Physiologie_Schilddrüsen Achse_Brasier.pdf

Repetition – Die endokrinologische Feedbackschleife Tertiär Sekundär Primär  Ergänzung Einführung Hormone: Transport und Lagerung von Hormonen Bestimmte Hormone sind für die Speicherung und den Transport an Proteine gebunden D.h. es gibt freie und gebundene Anteile vo...

Repetition – Die endokrinologische Feedbackschleife Tertiär Sekundär Primär  Ergänzung Einführung Hormone: Transport und Lagerung von Hormonen Bestimmte Hormone sind für die Speicherung und den Transport an Proteine gebunden D.h. es gibt freie und gebundene Anteile von Hormonen Freie Hormone können an Rezeptor binden und Wirkung entfalten Hydrophile Hormone benötigen in der Regel KEINE Transporter im Blut Lipophile benötigen Transporter im Blut (spezifische und unspezifische Proteine) Pathologische Zustände wie Proteinmangel haben somit einen direkten Einfluss auf den Hormonkreislauf insbesondere auch der Aktivität von Hormonen  Schilddrüsen Achse Dr. med. Noé Brasier Institut für Translationale Medizin, ETH Zürich [email protected] Mit angepassten Unterlagen von Michael Ristow Bild: Amboss Übersicht zur Vorlesung – Was wird besprochen 1. Die Hypothalamus – Hypophysen – Schilddrüsen Achse 2. Die Synthese der Schilddrüsenhormone 3. Die Wirkung der Schilddrüsenhormone 4. Beispiele/Klinik Die Hypothalamus – Hypophysen – Schilddrüsen Achse Drüsenorgane passen sich an die Bedürfnisse an. Wird viel Hormon gebraucht dann hypertrophieren die Drüsen und wenn kein Hormon mehr synthetisiert wird, dann atrophieren sie. TRH: Tyreoidea Regulierendes Hormons TSH: Thyreoidea Stimulierendes Hormon DIO: Deiodinasen Bild: Amboss GmbH Die Synthese der Schilddrüsenhormone  Schilddrüse: Follikelstruktur Follikelzellen: Umgeben das Kolloid und steuern den Kontakt zwischen Kolloid und Blut Kolloid: Iodierung und Bildung des T und T  Die Synthese von T3 und T4 Follikulares Epithel: Aufnahme Signal (Rezeptor), Jod Aufnahme über NIS (Natrium/Jod Symporter) und Thyroglobulin Synthese im endoplasmatischen Retikulum Kolloid: Jod bindet nach einer Oxidierung durch Thyroid Peroxidase (TPO) an Tyrosin des Thyreoglobulin und es werden MJT und DJT gebildet (Organifikation). Binden von TSH am Rezeptor führt auch zu Wachstum des Organs Referenz: Cohen-Lehman, J., Dahl, P., Danzi, S. et al. Effects of amiodarone therapy on thyroid function. Nat Rev Endocrinol 6, 34–41 (2010).  Schilddrüse: Hormonbildung und -freisetzung Hypothalamus Phenylalanin TRH Hypophyse Leber Darm Blut TSH Tyrosin Jodid Jodid Jod_ + Tyrosin MJT DJT Schild- Feedback drüse Schlaufe TriJT=T3 TetraJT=T4 proteingebundenes freies T3 / T4 Hormon (T3 / T4) Blut Blut MJT: Mono-iod-tyrosin T3: aktive Form DJT: Di-iod-tyrosin T4: prinzipiell Speicherform TriJT: Tri-iod-tyrosin TetraT: Tetra-iod-tyrosin  Schilddrüse: Biosynthese T3 & T4 Reverses T3 (rT3) De-iodasen in Zielzellen ermöglichen Aktivierung von T4 Speicherform in T3 aktive Form Schilddrüsen Hormonsubstitution primär T4, da konstantere Spiegel rT3 unklare Funktion  Schilddrüse: Herkunft L-Thyrosin, Katecholamine Phenylketonurie Phenylalanin: Essenzielle Aminosäure (kann vom Körper nicht synthetisiert werden, sondern muss aufgenommen werden) Phenylketonurie: Angeborener Mangel an Phenylalanine hydroxylase und daraufhin Anhäufung von Phenylalanin, das sich im Gehirn ablagert und toxisch ist. Testung erfolgt im Blut und gehört standardmässig zum Neugeborenen Screening. Therapie: Phenylalanin-arme Nahrung. Die Wirkung der Schilddrüsenhormone (T3/4)  Molekulare Wirkung an der Zielzelle (Zellkern) (D1: In den Follikelzellen der Schilddrüse aktiv) D2: Speicherform T4  aktive Form T3 D3: a) T4  rT3, b) Degradierung T3 in T2 TR: Thyroid Rezeptor TRE: Thyroid Response Element RXR: Retinoid X Rezeptor PR (D1)/D2/D3: Deiodasen Mitochondrien sind für ca. 90% der Molekulare Wirkung an der Zielzelle (Mitochondrien) Energieversorgung verantwortlich. Bindung am Rezeptor im Zellkern, dann Transport in das Mitochondrium für Synthese D2 (Typ 2 deionidase): Katalysiert die Umwandlung von T4 in die aktivere Form T3. D3 (Typ 3 deionidase): Inaktiviert T4 und T3. Mt-TFA: mitochondrial transcriptionfactor. Hauptaufgabe der Mitochondrien: Die oxidative Phosphorylierung  Bildung von ATP. Bei der Produktion entsteht Wärme, die abgegeben wird. Schilddrüse: Wirkung an der Zielzelle (Mitochondrien, Grundumsatz) Energie Umsatz eines erwachsenen Menschen (keine Schwerarbeit) Verdauung: Herauslösen von Nährstoffen aus Nahrung, Nährstoffverarbeitung: Aufbereitung Nährstoffe für die Verwendung im Körper  Physiologische Wirkung der Schilddrüsenhormone Steigerung des Grundumsatzes und Gesamtstoffwechsels Grundumsatz ist die Energie die sie für die alltäglichen Lebenserhaltenen Funktionen verwenden, wie z.B. Atmen Herzschlage etc. ohne bewusste Aktivität. Der Grundumsatz nimmt einen grossen Anteil am Stoffwechsel teil, sodass die Einnahme von Schilddrüsenhormonen zur Gewichtregulation sehr beliebt ist. D.h. Grundumsatz steige führt zur Reduktion des Körpergewichtes Förderung von Wachstum und Entwicklung Mangel: "Kretinismus" Mangel als Neugeborenes hat längerfristige, nicht-kompensierbare Folgen. Wirkung auf Nervensystem: Unterversorgung = Apathie und Depression Überversorgung = Reizbarkeit Wirkung auf Muskulatur hemmende Wirkung auf Proteinsynthese hemmende Wirkung auf Glykogensynthese (Mobilisierung) erhöhte Katecholaminempfindlichkeit des Herzens (Tachykardie) Man schätzt 10% der Depressionen haben Ursache in Mangel an Schilddrüsenhormon. Ergo: jede psychiatrische Diagnose benötigt eine somatische Abklärung  Der Einfluss der Schilddrüsenhormone auf den Knochenumbau Hohe zirkulierende T3 Konzentrationen sind assoziiert mit erhöhtem Knochen Remoddeling, reduzierter Knochendichte, Osteoporose und erhöhter Fraktur Rate T3 bindet an den Rezeptoren der Osteoblasten und Osteoklasten (vor allem TRα) und beeinflusst unter anderem den Zyklus des Remoddeling T3 fördert die Osteoblasten Differenzierung und Inhibiert Osteoblasten Proliferation, wobei die Osteoklastenaktivität stimuliert wird Referenzen: Apostu, D.; Lucaciu, O.; Oltean-Dan, D.; Mureșan, A.-D.; Moisescu-Pop, C.; Maxim, A.; Benea, H. The Influence of Thyroid Pathology on Osteoporosis and Fracture Risk: A Review. Diagnostics 2020, 10, 149. https://doi.org/10.3390/diagnostics10030149 Osteoblasts mediate thyroid hormone stimulation of osteoclastic bone resorption. Britto JM, Fenton AJ, Holloway WR, Nicholson GC.Endocrinology. 1994;134(1):169. Physiological Bone Remodeling: Systemic Regulation and Growth Factor Involvement, Jawed A. Siddiqui and Nicola C. Partridge Physiology 2016 31:3, 233-245 Nicht prüfungsrelevant Hyperthyroidism, bone mineral, and fracture risk--a meta-analysis. Vestergaard P, Mosekilde L. Thyroid. 2003 Jun;13(6):585- 93. www.uptodate.com (Bone disease with hyperthyroidism and thyroid hormone therapy) Beispiele/Klinik  Schilddrüse: Unterfunktion Hypothyreose = Schilddrüsenunterfunktion 1. angeboren (ca. 1:5000 Neugeborene): „Kretinismus“ - nicht reversibel, TSH Test in Neugeborenen 2. erworben primär: autoimmun/Hashimoto-Thyreoiditis - Antikörper gg. TPO, Thyreoglobulin, HÄUFIGSTE, assoziiert mit anderen Autoimmunerkrankungen sekundär: Hypophysen-Insuffizienz (Verdrängung) tertiär (selten): Hypothalamus-Insuffizienz (Unterversorgung Blut – Pickardt-Syndrom) Symptome: Antriebsarmut, Verlangsamung, Depression, Kälteempfindlichkeit, trockene Haut, Ödeme (Myxödem), Obstipation, Hypercholesterinämie, brüchiges Haar, Fertilitätsstörungen Therapie: Substitution von T4 Bild: https://www.pathologie.uni-wuerzburg.de/  Schilddrüse: Jodmangel euthyreote (Jodmangel-)Struma: Vergrößerung der SD bis 30 % der Bevölkerung mit / ohne Autonomie ? Kropf entsteht da TSH überschiesst und über Rezeptor auch Signal zum Zellwachstum gibt Behandlung: Konservativ nur Jodid, nur T4 Jodid & T4 operativ oder Radiojodtherapie  Schilddrüse Überfunktion Hyperthyreose = Schilddrüsenüberfunktion 1. autoimmun (Morbus Basedow): TSH-Rezeptor-AK 2. autonom (Adenom, multifokal) 3. andere (exogen wie Medikamente, zentral/ZNS, neoplastisch/Tumor) Symptome: Struma, Unruhe, Tachykardie, Bluthochdruck, Gewichtsverlust, erhöhte Temperatur (bis +1°C), Schwitzen, Durchfälle, Muskelschmerzen, Osteoporose bei gestörtem Kalzium Kreislauf, gestörte Glukosetoleranz, Fettleber, Zyklusstörungen, endokrine Orbitopathie (fast nur bei M. Basedow) Therapie: Thyreostatika (Perchlorate, Thiamazol); Operation, Radiojod (vor allem bei alten Patienten) M. Basedow geht einher mit dem sogenannten Merseburg Trias: 1. Struma, 2. Exophthalmus, 3. Tachykardie. Exophthalmus: Heraustreten des Augapfels aus der Orbita aufgrund von Gewebsvermehrung.  Schilddrüse: Jodbedarf & -supplementierung Tägl. Jodbedarf ( = Umsatz): 150 - 300 µg Schweiz: Strumahäufigkeit bei Jodmmangel Lage von 30 % auf 3 % reduziert nur durch vorgeschriebene Jodierung des Speisesalzes (innerhalb von 60 Jahren) EU: Supplementierung wird zumindest Schwangeren empfohlen (200 µg), generelle Supplementierung allerdings nicht empfohlen Schilddrüsenhormone werden in den Zielzellen nicht recycled  Jod Verlust Iod Tabletten bei nuklearer Gefahr Bei nuklearer Gefahr, z.B. Unfall eines Atomkraftwerkes, wird unter anderem radioaktives Iod freigesetzt Durch direkte Einnahme von Iod wird das radioaktive Iod wenn überhaupt nur reduziert über die Atemluft in der Schilddrüse angelagert Verteilung bis 50km Umkreis des AKW Jodblockade mittels Kaliumjodid nicht indiziert bei >45 Jährigen: Risiko für Nebenwirkungen höher als Nutzen, da das Risiko SD Karzinom zu entwickeln reduziert ist  Wer ist das und was hat das mit Schilddrüse zu tun? Axolotl: Lebt als Lurch ihm Wasser und hat Kiemen Natürlicher Mangel an Thyroid Stimulating Hormone (TSH) und somit auch Thyroxin, das für Metamorphose zum Salamander führt Exzessive Jod Exposition führt zu vermehrter Bildung von Thyroxin Dies induziert die Metamorphose des im Wasser lebenden Axolotls in einen am Land lebenden Salamander ohne Kiemen Weiteres: Axolotl kann Gliedmassen regenieren Nicht prüfungsrelevant  Euthyroid Sick Syndrom Wenn man T3 erfasst, dann klare Hypothyreose, wobei TSH meist normwertig hoch ist (reaktiv zu temporärem Mehrverbrauch). Bei grossem körperlichem Stress (grosser Infekt, Operation) kann es zu einem verstärkten Verbauch von Schilddrüsenhormon kommen. Probefrage Welche Antwort ist korrekt (A+)? 1. Wenn die Ursache einer Schilddrüsenunterfunktion aufgrund der Schilddrüse selber auftritt, dann wird dies als tertiäre Insuffizienz bezeichnet. 2. Wenn die Ursache einer Schilddrüsenunterfunktion aufgrund der Schilddrüse selber auftritt, dann wird dies als sekundäre Insuffizienz bezeichnet. 3. Wenn die Ursache einer Schilddrüsenüberfunktion aufgrund der Schilddrüse selber auftritt, dann wird dies als primäre Überfunktion bezeichnet. 4. Wenn die Ursache einer Schilddrüsenüberfunktion aufgrund des Hypothalamus auftritt, dann wird dies als primäre Überfunktion bezeichnet. 5. Keine der Antworten ist korrekt.