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Introduction psychopharmacologie Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Objectifs • Réviser les caractéristiques des principales classes de psychotropes: • Antidépresseurs • Antipsychotiq...

Introduction psychopharmacologie Martin Gignac, MDCM, FRCPC Pédopsychiatre Institut Philippe Pinel de Montréal Professeur-agrégé de clinique Université de Montréal Université McGill Objectifs • Réviser les caractéristiques des principales classes de psychotropes: • Antidépresseurs • Antipsychotiques • Stabilisateurs de l’humeur • Anxiolytiques • Hypnotiques • Psychostimulants • Mécanismes d’action, effets secondaires, indications, posologie, interactions même méds pour dépression et anxiété Antidépresseurs Classes d’antidépresseurs • Inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) • Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (IRSN) • Agents noradrénergique et sérotoninergique spécifiques (ANaSS, mirtazapine) • Agents qui augmentent la dopamine et la noradrénaline (bupropion) • Antagoniste 5-HT /Inhibiteur recapture de 5-HT (trazodone) • Antidépresseurs tricycliques (ATC) • Inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) • Inhibiteurs sélectifs de la monoamine oxydase de type A (RIMA) 2 Antidépresseurs: indications • Trouble dépressif majeur • Trouble dépressif majeur persistant (dysthymie) • Troubles anxieux • TOC • Boulimie • Douleur chronique / fibromylagie • Prévention de la migraine PTSD peut s’inclure Traitement du trouble dépressif majeur: indications des AD On parle de l’intensité des Sx, du nombre de sx, du niveau de fct. Moins de plaisir, moins d’interetes. Dépression mod-sévère: antidep peut aider avec insomnie, perte d’appétit et de ppoids et de motivation. Dépression psychotique: on traite touble de l’humeur • Dépression légère: selon préférence du pt • Dépression modérée: controversé • Dépression sévère: traitement de choix • Dépression psychotique: + antipsychotique Traitement de la dépression majeure: indications des AD • Facteurs suggérant qu’un tx pharmacologique est préférable: • Hx de réponse antérieure à un AD • Symptômes sévères, gestes suicidaires antérieurs • Sommeil et/ou appétit très perturbés • Agitation psychomotrice • Préférence du patient • Traitement alternatif non disponible Facteurs cliniques pour orienter la sélection d’un AD FACTEURS PATIENTS FACTEURS THÉRAPEUTIQUES • Contre-indications médicales • Troubles comorbides • Interactions médicamenteuses • Anxiété du pt p/r à la Rx • Crainte et/ou sensibilité p/r aux • Effets secondaires potentiels effets secondaires • Simplicité d'utilisation • Age et sexe • L'efficacité clinique (niveau d’évidence) • Sévérité • Syndrome de sevrage anticipé • Sous-type de diagnostic • Coût • Réponse(s) antérieure(s) • Formule de marque vs. générique • Biomarqueurs potentiels • Histoire familiale désir sexuel diminuent la libido donc plusieurs jeunes ne veulent pas en prendre -Lam et al. J Affect Dis 2009;S26-43 PAS MÉMORISER ISRS - Indications officielles TDM TAG TOC Citalopram x Escitalopram x Fluoxétine x x Fluvoxamine x x Paroxétine x Paroxétine CR x Sertraline x x x TP PS TDP TSPT Boulimie x x x x x x x x x x x x x x x TP: Trouble panique; PS: Phobie sociale; TDP: Tr dysphorique prémenstruel x x Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie (suite) EFFICACITÉ SUPÉRIEURE: ESCITALOPRAM, MIRTAZAPINE (RIMERON), ZOLOFT (SERTRALINE), EFFEXOR (VENLA) Phases de traitement d’un épisode dépressif majeur Degré de sévérité OBJECTIF: ramener la personne en rémission, viser une rémission pendant au moins 1 an donc rétablissement. On veut éviter les rechutes. Rémission Euthymie Rechute Symptômes Rétablissemen t Rechute Récurrence Réponse Syndrome Phases de traitement Aiguë 6-12 sem Consolidation 4-9 mois Maintien > 1an Temps Kupfer DJ. J Clin Psychiatry. 1991;52 (Suppl 5):28-34. Durée minimale de traitement pour un épisode dépressif majeur « À vie » 5 ans 2 ans 4 épisodes 3 épisodes 2 épisodes 6-12 mois 1 épisode Text *Considérer 2 étapes si: Geste suicidaire sérieux ATCDs familiaux chargés 65 ans ou plus Résistance au traitement Longue durée des épisodes • • • • • Pour évaluer la sévérité d’un TDM unipolaire Échelle MADRS (Montgomery Asberg Depression Rating Scale) Text • Patients non hospitalisés (vs Hamilton) • 10 items • Pointage 0-6 pour chacun • Rémission: <10-12; Modérée: 22; Marquée: 30-40; Sévère >40 • Très sensible au changement • Facile à utiliser STRATÉGIES D’AUGMENTATION (potentialisation/combinaison) Agents ajouter une autre classe lorsaue nous donnons des AD. 111 Dose Efficacité avec Lithium 600-900 mg HS Tout antidépresseurs Buspirone 10-15 mg TID ISRS T3 25- ATC/ISRS Désipramine 50-125 mg DIE ISRS Atomoxétine 25-60 mg DIE ISRS Bupropion 150-300 mg DIE ISRS/IRSN/Mirtaz Mirtazapine 15-60 mg DIE ISRS/IRSN/Bupro Olanzapine 5-10 mg DIE ISRS/IRSN Rispéridone 0,5-2 mg DIE ISRS/IRSN Aripiprazole 2,5-10 mg DIE ISRS/IRSN Quétiapine 100-250 mg DIE ISRS/IRSN Pramipexole 0,25-1 mg BID/TID ISRS Pindolol 2,5 mg TID ISRS potentialise pour les dépressions résistantes Lignes directrices CANMAT 2016 du TDM: Psychopharmacologie Stratégies de potentialisation premiere ligne c’est tous les Antipsychotiques atypiques qui viennent potentialiser les antiD TDM: stratégies de potentialisation avec les antipsychotiques atypiques donc les doses que nous donnons pour potentialiser l’effet des AD est environ la moitié de la dose que nous aurons donné chez un pt les prennant en tant qu’antipsyc doses sont environ diminuées de moitié Olanzapine (Zyprexa) Risperidone (Risperdal) Quétiapine (Seroquel) Aripiprazole (Abilify) Asénapine (Saphris) Lurasidone (Latuda) DOSES (mg) EDM SCZ 5-10 20 0,5-2 4 100-250 600-800 2-10 30 5-10? 20 20-40? 160 -Nelson et Papakostas, 2009 ISRS - Indications non officielles AD trycicliques sont venus changer la donne lorsque introduits. ISRS arrivent dans les années 1990. Prozac fut un des premiers. Méds bcp moins létales et bcp moins d’effets 2aires • Trouble dépressif persistant (dysthymie) • Comportements impulsifs et auto-mutilation • Autisme et mutisme • Douleur chronique et fibromyalgie • Cataplexie • Éjaculation précoce • Bouffées de chaleur • Paraphilies… pcq mutisme est possiblement une forme de phobie sociale? ISRS: Effets secondaires • SEXUELS • Très fréquents • Généralement, ne diminuent pas avec le temps • Diminution de la libido • Difficultés a/n phase excitation (érection, lubrification) • Difficultée liées à orgasme et/ou éjaculation d’où l’intérêt de l’utiliser pour l’éjaculation précoce Quiz Un patient vous prévient qu’il cessera de prendre son antidépresseur si cela affecte sa vie sexuelle... Pouvez-vous lui proposer trois antidépresseurs qui sont moins susceptibles de produire ce type d’effet secondaire? ISRS: Effets secondaires Text bupropion, mirtazapine, moclobemide -CANMAT depression guidelines 2009 ISRS: Effets secondaires • GASTRO-INTESTINAUX • Très fréquents • Liés à la stimulation des récepteurs 5-HT3 • Associés à la dose et • Nausées, diarrhées, anorexie, dyspepsie, bouche sèche • Constipation (effet anti-cholinergique, ex: effets 2 qui disparaissent avec le temps, si pris avec nourriture ou si on garde la dose stable paroxétine) ISRS: Effets secondaires • Système nerveux central • Céphalée • Insomnie ou somnolence • Étourdissement • Anxiété, fébrilité - indice possible de bipolarité • Tremblements, akathisie, myoclonie, • Bruxisme • Convulsion (moins de 0,2%) • Sédation et asthénie en début de tx - surtout si ton patient développe de l’anxiété ou de la fébrilité lorsqu’il commence son ISRS, faut suspecter une MAB avec fluvoxamine ISRS: Effets secondaires • Hématologiques • • • combiné ISRS: Effets secondaires • Endocrinien • SIADH (sécrétion inappropriée de l’hormone antidiurétique) - Rare • Au cours des premiers mois de tx • ++chez personnes âgées, femmes et fumeurs • Peut entraîner hyponatrémie : confusion, penser si personne âgée léthargie, étourdissement, fatigue, anorexie, délirium... ISRS: Effets secondaires • Parfois perte de poids en début de tx • Prise de poids (long terme; ad >6 kg) • Pire avec paroxétine (10% vs 2%) • Cardiaque: Bradycardie transitoire • Psychiatrique • Virage maniaque/hypomaniaque • « Je ne ressens plus rien » - Fréquent risque surtout si Hx familiale de manie ISRS: Effets secondaires • Effets anticholinergiques • Bouche sèche • Vision embrouillée Fréquents • Constipation • Somnolence • Rétention urinaire, difficulté à initier la miction • Plus marqués avec la paroxétine ISRS - Effets tératogènes continuer à traiter durant la période de gestation • Très rare (ex: 2-4% avec paroxétine vs 1-3% pop. gén.) • Centre mère-enfant (Hôpital Sainte-Justine): 514-345-2333 • Sites internet: • womensmentalhealth.org (Mass Genral) • motherisk.org • otispregnancy.org IMPORTANT!!!! ISRS: Syndrome de retrait • Si arrêt soudain de la médication sérotoninergique • Symptômes possibles: • Syndrome d’allure grippale • Sensation de «chocs électriques» dans les Text jambes ou ailleurs ( pathognomonique) • Vertige, étourdissement, paresthésies, insomnie, irritabilité, tremblements, nausée, diarrhée, troubles visuels... ISRS: Syndrome de retrait si demi-vie plus long, risque de syndrome moins long. Prozac a le plus longue d-v, des fois on fait un tx de syndrome de retrait on donne des doses de fluoxétine pour diminuer risque de synd de retrait • Survient après 1-7 jours (selon t 1/2 de la Rx, plus tard avec fluoxétine) • Généralement après >1mois d’utilisation • Peut durer jusqu’à 3 semaines • Pas dangereux, mais anxiogénique ISRS: Syndrome de retrait • Plus fréquent avec la paroxétine (courte t½), parfois avec la venlafaxine • Substitution avec fluoxétine (Prozac) po peut régler le problème (longue demi-vie: 4-6 jrs (9 jrs pour le métabolite actif)) • Si diminution demeure problématique avec fluoxétine po, considérer fluoxétine formulation liquide (titration plus fine) IMPORTANT!!!! ISRS: Syndrome sérotoninergique monoamine oxydase importante pour dégrader sérotonine, donc augmentation importante de la sérotnonie • IMAO + ISRS • Tachycardie, hypertension artérielle, myoclonie, hyperthermie, hyperréflexie, confusion URGENCE MÉDICALEE!!! METTRE SUR MONITORING CARDIAQUE • Potentiellement létal • qui sont fréquents mais non potentiellement mortels , Cytochrome 1A2 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Acétaminophène Caféine Omeprazole Contraceptifs oraux Clozapine Cigarette Fluoroquinolones Olanzapine Millepertuis Fluvoxamine Theophylline “Charcoaled foods” Tricycliques tertiaires schizo résistante, bilan fréquents nécessaires. Pt qui fume active métabolisme on utilise des fois en combinaison avec clozapine pour augmenter ses dosages sériques Fumée de cigarette induit métabolisme de la clozapine. Plusieurs patients qui sont hospit, perte de l’inducteur donc clozapine va augmenter et dose doit diminuer pour ajuster Cytochrome 2D6 Inhibiteurs Substrats Bupropion Fluoxétine Paroxétine Sertraline (>150 mg) Citalopram (40 mg die) Escitalopram (20 mg die) Quinidine *Tricycliques Antipsychotiques: • Halopéridol • Perphénazine • Thioridazine • Rispéridone Bêta-Bloqueurs: • Metoprolol • Propranolol Atomoxétine Inducteurs GROSSESSE Cytochrome 3A4 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Bloqueurs canaux Ca Phénytoïne Antihistaminiques Clarithromycine Erythromycine Ketoconazole Jus pamplemousse (non sédatifs) Benzodiazépines: • Alprazolam • Midazolam • Triazolam Carbamazépine Cyclosporine Sildenafil carbamazépine s’auto-induit Carbamazépine Millepertuis Cytochrome 2C9/19 Inhibiteurs Substrats Inducteurs Fluvoxamine Fluoxétine Moclobémide Cimétidine Fluconazole Sulfamethoxazole Trimethoprime Warfarine AINSs Moclobémide Diazepam Oméprazole Phénytoïne Tobultamide Carbamazépine Phénobarbital Rifampin Polymorphisme génétique • Métaboliseurs lents 2B6 • 70% des japonais • 15% des caucasiens • Métaboliseurs lents 2C19 • 19% des noirs américains • 18% des japonais • 8% des africains • 3-5% des caucasiens Polymorphisme génétique • Métaboliseurs lents 2D6 • 70% des japonais • 15% des caucasiens • Métaboliseurs ultrarapides 2D6 • La fréquence augmenterait du nord au sud (!) • ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): 20 mg die (10-40 mg die) • Dose de départ: 5-10 mg AM • Peut causer sédation (H1-) • Escitalopram (Cipralex): 10 mg die (10-20 mg die) • Dose de départ: 5-10 mg AM isomère du citalopram ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): • >40 mg non recommandé (FDA, 08/2011) • Allongement QTc (N=119, rand, pbo cont): • • • • • ISRS - Posologie • Citalopram (Celexa): • Max 20 mg si: • Atteinte hépatique ou • >60 ans ou • Prise concomitante de cimétidine (Tagamet) • ISRS - Posologie • Escitalopram (Cipralex) • 20 mg max recommandé • Allongement QTc: • • • donc tout comme pour le citalopram, faire attention au QTc citalopram 60 mg) ISRS - Posologie • Escitalopram (Cipralex) • 10 mg max recommandé si: • Pts de 65 ans ou + • Atteinte hépatique • Omeprazole ou cimétidine (ces Rx peuvent augmenter la concentration plasmatique de l’escitalopram) ISRS - Posologie • Fluoxétine (Prozac) : 20 mg die (10-80 mg die) • Dose de départ: 20 mg AM • Longue T½: 5 semaines pour atteindre l’état d’équilibre et élimination • Inhibiteur 2D6 gros potentiel avec d’autres meds donc plusieurs intéractions médicamenteuses possibles, vu son inhibition du 2d6 ISRS - Posologie • Fluvoxamine (Luvox): 50-300 mg die • Dose de départ: 50 mg • Courte T½ (14 hrs) • Inhibiteur 1A2, 2C9/19 • ESs GI ++ • En deux prises (AM + HS) si >150 mg PLUS D’EFFETS GI, PRIS EN BID POUR DIMINUER EFFET ISRS - Posologie un des plus difficiles à arrêter car très courte demi-vie • Paroxétine (Paxil): 10-80 mg die • Dose de départ: 20 mg • Courte T½ (14 hrs) • Inhibiteur 2D6 • • Paroxétine CR: 25 mg die (12,5-75 mg die) inhibiteur 2D6 tout comme la flouxétine bcp d’effets anticholinergiques ISRS - Posologie • Sertraline (Zoloft): 50-300 mg die • Dose de départ: 25-50 mg • • ESs: selles plus liquides Neurotransmission: sérotonine et noradrénaline Text : Métab DA et NA Inhibiteurs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline IRSN - Effets secondaires nausées, effet sur libido qui ne diminue pas!! tout commes les ISRS • Similaires aux ISRSs (en particulier nausée et symptômes de retrait) • venlafaxine IRSN le plus connu desvenlafaxine faire attention si hypertendu, faire attention • Liée à la dose • Prudence chez les pts hypertendus et MCAS donc si patient qui tolère mal le stress et t IRSN - Indications officielles • Venlafaxine • TDM • TAG • Tr Panique • Phobie sociale • Desvenlafaxine • TDM IRSN - Indications officielles • Duloxétine • TDM, TAG • Douleur associée surtout pour douleur!! • neuropathie diabétique • lombalgie chronique • arthrose du genou • fibromyalgie plus récent, même indication • Incontinence urinaire de stress (*Non officielle) IRSN - Indications non officielles • Venlafaxine • Dysthymie • TOC, SPM • TDAH, autisme • Douleur, fibromyalgie et migraine • Bouffées de chaleur IRSN - Indications non officielles • Desvenlafaxine • Bouffées de chaleur associées à la ménopause • Douleur neuropathique IRSN - Posologie mais il y a des pts qui ne tolèrent pas les dosages jusqu’à 225mg en raison des efftes 2aires • Venlafaxine • Courte T½ (métabolite actif: 11 heures) • Débuter à 37,5-75 mg AM • BIG CONNAÎTRE LES DOSAGES tolérance ce n’est qu’à partir de 225mg que nous voyons la double action, ISRN après 225 sinon avant uniquement un anticholinergique IRSN - Posologie • Venlafaxine • Attention aux génériques! • Ne pas cesser abruptement • Surveiller T.A. à >225 mg DIE • ***Inhibition de la recapture de la NA à partir de 225 mg*** • Pas d’inhibition significative de la recapture de la dopamine, même à hautes doses IRSN - Posologie • Desvenlafaxine • Alternative si venlafaxine non tolérée (métaboliseur lent 2D6) et effets bénéfiques objectivés • Débuter à 50 mg (dose de départ = dose de maintien) • -150 mg (peu d’effets bénéfiques supplémentaires) • Ne pas cesser abruptement IRSN - Posologie • Duloxétine • Courte T½ ( 15 heures) • Débuter à 30-60 mg (unidose ou BID) • Dose max 120 mg • Effet noradrénergique à >90 mg • Ne pas cesser abruptement tx AD à double action sans seuil, double action d’emblée. Pas difficile à tolérer Mirtazapine (Remeron) mécanisme d’action • Mécanisme principal: Antagonisme sélectif des (auto et hétérorécepteurs) • agit directement sur les récepteurs alpha 2 de la 5-HT • Blocage des récepteurs: • 5-HT • 5-HT • 5-HT 2A antidépresseurs 2C 3 : antinauséeux Mirtazapine (Remeron) inhibiteur sélectif des récepteurs adrénergiques alpha 2, donc augmente la libération et la transmission de la NA et de la 5HT (+) (-) (-) (-) Mirtazapine (Remeron) mécanisme d’action • Mécanisme principal: Antagonisme sélectif des (auto et hétérorécepteurs) • de la 5-HT • Blocage des récepteurs: • 5-HT • 5-HT • 5-HT 2A antidépresseurs 2C 3 : antinauséeux Mirtazapine - Effets secondaires • Gain de poids (parfois ad plusieurs dizaines de livres) • • Sédation, étourdissements • • Sécheresse de la bouche • Constipation • Neutropénie (rare) Text utilisé souvent pour faire dormir Mirtazapine Indications • Officielle: TDM • Non officielles: • Dysthymie • Autisme • Troubles du sommeil vu qu’un des effets 2aires de la mirtazapine est d’augmenter la somnolence, elle peut être utilisée pour les troubles du Mirtazapine - Posologie et suivi • Débuter à 30 mg HS pour diminuer la sédation (15 mg, si insomnie initiale) ad maximum 45-60 mg, selon réponse et tolérance moins la dose est élevée, plus l’impact sur le sommeil est important • Sédation plus importante au cours des 7-10 premiers jours • Prise de poids plus fréquente chez jeunes femmes • Surveillance du profil lipidique recommandé car augmente cholestérol et TG Bupropion (Wellbutrin) Mécanisme d’action • Inhibition du recaptage de la noradrénaline et de la dopamine Bupropion - Pharmacocinétique donc une personne boulimique qui se force à vomir et qui pourrait avoir des anomalies électrolytiques secondaires est une mauvaise candidate pour le bupropion • Inhibiteur du CYP2D6 • recommandé si atcds de convulsion ou anomalies électrolytiques suspectées (ex: troubles alimentaires) MÉMORISER QUE BUPROPION = PAS RECOMMANDÉ SI BULIMINIE, OU N’IMPORTE QUELLE PERSONNE QUI A DES ANOMALIES ELECTRO Bupropion - Effets secondaires • Insomnie • Agitation • Risque d’exacerbation de symptômes psychotiques • Convulsions • Virage hypomanique/maniaque moins de risque de virage hypomaniaque DONC RECOMMANDÉ SI PERSONNE BIPOLAIRE • Serait l’antidépresseur le moins risqué Bupropion - Effets secondaires • Hypertension • Palpitations • Céphalées, étourdissements • Perte d’appétit et de poids • Irrégularités menstruelles Bupropion - Indications officielles • Trouble dépressif majeur • Avec caractéristiques saisonnières • Peut être utilisée même en présence d’anxiété... • Aide antitabagique (Zyban) Bupropion - Indications non officielles • Trouble dépressif persistant (dysthymie) • *TDAH • *Dysfonctions sexuelles • Perte de poids • Toxicomanies effet dopa donc utile CAR un des méds avec moins d’impact sur la libido Bupropion - Posologie • Formulation SR: débuter à 100 mg BID et deux semaines; espacer les doses de >8hrs • Formulation XL: débuter à 150 mg le matin -4 semaines ad maximum 300-450 mg le matin, selon réponse et tolérance Bupropion - Interactions • Interactions pharmacocinétiques: • • bupropion augmente INR donc suivre tight • Interactions pharmacodynamiques: • Agonistes dopaminergiques • Rx abaissant le seuil de convulsion • Thérapies de remplacement de la nicotine Trazodone - Mécanisme d’action surtout pour difficultés de sommeil • Blocage des récepteurs: inhibiteurs récepteurs sérontotnine 5-HT2A > alpha-1 > H1 > alpha-2 > transporteur de la sérotonine (100 fois moins puissant que le blocage 5-HT2A)... • 50% des récepteurs 5-HT sont bloqués à une dose de 1 mg (100% à 50 mg) 2A Trazodone - Pharmacocinétique • Absorption diminuée par la nourriture • Cmax: 2 heures • Métabolisée par le CYP3A4 • Métabolie actif: m-CPP (meta-chloro-phenylle donner le soir post dernier repas piperazine) Trazodone - Effets indésirables • Somnolence • Priapisme (à hautes doses) • Étourdissements • Céphalées • Nausées • Sécheresse de la bouche • HTO 75-100 mg pour somnolence érections soutenues Trazodone - Indications • Officielle • TDM • Non officielles • Insomnie (pas de tolérance ni insomnie rebond) • Traitement adjuvant de la dépression bon tx pour insomnie Trazodone - Posologie • Débuter à 50 mg po TID; augmenter de 50 mg/jour q 3-7 jours, selon tolérance et réponse • Dose maximale: 600 mg/jour (tx TDM) • Dose hypnotique: 25-200 mg HS • *Formulation « dividose » peut être utile pour traiter l’insomnie (trazodone dividose tricycliques ATC - Mécanisme d’action • Inhibiteur de la recapture de la NA et de la sérotonine aigxsent aussi sur d’autres NT -Tiré de Stahl, 2008 ATC - Effets secondaires M1 (récepteur muscarinique) • Constipation • Bouche sèche • Vision embrouillée • Somnolence ATC - Effets secondaires H1 (récepteur histaminique) • Gain de poids • Somnolence ATC - Effets secondaires Récepteur alpha1 adrénergique 1 • Étourdissement • Diminution T.A. ATC - Effets secondaires • Sédation: tolérance peut se développer après 1-2 semaines • Fatigue, anergie • Agitation, rêves agités ou cauchemars • Tremblements fins • Abaissement du seuil de convulsion • relié à la dose ou à une augmentation abaissement du seuil de convulsion comme le bupropion rapide de la dose; pire avec maprotiline ATC - Effets secondaires • Dysfonctions sexuelles • Tachycardie sinusale • Changement à l’ECG (bloc AV) • SIADH avec hyponatrémie • Précipitation d’un épisode de manie/hypomanie **Amines secondaires (dési/nor) généralement mieux tolérés que les amines tertiaires** ATC - Intoxication • quotidienne seulement • Toxicité généralement causée par prolongation de l’intervalle QT qui entraîne des arythmies • Très lipophiliques et liés aux protéines ATC - Indications officielles • TDM • TOC (clomipramine - 5-HT ++) surtout pour dépression majeur résistante ATC - Posologie • Débuter à 50-100 mg die, en dose unique ou multiple; exception: nortriptyline car 2x plus puissantes que autres ATC (débuter à 25 mg/jour) • -50 mg q 7 jours, ad max 300 mg/jour; exception: nortriptyline mg q 7 jours ad max 150 mg die) • À prendre au coucher, à l’exception parfois de la désipramine, qui doit être prise le matin ou le midi à cause de ses effets stimulants ATC - Suivi • ECG : • Avant le début du traitement • 1 mois après le début du tx ou augmentation de dose • Puis tous les ans chez les pts plus âgés ou avec MCV «Fenêtre thérapeutique» pour la nortriptyline niveau sériques cherchés pour réponse, qd mçeme tigh ATC - Interactions méds qui demandent un monitoring étroit. ATC Substrats Inhibiteurs Amitriptyline 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 Clomipramine 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 2D6 Désipramine 1A2, 2D6 2D6, 2E1 Doxépine 1A2, 2D6, 3A4 Imipramine 1A2, 2B6, 2C19, 2D6, 3A4 Maprotiline 2D6 Nortriptyline 1A2, 2C19, 2D6, 3A4 Trimipramine 2C19, 2D6, 3A4 1A2, 2C19, 2D6, 2E1 2D6, 2E1 IMAO - Mécanisme d’action agents avec impact marqué. Syndrome séroto si combin. avec IRSR • Inhibiteurs irréversibles de la monoamine oxydase (types A et B) • Deux molécules disponibles au Canada • Phénelzine (Nardil) • Tranylcypromine (Parnate) IMAO: Inhibiteurs de la monoamine oxydase des agens qui nécessitet une diète normale Text Sous-types de MAO tyramine qui est dans aliments, intéraction avec tout ce qui contient de la tyramine, peut entrainer crises HTA MAO Types d’activité A A+B Caractéristiques Substrats principaux Tissus Rx associées B • 5-HT • NA • DA • Tyramine • • Termin. nerv. • Muceuse GI • Foie • SNC • Plaquettes • Poumons • Phenelzine • • Selegiline • L-Deprenyl • Pargyline Moclobémide Tranylcypromine • Marplan Phenethylamine • Benzylamine IMAO - Effets indésirables • Crise hypertensive • Hypotension • Anticholinergiques • Oedème • Paresthésies • Dysfonctions sexuelles • Risque élevé de virage en manie faire attention à la diète IMAO - Indications officielles • TDM • Caractéristiques atypiques • Réfractaire aux autres traitements • Phobie sociale Text IMAO - Posologie • Phénelzine: dose initiale de15 mg TID (45 mg/jour); dose de maintien entre 45 et 90 mg/jour (doses divisées) • Tranylcypromine: dose initiale de 20 mg -3 semaine ad max 60 mg/jour (doses divisées) IMAO - Suivi • ***Période de washout nécessaire*** : • • • fluoxamine) • 10 jours sont nécessaires pour synthétiser 50% du pool de MAO IMAO - Interactions • Régime pauvre en tyramine nécessaire • À éviter: fromages fermentés, viandes faisandées, charcuteries, poissons fumés, gourganes, bières en fût, Chianti, sauce soya, choucroute, grande quatité de chocolat et/ou caféine... Effet « fromage » - Crise hypertensive -Tiré de Stahl, 2008 Effet « fromage » - Crise hypertensive -Tiré de Stahl, 2008 RIMA - Mécanisme d’action • Inhibition réversible de la monoamine oxydase • Seule molécule disponible au Canada: • Moclobémide (Manerix) -Tiré de Stahl, 2008 Vortioxétine (Trintellix) • Formulation: p.o. • Comprimés de 5, 10 et 20 mg • Mécanismes d’action • Bloqueur de la pompe de recapture de la sérotonine (ISRS) • Agoniste 5-HT1A • Antagoniste 5-HT7, 5-HT3 & 5-HT1D Vortioxétine • Profil d’effets secondaires similaire au ISRSs • Peu d’effets indésirables de nature sexuelle dans un groupe de 12 essais cliniques comparatifs avec placebo • Plusieurs voies métaboliques a/n CYP450, dont le 2D6 • Prudence avec les inhibiteurs du 2D6 (par exemple, si combiné avec le bupropion; réduire la dose de vortioxétine de moitié) • Concentration plasmatique 2x plus élevée chez les métabolisateurs lents CYP2D6 Vortioxétine • Pas d’interaction avec les contraceptifs oraux • Non indiqué chez les moins de 18 ans • Aucune modification nécessaire en cas d’atteinte rénale et/ou hépatique légère à modérée • T 1/2: 66 heures • Dose de départ: 10 mg (max 20 mg/jour) • Chez la personne âgée: débuter à 5 mg (max 10 mg) Levomilnacipram (Fetzima) • Un autre antidépresseur ! • Disponible au Canada depuis 2016 • Mécanisme d’action: double inhibition de la recapture de noradrénaline >> sérotonine