO TE VAN A 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑞𝑢𝑒 𝑎𝑙𝑐𝑎𝑛𝑧𝑎 𝑙𝑎 𝑐𝑖𝑟𝑐𝑢𝑙𝑎𝑐𝑖ó𝑛 𝑠𝑖𝑠𝑡é𝑚𝑖𝑐𝑎 PREGUNTAR 𝐹= FÓRMULAS, pero te 𝐶𝑎𝑛𝑡𝑖𝑑𝑎𝑑 𝑑𝑒 𝑓𝑎𝑟𝑚𝑎𝑐𝑜 𝑎𝑑𝑚𝑖𝑛𝑖𝑠𝑡𝑟𝑎𝑑𝑜 ¡Lo mismo! sirve razonarlas ☺ (Diferentes palabras) Hay factores que alteran la biodisponibilidad (F)…. - Vías de administración - Formas farmacéuticas Vías de administración Administración Vía (F) Absorción Utilidad Limitaciones ENTERAL Oral 5-100% Variable Económico Efecto primer paso Vaciamiento Autoadministración Px puede olvidarlo gástrico (2 h) Sabor* Sublingual 5-100% Rápida No hay efecto de primer Área de absorción Hacia la vena cava paso es pequeña Autoadministración PARENTERAL Intravenosa 100% Directo a la sangre Grandes volúmenes + RAMS E. Inmediato Emergencias Inyectar lento Irritantes diluidos NO oleosas o poco Permite titular dosis hidrosolubles Intramuscular 75-100% Rápido en acuosas Volúmenes moderados Evitar con Lento en preparados Vehículos aceitosos anticoagulantes de deposito Interferir con estudios Subcutánea 75-100% Rápido en acuosas Implantes de liberación No grandes Lento en preparados lenta volúmenes de deposito Sustancias poco solubles Dolor o necrosis Intraarterial 100% Directo a la sangre Tx tumores Manejo cuidadoso Medios diagnósticos Riesgo infección RAMS Vías de administración Administración Vía Biodisponibilidad Absorción Utilidad Limitaciones (F) Intratecal 100% Directo al LCR Efectos locales y Riesgo infección E. Rápido rápidos Capacitación especial E. subaracnoideo PULMONAR Inhalado 5-100% Casi instantánea No hay primer paso Depende del paciente Efecto local y rápido Debe capacitarse al px TÓPICO Vaginal 70-100% Muy buena Efectos locales Puede ser incomodo para la paciente Ocular 30-100% Buena y Efectos locales Puede ser molesto para relativamente rápida los pacientes Dérmica 80-100% Debe ser liposoluble Efectos locales y Puede ser una vía para Mientras más mejor propagación a intoxicación sistémico Causar irritación RECTAL Rectal 50-100% Irregular e Evita el efecto de Puede ser molesto para incompleta primer paso los pacientes Causar irritación Absorción En el tema “Transferencia de fármacos” veíamos que mientras un fármaco estuviera no ionizado era más liposoluble, por lo tanto, eso permite una mejor absorción y mientras este ionizado es una menor absorción a través de las membranas. ¿Cuándo un fármaco esta ionizado y cuando no? Recuerda que los fármacos son ácidos y bases DÉBILES FÁRMACO Ácido Básico Ácido NO IONIZADO pH IONIZADO Básico IONIZADO NO IONIZADO ¿Sera cierto la tabla anterior? … NO es que en el depa debas hacer cálculos, pero es otra forma de Ácido→ Aspirina pKa 4.4 [𝐴−] ver que es cierto lo de la 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log forma ionizada y no pH estómago→ 1.4 [𝐻𝐴] ionizada 1. Cambiémoslo a algo más amigable [𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 𝑝𝐻 = 𝑝𝐾𝑎 + log [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 2. Sustituyamos los datos que conocemos… [𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 1.4= 4.4 + log [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 3. Despejamos… [𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] [𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 1.4- 4.4= log [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 𝐴𝑛𝑡𝑖𝑙𝑜𝑔(1.4−4.4)= [𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 4. Calculamos… [𝐼𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] equivalente 𝑂. 𝑜𝑜1 Ionizado 1𝑥10−3 =[𝑁𝑜 𝑖𝑜𝑛𝑖𝑧𝑎𝑑𝑜] 1 No ionizado ¿Qué es más grande el 1 o e 0.001? Obviamente el 1 Eso se puede expresar como que hay más fármaco no ionizado, por lo que tiene una buena difusión. Entonces es cierto que un fármaco ácido en un medio ácido se absorbe mejor ya que esta en su mayoría NO IONIZADO  Parámetros GRADOS DE VELOCIDAD ABSORCIÓN Cmáx Tmáx ABC Concentración máxima Tiempo máximo Área Bajo la Curva Hace referencia a la cantidad Es el tiempo en el que el Habla sobre la cantidad total máxima de fármaco que se de fármaco a la que se expuso fármaco alcanzó su Cmáx desde que se consume hasta encuentra en sangre después de administrar una dosis. que se elimina por completo  Distribución En el cerebro los capilares son estrecho, por lo que Una vez que el fármaco pasa a la circulación, desde aquí es repartido hacia los tejidos. es de difícil acceso Factores que determinan la distribución: Observa cómo mientras más perfusión tiene el tejido, más Gasto cardiaco fármaco se distribuye hacia él. Flujo sanguíneo local Permeabilidad capilar ÓRGANO PERFUSIÓN CANTIDAD DE FÁRMACO Volumen del tejido Hígado 1700 ml/min +++++ Riñón 1100 ml/min ++++ Condiciones que alteran unión a proteínas Cerebro 800 ml/min +++ - Cirrosis → Hipoalbuminemia → menor unión Músculos 700 ml/min ++ - Inflamación → Gp ácida → Mayor unión Corazón 250 ml/min + Grasa 250 ml/min + Puede haber unión a proteínas, las más comunes son: Albumina→ Fármacos ácidos La unión a proteínas hace que el fármaco sea Glucoproteína ácida alfa→ Fármacos básicos MENOS metabolizado y eliminado. Globulinas fiadoras de hormona → Hormonas Distribución Avidez, quiere decir la FUERZA con la que se une Puede haber una competencia por la unión a proteínas, en que tenga mayor afinidad y se una con mayor avidez será el que se quede unido, el otro será desplazado. Afinidad, quiere decir la FACILIDAD con la Supongamos que tenemos un paciente con un tratamiento establecido con que se une. furosemida, el cual es un diurético al hacer que se orine mucho sodio y por lo tanto agua, tiene una UP del 98%. Un día comienza a sentir un dolor en la rodilla, por lo que decide tomar un antiinflamatorio, en este caso ibuprofeno UP 99%. ¿Qué crees que pase? El ibuprofeno desplazará a la furosemida, por lo que la furosemida aumentará su efecto y el paciente al orinar mucha agua y sodio puede desarrollar hiponatremia e incluso lesionar al riñón (aumenta RAM). Distribución También puede que en los reservorios aún se lleve a cabo el Hay tejidos que pueden funcionar como reservorios efecto en esa zona y Tejido adiposo → Fármacos liposolubles lesionar al tejido o Hueso → Metales pesados y tetraciclinas alterarlo. Al ser un reservorio, puede que conforme el fármaco se elimine del cuerpo, este reservorio saque más y siga teniendo efecto. Ej. Anestésicos son muy liposolubles, si aplicamos de más se guardará en la grasa y Vd Cloroquina es de aunque ya no le administremos más el paciente tardará en despertar pues “desde 1500 L → Se necesitaría adentro se le sigue administrando” esa cantidad para que en todos los tejidos hubiera la misma VOLÚMEN APARENTE DE DISTRIBUCIÓN (Vd) concentración de Es la relación de cantidad de fármaco en el cuerpo con la concentración que hay en la cloroquina sangre. Hace referencia a la cantidad de líquido que sería necesario para que en todo el cuerpo se mantuviera el fármaco a la misma concentración que en la sangre. No se refiere a un volumen fisiológico identificable, puede incluso superar el volumen del cuerpo, por eso es aparente (imaginario) Distribución En un Hombre de 70 Kg la distribución de líquidos en los diferentes compartimentos se distribuye de la siguiente manera… Administramos un fármaco cuyo Vd es de 0.2 L/Kg, calculemos en cuantos litros se distribuirá el fármaco. 0.2 L (70 Kg) = 14 L Con lo que llevamos sabemos que una vez que se absorbe el fármaco pasa a la circulación. En la circulación hay solamente 3.5 L para 14 L, por lo que nos restarían aún 10.5 L fármaco por distribuirse, esa cantidad pasaría hacia el siguiente compartimento. El siguiente compartimento sería el espacio intersticial, el cual tendría la capacidad para que se distribuya el fármaco restante. Con esto podemos decir que el fármaco se distribuye por todo el compartimento extracelular y que no alcanza el espacio intracelular. Distribución El que después de dejar de administrar un fármaco deje de producir un efecto se debe a → REDISTRIBUCIÓN Distribución Un sitio al que se puede distribuir un fármaco y que es de suma relevancia tomarlo en cuenta, es hacia la PLACENTA. Él fármaco que este consumiendo la mujer embarazada pudiera generar una respuesta en el feto (por lo regular nociva). Para ello existe una clasificación de la FDA para ver qué tan recomendable es administrar un fármaco durante la gestación En cuanto ustedes vean la letra en la que está La heparina NO clasificada, en menos fraccionada es categoría de 3 segundos ya deben C según la clasificación saber que significa de la FDA Metabolismo Los profármacos son Esta fase es indispensable, principalmente, para volver a los fármacos más hidrosolubles. ACTIVADOS cuando se El metabolismo puede inactivar y preparar a los compuestos para ser eliminados, sin metabolizan → Efecto de primer paso embargo, también pudiera activarlos o hacerlos más activos e incluso tóxicos. Compuesto farmacológicamente inactivo. Profármaco Requiere ser metabolizado para que se active. Órganos que son capaces de llevar a cabo el metabolismo Hígado (mayoría se metaboliza aquí) Tracto GI (especialmente intestino) Riñones Pulmones Fases metabolismo Normalmente va primero las reacciones de Fase 1 y le siguen las de Fase 2 Fase 1 Fase 2 Las reacciones de Fase 2 requieren que el Es llevado a cabo en su mayoría por Se llevan a cabo por transferasas. sustrato tenga oxígeno citocromos (CYP). Reacciones Reacciones Puede haber fármacos Conjugación del sustrato que pasen directamente Oxidación a Fase 2 o con Fase 1 Reducción Efecto: Aumentan solubilidad y por lo sea suficiente para Reacciones hidrolíticas (de epóxidos) tanto los hacen más fácil de eliminar. eliminarlos , NO SIMEPRE VAN Efecto: Inactiva al fármaco ¿Qué añaden? SEGUIDAS ¿Qué añaden? Ácido glucurónico (UGT) + común Alcohol (-OH) Sulfato Ac. Carboxílico (-COOH) Glutatión UGT significa UDP- Amino (-NO2) Grupos acetilo y metilo glucoroniltrasnfersa, Éter (-O-) como su nombre lo dice Sulfhidrilo (-SH) TRANSFIERE Ac. glucorónico Citocromos (CYP) La mayoría de los fármacos (hasta el 50%) La mayoría de los fármacos son metabolizados por este grupo de enzimas es metabolizado por el CYP3A4 Dato cultural: Hay aproximadamente 57 genes (en humanos) encargados de la codificación de estas enzimas. Los CYP se nombran de la siguiente manera… Fundamental saber qué CYP Los fármacos pueden actuar como… papel juega el fármaco Sustratos (Usan el CYP para metabolizarse) que vamos a + Inductores (Activan al CYP y que trabaje + rápido) administrar, con eso podemos ver si afectará Número (Familia) Inhibidores (Bloquean la actividad del CYP) la farmacocinética de otro. + Letra (Subfamilia) + Número (Gen) Por lo tanto, el CYP2C9 que metaboliza Warfarina (anticoagulante) pertenece a Un polimorfismo en el CYP puede disminuir su la familia 2, la subfamilia C y el gen 9 funcionamiento y actuar como un inhibidor. Cinéticas en el metabolismo Es importante que no las confundan entre sí ORDEN CERO PRIMER ORDEN (Saturación) Cantidad de fármaco que se metaboliza es Solo metaboliza una cantidad de fármaco (ya proporcional a la cantidad de fármaco que hay. establecida) cada cierto tiempo. Depende de la concentración plasmática del NO depende de la concentración plasmática del fármaco fármaco Porcentaje de fármaco metabolizado es una Cantidad de fármaco metabolizado es una constante (no es cantidad como en la de orden 0) CONSTANTE (No cambia, ni porque le ruegues) A dosis altas de fármaco → Toxicidad Mayoría de los fármacos Ej. Ej. Se administran 500 mg de un fármaco, pero la Si se administra una gran cantidad de fármaco se enzima solo metaboliza 200 mg, por lo que el resto se METABOLIZA una gran cantidad de fármaco. comienza a acumular. Si se administra una pequeña cantidad de fármaco se ¡¡¡Aunque le hables bonito, seguirá siendo igual !!! METABOLIZA una pequeña cantidad de fármaco ¡CERO te hará caso!  Eliminación Eliminar es porque se va por la orina Función renal en la Proceso en el cual se expulsa a un fármaco del cuerpo etapa adulta disminuye 1% cada año, por lo que Un fármaco se puede eliminar por varias vías… Reabsorbe es porque un adulto mayor puede quiere regresar (de vuelta a la sangre) tener una mala fx renal Vía Renal TFG quiere decir Tasa de + importante Filtrado Glomerular y básicamente es la Por medio de 3 procesos cantidad de sangre que Filtración (depende de la TFG) pasa hacia el glomérulo Secreción (activa) Reabsorción (pasiva) FÁRMACO Ácido Básico Filtración (En el glomérulo) Ácido Se Se elimina Secreción (En túbulos) pH reabsorbe Reabsorción (En túbulos) ¿Te acuerdas de esta tabla en absorción? (orina) ¡Es lo mismo! Básico Se elimina Se Si se reabsorbe → No ionizado reabsorbe Si se elimina → Ionizado  ¿Sera cierto la tabla anterior? … Bases → Salbutamol pKa 9.3 [𝑩𝑯+] Esta parte que se vio en pH orina→ 5.5 𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝐥𝐨𝐠 absorción aplica [𝑩] también para eliminación. [𝑵𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 1. Cambiémoslo a algo más amigable 𝒑𝑯 = 𝒑𝑲𝒂 + 𝐥𝐨𝐠 [𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 2. Sustituyamos los datos que conocemos… [𝑵𝒐 𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 5.5= 𝟗. 𝟑 + 𝐥𝐨𝐠 [𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 3. Despejamos… [𝑵𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 5.5−𝟗. 𝟑 = 𝐥𝐨𝐠 [𝑵𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] [𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 𝑨𝒏𝒕𝒊𝒍𝒐𝒈(𝟓.𝟓−𝟗.𝟑) = [𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 4. Calculamos… equivalente No ionizado [𝑵𝒐 𝒊𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 𝟏. 𝟓𝒙𝟏𝟎−𝟒= [𝑰𝒐𝒏𝒊𝒛𝒂𝒅𝒐] 𝑶. 𝒐𝒐𝟎𝟏𝟓 𝟏 Ionizado ¿Qué es más grande el 1 o el 0.00015? Obviamente el 1 Eso se puede expresar como que hay más fármaco ionizado, por lo que tiene una mala difusión (reabsorción) y se elimina mejor… Entonces es cierto que un fármaco básico en un medio ácido no se absorbe bien ya que esta en su mayoría IONIZADO  Eliminación Tanto por la vía renal como la biliar/fecal se pueden eliminar Vía Biliar/Fecal fármacos y metabolitos Otras (activos e inactivos) Desde transportadores hepáticos pasa a la bilis y de la bilis se secreta hacia el intestino. Se puede eliminar por el sudor, la saliva y las lágrimas La reabsorción o También se puede eliminar eliminación por todas fármaco por la LECHE MATERNA las vías esta mediada por el mismo principio de influencia del pH que Esto es de mucha utilidad, puesto el de la vía renal que los fármacos pudieran afectar al bebe durante la lactancia. En el intestino se puede reabsorber y regresar a la sangre y nuevamente terminar en el hígado Puede prolongar el El pH de la leche matera es → Recirculación enterohepática efecto del fármaco ácido, los fármacos básicos se encuentran en su forma ionizada y Si no se reabsorbe en el intestino se elimina por se eliminan por este medio. las heces. Cinética de eliminación ORDEN CERO PRIMER ORDEN (Saturación) Cantidad de fármaco que se elimina es proporcional Solo elimina una cantidad de fármaco (ya a la cantidad de fármaco que hay. establecida) cada cierto tiempo. Depende de la concentración plasmática del NO depende de la concentración plasmática del fármaco fármaco Porcentaje de fármaco metabolizado es una constante (no es cantidad como en la de orden 0) Cantidad de fármaco metabolizado es una CONSTANTE (No cambia, ni porque le ruegues) Mayoría de los fármacos Fármaco se acumula a dosis altas→ Toxicidad El parámetro de t1/2 es este tipo de cinética. Ej. Ej. Si se administra una gran cantidad de fármaco se Se administran 500 mg de un fármaco, pero la ELIMINA una gran cantidad de fármaco. enzima solo metaboliza 75 mg cada 140 minutos, Si se administra una pequeña cantidad de fármaco se el fármaco se comienza a acumular. ELIMINA una pequeña cantidad de fármaco ¡¡¡Aunque le hables bonito, seguirá siendo igual !!! ¡Le vale si el fármaco se está acumulando, CERO te hará caso! Cinética de eliminación Otro nombre que tiene es cinética lineal, aunque la figura que forma no es una línea recta. NO DEPENDE DE CONCENTRACIÓN DEPENDE DE CONCENTRACIÓN  Parámetros Se administran 500 mg de paracetamol t1/2 Recuerda que tiene una Tiempo de vida media biodisponibilidad(F) del 60% Hace referencia al tiempo Eso quiere decir que solo 300 mg de las 500 que se requiere para que se iniciales alcanzarán el sitio de acción elimine el 50% de la concentración del fármaco. Entonces se deben eliminar 300 mg del cuerpo Se necesitan de 6-7 vidas ¿Cuánto tiempo se necesitó para eliminar casi El paracetamol tiene una t1/2 de medias (vm) para eliminar por completo el fármaco? 4h, eso quiere decir que cada 4h se casi por completo un elimina el 50% del fármaco fármaco R= Aprox 28 horas 1vm 2vm 3vm 4vm 5vm 6vm 7vm 300 mg 150 mg 75 mg 37.5 mg 18.7 mg 9.3 mg 3.1 mg 1.5 mg 4h 4h 4h 4h 4h 4h 4h 8h 8h 8h 4h = 28h Parámetros No olvides como identificarlos en una gráfica Farmacodinamia Estudio de los efectos bioquímicos, celulares y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de ¿Recuerdas esa acción. definición del primer “Lo que le hacen los fármacos al organismo” tema? La respuesta farmacológica depende de la unión del fármaco con su blanco Blanco farmacológico Macromolécula que interviene en la señalización química en una célula (diana) Pueden ubicarse en la membran o en el citoplasma Acoplados a PROTEÍNA G Adrenérgicos (Adrenalina) y Muscarínicos (Acetilcolina) IONOTRÓPICOS Nicotínicos (Acetilcolina) Receptores INTRACELULARES Receptor estrógeno Muchos de estos ya los INTRANUCLEARES Receptor tiroideo (T3) vieron en el primer bloque de fisiología CATALÍTICOS R. de insulina (tirosina cinasa) REPASALOS!! Canales regulados por VOLTAJE Na+, K+ y Ca++ NO Receptores ENZIMAS HMG-CoA reductasa, ciclooxigenasas TRANSPORTADORES NET (noradre), DAT (dopamina) y SERT (serotonina)  RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G El paso de ATP a ADP o GTP a GDP hace que las Existen 3 tipos… son receptores de 7 dominios (heptaméricos) subunidades se disocien y realicen sus efectos Gs Gi Gq Pasa de ADP Pasa de GDP a Pasa de GDP a ATP y se GTP y se activa a GTP y se activa alfa beta y gamma activa alfa Los receptores de tipo Gs por medio de la Los receptores de tipo Gi por medio de la Los receptores de tipo Gq por medio de la subunidad alfa estimula a la adenilato subunidad beta y gamma bloquean a la subunidad alfa estimula a la fosfolipasa C, ciclasa, ello aumenta la producción de AMPc adenilato ciclasa, evita la producción de ello produce IP3 y DAG (segundos (segundo mensajero), este estimula a la mensajeros), esto produce un aumento de AMPc, ello evita la apertura de canales de Proteín Kinasa A (PKA) y permite la apertura Na+, Ca++ y favorece a los de K+ calcio (Sale del RE) y ello estimula a la PKC de canales de Na+, Ca++ y bloquea los de K+ TIPOS de enlace fármaco-receptor Siempre que haya una unión irreversible, el enlace es COVALENTE Irreversible No se pueden separar Reversibles Pueden separarse y unirse con facilidad. Unión Selectiva Específica Grado con el que el fármaco Capacidad por parte del actúa en un sitio receptor para identificar determinado una molécula, aunque sean Beta 1→ Corazón similares. Beta 2 → Pulmón TIPOS de interacciones químicas ¡No es obra de teatro! Aquí el antagonista NO Estimula para producir ES lo inverso al AGONISTAS una respuesta ANTAGONISTAS protagonista (agonista) BLOQUEA el sitio de Alostéricos Ortostéricos unión y por lo tanto no hay respuesta Fármaco se une a otro Fármaco se une al Ortostéricos sitio diferente al sitió sitió de unión Alostéricos de unión Sitió de unión Sitió de unión (Ortostérico) (Ortostérico) Sea ortostérico o sea alostérico el agonismo o BLOQUEADO Silla = Receptor el antagonismo, basta Se genera una (NO respuesta) con uno para estimular RESPUESTA o bloquear el receptor MECANISMOS regulación Son conocidos como receptores de reserva (Up Regulation) Up Regulation Down Regulation Cuando un RECEPTOR muy estimulado Cuando un RECEPTOR es poco estimulado, (constantemente), utiliza un mecanismo utiliza un mecanismo compensatorio. compensatorio. Aumenta la cantidad de receptores para que Disminuye la cantidad de receptores (los aumente la probabilidad de que sean internaliza) para que ya no sean estimulados. estimulados. Regulación a la baja. Regulación al alza. Ej. Ej. El propranolol, es un bloqueador beta adrenérgico, en Cuando una persona consume durante un tiempo prolongado ocasiones cuando es usado como parte del tratamiento de la marihuana, los receptores son constantemente estimulados, el hipertensión, al bloquear a los receptores, el sistema mecanismo compensatorio será internalizarlos para que sea compensatorio aumentará el número de receptores. más difícil su estimulación. El aumento del número de receptores obliga a que la dosis de propranolol requiera ser ajustada, para bloquear los nuevos receptores que se han expuesto. Cuantificación de respuesta farmacológica Agonistas Fármaco que se une a receptores fisiológicos y simula los efectos de los compuestos endógenos, que se unen a dicho receptor Ej. Succinilcolina se une a los receptores nicotínicos de la acetilcolina y simula el efecto de la Ach. Existen 2 tipos de agonistas Su unión es Su unión es Ortostérico IRREVERSIBLE REVERSIBLE (COMPETITIVO) o REVERSIBLE Alostérico Sitió de unión (ortostérico) Este ya fue revisado en Total Parcial Inverso FARMACODINAMIA, recuerden que es el que genera una respuesta uniéndose a un sitio diferente del de unión Como está COMPITIENDO, si se aumenta la concentración del antagonista, el agonista será desplazado Silla = Receptor  En todos es el mismo receptor, no Agonistas Silla = Receptor existe el MA ;) es inventado.. Total Parcial Inverso Ocupa TODOS los receptores posibles Ocupa TODOS los receptores posibles Siendo el mismo receptor, una y genera una respuesta de gran y genera una respuesta de menor molécula puede actuar generando intensidad intensidad CAMBIOS CONFORMACIONALES en GRAN AFINIDAD MENOR AFINIDAD el receptor, ocasionando “el efecto contrario” Receptor Receptor Receptor MA MA MA Sitió de unión Sitió de unión Cambios (ortostérico) (ortostérico) conformacionales en el receptor, que inclinan hacia un efecto contrario. Vasoconstricción Vasoconstricción No hay vasoconstricción y (INTENSA) (LEVE-MODERADA) tiende a la vasodilatación. “Efecto contrario” En una curva dosis-respuesta, así es como se verían graficados los tres tipos de AGONISTAS Total (completo) Parcial Inverso Un agonista inverso hace “EFECTO CONTRARIO” el antagonista solo BLOQUEA al receptor  Antagonistas COMPETITIVO NO COMPETITIVO Ocupa el sitio de unión, impidiendo que un agonista Se une a un sitio diferente del sitio de unión o al sitio de (exógeno/endógeno) ocupe ese lugar. unión, impidiendo que un agonista (exógeno/endógeno) SE UNE AL SITIO DE UNIÓN y BLOQUEA la ocupe ese lugar. respuesta (NO hace efecto contrario, solo bloquea) SE UNE AL RECEPTOR y disminuye el número de receptores (NO hace efecto contrario, solo bloquea) Su unión es IRREVERSIBLE Sitió de unión Su unión es Sitió de unión REVERSIBLE (ortostérico) (ortostérico) BLOQUEADO (NO respuesta) BLOQUEADO Como está COMPITIENDO, si se aumenta la concentración del agonista, (NO respuesta) el antagonista será desplazado  Antagonistas En una curva dosis-respuesta, así es como se verían graficados los ANTAGONISTAS Recuerda que sea competitivo o no competitivo ambos BLOQUEAN la respuesta La diferencia es que el competitivo su unión es REVERSIBLE y el no competitivo es IRREVERSIBLE. ¿Cuál de los dos tipos de antagonistas se puede revertir su respuesta aumentando la concentración del agonista? R= Esto solo puede suceder en el que su unión es REVERSIBLE→ Antagonista competitivo  Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) Se encarga de medir el efecto que tiene el fármaco a diferentes dosis Se hace en INDIVIDUOS Se puede medir eficacia y potencia Es el efecto máximo que puede producir un fármaco. EFICACIA Se mide en el eje de la Y de las curvas dosis-respuesta Mientras más cercano a 100% este → Más eficaz Mientras más alejado de 100% este → Menos eficaz E50 Hace referencia al 50% del efecto que puede generar un fármaco a cierta dosis. Es la cantidad de un fármaco necesaria para generar el 50% del efecto POTENCIA Se mide en el eje de la X de las curvas dosis-respuesta Mientras más a la izquierda este → Más potente Mientras más a la derecha este → Menos potente Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) + EFICAZ A B - EFICAZ AGONISTA COMPLETO AGONISTA PARCIAL El fármaco de la gráfica A es más eficaz que el fármaco de la gráfica B  Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) Para decir que un fármaco es más potente que el + EFICAZ otro es necesario que a menor dosis generé por o menos el 50% del efecto En este caso vemos que el fármaco rojo a 10 mg genera el efecto 50, mientras que el fármaco azul requiere 20 mg para generar el mismo efecto 50 Por lo tanto, podemos decir que el fármaco rojo es más potente que el fármaco azul. - EFICAZ En este caso ¿Cuál es más eficaz? R= Ambos tienen la misma eficacia, puesto que ambos llegan al efecto máximo (100%) + POTENTE - POTENTE  Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) En esta gráfica surgen 2 preguntas + EFICAZ Entre el fármaco rojo y el fármaco azul… 1. ¿ Cuál es más eficaz? 2. ¿Cuál es más potente? RESPUESTAS 1. Es más eficaz el fármaco azul que el fármaco rojo Esto es porque el fármaco azul llega hasta el 100% del efecto mientras que el rojo solo llega al 50% 2. Es más potente el fármaco azul que el fármaco rojo - EFICAZ En este caso el fármaco azul requiere menos dosis para llegar al 50% del efecto, mientras que el rojo necesita mucha más. + POTENTE - POTENTE  Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) En esta gráfica surgen 2 preguntas + EFICAZ Entre el fármaco rojo y el fármaco azul… 1. ¿ Cuál es más eficaz? 2. ¿Cuál es más potente? RESPUESTAS 1. El más eficaz es el fármaco azul, ya que alcanza el efecto máximo (100%), mientras que el fármaco rojo solo alcanza el 50% 2. El más potente es el fármaco rojo ya que con menos dosis, en comparación con el azul, - EFICAZ alcanza el efecto 50 + POTENTE - POTENTE Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) En este caso se nos muestra que la gráfica azul representa un fármaco agonista completo y la gráfica roja representa el comportamiento del agonista completo cuando se administra un antagonista NO COMPETITIVO Como un antagonista no competitivo su unión es covalente (irreversible) disminuye la cantidad de receptores disponibles para el agonista, por ello, aunque haya mucha cantidad de agonista no podrá utilizar los receptores bloqueados. Eso disminuye B su EFICACIA Otra forma de decir que disminuyó su eficacia, es decir que se desplazó la gráfica hacia abajo. AGONISTA COMPLETO SOLO AGONISTA COMPLETO + ANTAGONISTA NO COMPETITIVO Curvas Dosis-Respuesta (Gradual) En este caso la gráfica roja muestra a un agonista completo, mientras que la gráfica azul representa el comportamiento del agonista completo cuando se administra en conjunto un antagonista COMPETITIVO. Al estar compitiendo por el sitio de unión lo único que va ocasionar el agregar un antagonista competitivo es que se disminuya su POTENCIA, A puesto que se necesitara más dosis para mantener el efecto del agonista completo. Otra forma de decir que se disminuyó la potencia, es diciendo que la gráfica se desplazo a la derecha AGONISTA COMPLETO SOLO AGONISTA COMPLETO + ANTAGONISTA COMPETITIVO  Curvas Dosis-Respuesta (Cuantal) Se encarga de ver si produce un efecto o no Se hace en POBLACIONES Se puede medir dosis efectiva (DE50) y dosis letal/tóxica (DL50/DT50) Es posible conocer la ventana terapéutica. Hace referencia a la dosis con la que se alcanza el 50% de la DE50 respuesta deseada. Hace referencia a la dosis con la que se alcanza el 50% de la DT50/DL50 respuesta tóxica o letal (NO SON LO MISMO). En la tóxica → dosis a la que hay + riesgo de reacciones adversas En la letal → dosis que ocasiona la muerte Ventana Es el rango que existe desde la dosis que genera el efecto terapéutico (deseado) y terapéutica la dosis que genera a 1 persona efectos indeseables (Dosis Letal/ Tóxica 1). Índice Se calcula al dividir la dosis letal 50 / dosis efectiva 50 terapéutico Curvas Dosis-Respuesta (Cuantal) Dosis a la que el 50% de la población presentó una reacción letal 𝐷𝐿50 Í𝒏𝒅𝒊𝒄𝒆 𝒕𝒆𝒓𝒂𝒑𝒆ú𝒕𝒊𝒄𝒐 = 𝐷𝐸50 Dosis a la que el 50% de la población respondió Dosis a la que el 1% de la población presentó una reacción letal 𝐷𝐿1 Í𝑛𝑑𝑖𝑐𝑒 𝑑𝑒 𝑠𝑒𝑔𝑢𝑟𝑖𝑑𝑎𝑑 = 𝐷𝐸99 Dosis a la que el 99% de la población respondió OJO acuérdate de esto cuando veas cada uno de estos fármacos. Las curvas dosis-respuesta cuantal pueden mostrar la SUCEPTIBILIDAD de una Puede haber algo que favorece o población ante un fármaco. entorpece el funcionamiento del Ej. A tres personas les administramos 8 mg de diazepam (sedante) IM (dosis ya verificada fármaco como efectiva en investigación clínica) y cuantificamos que respuesta se obtuvo en cada una de ellas. Una de ellas es persona HIPOSUCEPTIBLE por lo que con 8 mg → No se duerme la persona. Puede ser por causas genéticas, la edad, La segunda es NORMOSUCEPTIBLE por lo que con 8 mg → La persona se queda enfermedades y dormida con esa dosis. comorbilidades Finalmente, la tercera es HIPERSUCEPTIBLE por lo que con 8 mg → La persona cayó en un sueño muy profundo y no despierta. Variabilidad de respuesta farmacológica Una misma variable puede afectar a más de un parámetro farmacocinético  ¿Has escuchado la frase “cada cuerpo responde diferente”? → Es cierto y se llama variabilidad biológica Variación de respuesta farmacológica (benéfica/tóxica) entre individuos a pesar de ser el mismo fármaco y las mismas dosis. Puede ser cuantitativa o cualitativa Depende de varios factores: -Edad -Embarazo -Genética Aspectos -Enfermedades fisiopatológicos -Fx Cardiovascular, renal y hepática -Proteínas plasmáticas - Interacciones: Respuesta farmacológica Fármacos Receptores - Alimentación - Estrés Aspectos - Exposición Aspectos ocupacional farmacológicos ambientales  Variabilidad cuantitativa Puede ser por causas genéticas o el consumo Se puede deber a la prolongado de un Taquifilaxia → Aguda fármaco Tolerancia → Crónica El mecanismo más conocido es debido a la regulación a la baja de receptores ocasionando una desensibilización Se necesitará más dosis para lograr el efecto deseado Esta tolerancia o taquifilaxia pudiera hacer a una persona hiposuceptible a un fármaco, por lo que ambas ocasionan una disminución en la respuesta. Caso contrario la sensibilización es una predisposición (ya está “advertido”) en este caso responde más rápido o con mayor intensidad, hace a la persona hipersuceptible.  Variabilidad cualitativa IDIOSINCRACIA Hace referencia a la reactividad anormal a un xenobiótico en particular en un individuo. Puede ser que una persona sea hipersuceptible a dosis bajas de un medicamento o al revés, hiposuceptible a dosis altas. No tiene una causa definida Ej. En teoría todos podemos ser tratados con Trimetoprim-Sulfametoxazol (sulfonamida) que sirve para ciertas infecciones bacterianas, pero solo un pequeño porcentaje presentará una reacción alérgica (hipersensibilidad) a este fármaco y entre ese grupo de personas puede variar la gravedad de la reacción (leve hasta anafilaxia)  Variabilidad cualitativa Reacciones Adversas a Medicamento (RAM) Si no recuerdas qué son, presiona aquí para repasar → TIPO A Comunes Relacionadas al mecanismo de acción Ej. Aspirina inhibe a COX (1 y 2) y evita formación de prostaglandinas, una prostaglandina se encarga de gastro protección, al inhibir su producción el estómago es susceptible al ácido gástrico y ocasiona úlceras. TIPO B Raras No relacionadas al mecanismo de acción Ej. Tomas aspirina y se te cae el pelo, pudiera ser por su consumo, pero su mecanismo de acción no está involucrado. TIPO C Uso crónico Por acumulación tisular del fármaco TIPO D Retardado Tiempo después (días a meses) de haberse administrado. TIPO E Restricción Cuando se suspende el fármaco TIPO F Extraño Contaminación externa del fármaco (microorganismos, metales, etc.) TIPO G Genéticas Debido a polimorfismos genéticos. Sistema Nervioso Sistema Nervioso Autónomo (SNA) SNA SN SN Simpático Parasimpático SN Entérico Generalidades (SNA) ➔ Neurotransmisión ◆ Preganglionares → Acetilcolina Receptores Nicotínicos OJO con el tipo de receptores ◆ Posganglionares → Acetilcolina y/o Noradrenalina preganglionares y Receptores Muscarínicos posganglionares de Receptores Adrenérgicos acetilcolina ➔ Existen cotransmisores (No Adrenérgicos No Colinérgicos) Generalidades (SNA) ➔ Esta clase de receptores ÚNICAMENTE es para neuronas preganglionares, sin importar si es SN simpático o parasimpático. ➔ También están presentes en la médula suprarrenal Estos receptores son dependentes de ligando, FORZOSAMENTE necesita Ach Síntesis de neurotransmisores Recuerda: quienes son los precursores de los Acetilcolina neurotransmisores Metabolismo: Acetilcolinesterasa Recuérdenla para Enfermedad de Parkinson Adrenalina y Noradrenalina Metabolismo: COMT y MAO SN simpático El simpático usa tanto ACh como ➔ Anatomía (ToracoLumbar) noradrenalina pero ◆ Segmentos T1-L2 en mayor medida la ◆ Se localiza en astas laterales noradrenalina ➔ Función → De lucha o huida ➔ Neurotransmisor principal → Noradrenalina (SNC) ➔ Receptor → Adrenérgico (α y β) No confundan de ➔ Axones donde viene la ◆ Preganglionares → Cortos y mielínicos adrenalina y de ◆ Posganglionares → Largos y amielínicos dónde la noradrenalina Glándula suprarrenal (médula) ➔ Estímulo simpático → N. preganglionares a células cromafines (N. posganglionares) ➔ Estimulado por Ach → Receptores Nicotínicos ➔ Efecto → Secreción de adrenalina (80%) y noradrenalina (20%) ➔ Efecto doble de estimulación simpática sobre tejidos ◆ Directa → Nervios simpáticos ◆ Indirecta → Hormonal Nemotecnia para aprender los receptores: ¿Cómo se dice beso en inglés? qisss Los receptores alfa 2 (A y C) son quienes regulan salida de neurotransmisor, tanto en neuronas adrenérgicas como colinérgicas (autorreceptores) SN parasimpático El parasimpático usa tanto ACh como noradrenalina, pero ➔ Anatomía (CraneoSacro) en mayor medida la ◆ NC III, VI, IX y X ACh ◆ Segmentos S2-S4 ➔ Función → Reposo o digestión ➔ Neurotransmisor principal → Acetilcolina ➔ Receptores → Muscarínicos (M) ➔ Axones ◆ Preganglionares → Largos y mielínicos ◆ Posganglionares → Cortos y amielínicos Nemotecnia para aprender los receptores: ¿Cómo se dice patada en inglés? qiq (x2) Los receptores M2 y M4, se encargan regular la salida de neurotransmisor en neuronas adrenérgicas y colinérgicas (autorreceptores).  Sistema Nervioso Somático Denle una leída rápida a la práctica FARMACOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN Inervación directa a los músculos estriados MUSCULAR Existen dos tipos de receptores nicotínicos (dependientes de ligando→ ACh) NN→ SNC (como se revisó en el tema anterior) NM (N1) → Ubicados en la unión neuromuscular. Dos tipos de relajantes musculares… NO Despolarizantes Despolarizantes Succinilcolina Rocuronio (suxametonio) Vecuronio Cisatracurio 1. Viaja el impulso eléctrico desde el nervio hasta la placa terminal. 2. El impulso abre canales de Ca++ dependientes de voltaje. 3. La entrada de calcio hace que las vesículas presinápticas llenas de ACh se adhieran a la membrana y liberen su contenido a la unión neuromuscular. 4. La acetilcolina va hacia la fibra muscular para unirse a los receptores nicotínicos NM (N1) y permitir la entrada de Na+. 5. La entrada de sodio hace que la fibra neuromuscular se despolarice y se propague el impulso. 6. Posterior a la propagación del impulso se da la contracción muscular. Bloqueador SUCCINILCOLINA (SUXAMETONIO) El que despolarice similar a la DESPOLARIZANTE ACh pero dure más tiempo que ella, hace que el musculo se Mecanismo de Acción Se llama despolarizante porque actúa como la acetilcolina, se despolarice por más tiempo une a los canales NM y permite la despolarización. provocando fasciculaciones → Farmacocinética IV e IM bloqueo de la transmisión → relevante Inicio de acción < 60 segundos (efecto más rápido a dosis más Parálisis flácida altas) Dura → 5 minutos M→ pseudocolinesterasa → la inactiva (rápido, pero más lento Hipertermia maligna que la acetilcolina) Reacción medicamentosa E→ Renal grave a medicamentos anestésicos Indicaciones Intubación endotraqueal Síntomas: Ventilación mecánica Hipertermia Cirugía Rigidez muscular Taquicardia (puede llevar a RAMs Hiperkalemia → arritmias arritmias) Hipersensibilidad → Anafilaxia (liberación de histamina) Hipertermia maligna Apnea prolongada → Parálisis músculos respiratorios La despolarización sostenida Erupción cutánea en el sitio de aplicación permite una posterior salida de grandes cantidades de K+ por Contraindicaciones Hipersensibilidad y antecedente de hipertermia maligna eso la hiperkalemia Miopatías y posterior a quemaduras graves (aumenta K+) Bloqueador COMPETITIVO/ Rocuronio/Vecuronio/Cisatracurio Eliminación de Hoffman NO DESPOLARIZANTE Los bloqueadores competitivos son Mecanismo de Acción Inhiben de manera competitiva el sitio de unión aminas cuaternarias. Este tipo de eliminación hace que las de la Ach en los receptores NM aminas se transformen en alquenos. Farmacocinética relevante Rocuronio I: 0.5-2 mins, D: 36-73 mins, E: Hepática Vecuronio Clasificados como de duración I: 2-3 mins, D: 25-40mins, E: Hepática y renal intermedia. Cisatracurio I: 2-8 mins , D: 45-90 mins, E: Renal (de Hoffman) Indicaciones Intubación endotraqueal Ventilación mecánica Cirugía RAMs Aumento de resistencias vasculares periféricas Hipertensión Hipotensión transitoria Contraindicaciones Hipersensibilidad a cualquier bloqueador neuromuscular (riesgo de reacción cruzada) Embarazo (FDA) Rocuronio → B Vecuronio→ D Cisatracurio → D INTERACCIONES: Aminoglucósidos → Inhiben la liberación presináptica de ACh → Sinergia del bloqueo Tetraciclinas → Hacen quelación del calcio (eliminan) → Sinergia del bloqueo Neostigmina/piridostigmina → Mantienen la ACh endógena (evitan eliminación)→ Tx de elección en sobredosis de bloqueadores competitivos Son inhibidores de la Acetilcolinesterasa Bloqueadores neuromusculares hacen: Con succinilcolina … Bloqueo: periferia → centro Por usar dosis altas y por un largo tiempo de infusión Desbloqueo: centro → periferia se puede pasar de un bloqueo de Fase I a Fase II FASE I FASE II Comienzo Inmediato Transición lenta Dependencia de Inferior Infusión prolongada dosis Recuperación Rápida Prolongada Respuesta Fasciculaciones → Parálisis Parálisis flácida muscular flácida Inflamación  2. Daño a la membrana Terminaciones DOLOR nerviosas Fosfolipasa A2 Prostaglandinas Toxinas Ácido 3. araquidónico Entrada de 1. agente extraño COX 1 COX 2 Complemento RUBOR Calicreína 4. Prostaglandinas Vasodilatación Cininógeno de Bradicinina alto PM Aumento de 5. permeabilidad vascular EDEMA  FIEBRE Prostaglandinas COX Daño a la (Hipotálamo) membrana PCR aumenta IL-1 y TNF IL-6 y TNF Ácido araquidónico Bradicinina COX 1 COX 2 Vasodilatación