Resumen Completo de la Gluconeogénesis PDF

**VIA DE LA GLUCONEOGÉNESIS** 1\. Vía metabólica del **anabolismo** cuyo objetivo es sintetizar **glucosa nueva** a partir de precursores no glucídicos, tales como: piruvato, lactato, glicerol, intermediarios del ciclo de Krebs y aminoácidos glucogénicos. 2\. La vía se activa cuando la disponibili...

**VIA DE LA GLUCONEOGÉNESIS** 1\. Vía metabólica del **anabolismo** cuyo objetivo es sintetizar **glucosa nueva** a partir de precursores no glucídicos, tales como: piruvato, lactato, glicerol, intermediarios del ciclo de Krebs y aminoácidos glucogénicos. 2\. La vía se activa cuando la disponibilidad de glucosa en la dieta es escasa o durante el ayuno prolongado, una vez que se han agotado las reservas del glucógeno hepático (entre 12 y 24 horas). También se puede activar después de 2 horas de ejercicio intenso, cuando las reservas de glucógeno muscular se han agotado. El hígado produce glucosa nueva para enviarla al músculo y satisfacer así sus necesidades energéticas para la glucólisis anaerobia. 3\. El factor hormonal estimulante es el **glucagón**. 4\. La gluconeogénesis se realiza **en el hígado (90%)**, riñones e intestino delgado (10%). 5\. La gluconeogénesis es esencial para: a\) Mantener la glucemia en niveles normales (70 y 90), cuando los carbohidratos son escasos en la dieta. b\) Para el buen funcionamiento cerebral, que usa glucosa como combustible primario. c\) Para los eritrocitos que usan la glucosa como única fuente de energía. 6\. La vía metabólica es la inversa de la glucólisis, excepto en tres pasos enzimáticos llamados también "pasos de rodeo": a\) **Primer rodeo: El piruvato Oxalacetato fosfoenolpiruvato (PEP)** El paso de piruvato a oxalacetato se realiza en la **mitocondria** con la enzima **PIRUVATO CARBOXILASA (PC)**. Esta reacción requiere biotina, ATP y bicarbonato (CO2 disuelto en agua). El oxalacetato, al no tener un transportador de salida al citosol, es transformado [momentáneamente] a malato gracias a la enzima del ciclo de Krebs malato deshidrogenasa. El malato es convertido nuevamente a oxalacetato en el citosol con la misma enzima (versión citosólica). La enzima piruvato carboxilasa es **alostérica** y es el punto de control más importante para esta vía. El paso de oxalacetato a fosfoenolpiruvato (PEP) es catalizado por la enzima **FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPCK)** en el citosol y requiere GTP. Es una enzima **alostérica.** b\) **Segundo paso de rodeo: Fructosa 1,6 difosfato fructosa 6P** Esta reacción es catalizada por la **FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATASA (FBP-1)**; la enzima elimina el grupo fosfato del carbono 1 por hidrólisis. Es una enzima alostérica. c\) **Tercer paso de rodeo: Glucosa 6P glucosa** Esta reacción es catalizada por la enzima **GLUCOSA 6 FOSFATASA** presente **SOLO EN EL HIGADO**. Gracias a esta enzima el hígado puede liberar glucosa al torrente sanguíneo para nivelar la glucemia. 7\. La síntesis de 1 molécula de glucosa requiere de: **2 piruvatos, 2 NADH y 6 ATP.** 8\. El gasto energético de la síntesis de glucosa puede variar dependiendo del sustrato que se utilice: a\) Piruvato, alanina o cualquier otro sustrato que pueda ser convertido a piruvato: **6 ATP** b\) Oxalacetato, otros intermediarios del ciclo de Krebs, aspartato, propionil CoA o cualquier otro sustrato que pueda ser convertido a oxalacetato: **4 ATP**. c\) Glicerol, **2 ATP.** d\) Gliceraldehído 3P o dihidroxiacetona P: **0 ATP.** 9\. El **Acetil CoA**, los **ácidos grasos** y los aminoácidos cetogénicos **lisina y leucina**: **NO SUS SUSTRATOS PARA LA GLUCONEOGÉNESIS.** La excepción son los ácidos grasos de cadena impar, que al degradarse producen, además de acetil CoA, una fracción de 3 C llamada propionil CoA, la cuál puede ser transformada a succinil CoA (intermediario del ciclo de Krebs) 10\. El acetil CoA no es sustrato para la gluconeogénesis, pero si es un **ACTIVADOR ALOSTÉRICO** de la **piruvato carboxilasa (PC).** **REGULACIÓN DE LA GLUCONEOGÉNESIS** 1\. La regulación de la gluconeogénesis es opuesta a la que ocurre en glucólisis ya que son vías que se realizan también, en condiciones opuestas. 2\. La gluconeogénesis, realizada en el hígado es activada durante el ayuno prolongado en respuesta a una secreción pancreática de **glucagón**. Esta inicia justamente después de terminadas las reservas de glucógeno y generalmente ocurre al mismo tiempo que la beta oxidación. 3\. El paso regulatorio más importante es el de la enzima mitocondrial **PIRUVATO CARBOXILASA**, que es una **enzima alostérica**: sus **reguladores positivos son el ATP y el acetil CoA**. La beta oxidación proporciona a los hepatocitos todo lo que requieren para sintetizar glucosa nueva, es decir, ATP, NADH y acetil CoA como regulador alostérico (esto asegura que ambas vías se llevarán a cabo simultáneamente). Su **regulador negativo es el ADP**, pues esto indica que no hay suficiente energía para realizar la vía. 4\. La enzima **FOSFOENOLPIRUVATO CARBOXIQUINASA (PEPCK)**, también es una **enzima alostérica** y forma parte del primer rodeo de la vía. Se **inactiva** ante **un exceso de ADP**, lo cual indica que no hay suficiente energía para realizar la vía. 5\. Otro punto de control es el que corresponde al segundo rodeo de la gluconeogénesis: **FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATASA-1 (FBP-1).** Esta enzima se regula en forma opuesta a la PFK-1 de la glucólisis. Es una **enzima alostérica** y sus **reguladores positivos son el ATP y el citrato**, mientras que los **negativos** son: **fructosa 2, 6 diP y AMP.** 6\. La **glucosa 6 fosfatasa**, no está sujeta a ningún control regulatorio. Por el contrario, deberá estar **activa siempre** que se realice la vía, pues de otra manera, la glucosa no podría ser liberada al torrente sanguíneo. **CASOS CLÍNICOS DE LA GLUCONEOGÉNESIS** **1. Consumo de alcohol:** El exceso de alcohol que ingresa al organismo, tiene que ser oxidado a acetaldehído gracias a una enzima llamada **alcohol deshidrogenasa** dependiente de NAD^+^ según la siguiente reacción: Etanol + NAD^+^ Acetaldehído + NADH El **exceso de NADH** generado de esta reacción va a provocar que el piruvato se reduzca a **lactato** y el oxalacetato a **malato**: Piruvato + NADH Lactato + NAD^+^ (el piruvato se consume y el lactato aumenta) Oxalacetato + NADH Malato + NAD^+^ (el oxalacetato se consume y el malato aumenta) El efecto de estas dos reacciones es doble: a\) Disminuyen los niveles de piruvato y oxalacetato que son los sustratos para la gluconeogénesis, por lo tanto esta vía se ve disminuida, provocando **HIPOGLUCEMIA** en los pacientes. b\) Aumentan los niveles de lactato y malato, provocando **ACIDOSIS**. Para ayudar a los pacientes hay que administrar suero con glucosa y electrolitos. **2. Deficiencia de la enzima FBP-1 (FRUCTOSA 1,6 BIFOSFATASA).** El bloqueo del segundo rodeo de la gluconeogénesis, interrumpe la vía. La fructosa 1,6 difosfato no puede ser convertida a fructosa 6 fosfato y tampoco habrá síntesis de glucosa nueva. El efecto de esta deficiencia es **hipoglucemia**, lo cual afecta al buen funcionamiento cerebral y por otro lado, el ácido láctico se acumula en el torrente sanguíneo al no poder ser transformado a glucosa provocando **acidosis láctica.** El tratamiento de la deficiencia de FBP tiene por objeto evitar la hipoglucemia y la acidosis láctica a través de una alimentación frecuente, enriquecida en glucosa. **3. Deficiencia de la enzima GLUCOSA 6 FOSFATASA.** La baja actividad de esta enzima impide que la glucosa 6P se convierta en glucosa y por lo tanto no podrá ser expulsada al torrente sanguíneo. El resultado es una hipoglucemia severa. Por otro lado, la acumulación intracelular de la glucosa 6P, se dirigirá hacia la síntesis de glucógeno, causando agrandamiento del hígado (hepatomegalia). Generalmente se administra a los pacientes, pequeñas dosis de glucosa cada 3 o 4 horas para evitar que se active la gluconeogénesis por la falta de glucosa. 4\. Los pacientes con **Diabetes Mellitus tipo 2**, no pueden metabolizar la glucosa adecuadamente ya que: a\) La producción de insulina es insuficiente. b\) Los receptores de la insulina en los adipocitos y miocitos, están defectuosos. Las células detectan que no hay glucosa intracelular y se activa la gluconeogénesis en el hígado. La **gluconeogénesis activa** da lugar a una formación excesiva de glucosa a pesar de que hay glucosa disponible procedente de la dieta. Se presenta **hiperglucemia.** La **METFORMINA** es un medicamento "hipoglucemiante" que bloquea ligeramente la síntesis de ATP mitocondrial. Al haber menos ATP disponible, la gluconeogénesis se detiene evitando así un cuadro hiperglucémico. Se controla consumiendo menos carbohidratos y con administración de insulina.