Pharmacologie des Pathologies Respiratoires (PDF)

MEDICAMENTS DU SYSTÈME RESPIRATOIRE DFASP1- Novembre 2024 Lou Legouez INSERM U1245 - équipe 4 « Cancer and brain genomic »  Contenu du cours Médicaments de Antitussifs l’asthme et de la BPCO 01 02 - Opiacés...

MEDICAMENTS DU SYSTÈME RESPIRATOIRE DFASP1- Novembre 2024 Lou Legouez INSERM U1245 - équipe 4 « Cancer and brain genomic »  Contenu du cours Médicaments de Antitussifs l’asthme et de la BPCO 01 02 - Opiacés - Non opiacés - Bronchodilatateurs - Anti-inflammatoires - Autres antitussifs Médicaments divers dans des Muco-modificateurs pathologies respiratoires 03 - Mucolytiques vrais 04 - Analeptiques respiratoires - Mucorégulateurs - Surfactants  Asthma 01 Médicaments de l’asthme et de la BPCO  INTRODUCTION Physiopathologie de l’asthme Bronchoconstriction / bronchodilatation SNA sympathique NA/Ad ➔ β2 (cellule musculaire lisse) Contrôle humoral ➔ VIP ➔ NO ➔ PG E2, I2 Contrôle humoral ➔ Leucotriène ➔ Neurokine A,B ➔ Histamine ➔ Substance P ➔ PG F2, D2 ➔ CGRP ➔ Endothéline SNA parasympathique Ach ➔ M3 (cellule musculaire lisse)  Asthme : Pathologie chronique inflammatoire des voies aériennes + hyperréactivité bronchique ➔ Symptômes respiratoires ; trouble ventilatoire obstrustif reversible  Processus physiopathologiques Pavón-Romero et al., 2021 2 processus : - Inflammation - Bronchoconstriction  Processus physiopathologiques Pavón-Romero et al., 2021 2 processus : - Inflammation - Bronchoconstriction  Asthme : Pathologie chronique inflammatoire des voies aériennes + hyperréactivité bronchique ➔ 4 stades de sévérité Stade 2 Stade 3 Stade 4 Stade 1 Asthme persistant Asthme persistant Asthme persistant Asthme intermittent léger modéré sévère Symptômes : < 2 Symptômes : > 2 Symptômes : Symptômes : fois/semaines jours/semaine quotidien plusieurs fois/jours Réveil nocturne : < 2 Réveil nocturne : 3–4 Réveil nocturne: 1 Réveil nocturne : 7 fois/mois fois/mois fois/semaime fois/semaine Utilisation de Utilisation de Utilisation de Utilisation de l’inhalateur : < 2 l’inhalateur: 2 l’inhalateur : quotidien l’inhalateur : plusieurs fois/semaine fois/jours jours/sem Limitation moyenne Aucune perturbation Limitation extrêmes des activités normales Limitation mineure VEMS : 60%-80% VEMS < 60% VEMS > 80% VEMS > 80 % volume expiratoire maximal par seconde (VEMS)  Cibles des anti-asthmatiques Anti-IL 5 (mepolizumab) - inhalés - - Anti-leucotriènes Glucocorticoïdes Inflammation (Montelukast) Systémiques - Bronchodilatation Tonus bronchique Bronchoconstriction + + + AC AMPc PDE Adénosine Ach Courte durée ATP + - AMP - - d’action Agonistes Anticholinergiques β2-adrénergique Xantines muscariniques Longue durée d’action Anti-IgE - - Immunothérapies Allergie (Omalizumab) antiallergiques Les bronchodilatateurs A. Agonistes β2-adrenergiques B. Anticholinerques C. Bases xantiques  Les bronchodilatateurs A. Agoniste β2 adrénergiques (β2-mimétiques) Crise Courte durée d’action Fond Longue durée d’action SABA (4-6h) LABA (>12h) - Salbutamol : Ventoline® - Salmétérol : Sérévent® - Terbutaline : Bricanyl® - Formotérol : Foradil® - Pirbutérol : Maxair ® Association avec ➔ Voies d’administration : - Inhalée (Faible biodisponibilité) glucocorticoïdes - Orale (Faible biodisponibilité) - Parentéral (SC/IV)  Les bronchodilatateurs A. Agoniste β2 adrénergiques (β2-mimétiques) Mécanisme d’action : o Stimulation des récepteurs β2 - + Gs → + AMPc - ↓ Ca2+ ➔ Relaxation des fibres musculaires lisses ➔ Bronchodilatation +++ Autres effets : ↓ mucus + clairance ; Activité anti-allergique ; ↓ Perméabilité vasculaire pharmacomédical.org  Les bronchodilatateurs A. Agoniste β2 adrénergiques (β2-mimétiques) Effets secondaires : (limités par voie pulmonaire) Classe Effet indésirable Gravité Fréquence Tremblements des extrémités Faible Peu frequent β2 Crampes musculaires Faible Peu frequent mimétiques Palpitations et tachycardie sinusale Faible Fréquent à peu frequent inhalés Céphalée Faible Fréquent Bronchospasme paradoxal grave Exceptionnel Tachycardie sinusale, trouble du rythme Potentiellement grave Fréquent β2 Sueurs, céphalées, vertiges Faible Fréquent mimétiques Tremblements, crampes Faible Fréquent injectables Hypokaliémie, hypomagnésemie Potentiellement grave Hyperglycémie Faible Fréquence non connue Érythème, allergie cutanées Faible Exceptionnel Interactions médicamenteuses : ↓ des effets des antidiabétiques ↑ HTA ( + iMAO/linézolide)  Les bronchodilatateurs B. Anticholinergiques (Antagonistes muscariniques) Inhalation uniquement CD Courte durée d’action LD Longue durée d’action - Ipratropium : Atrovent® - Triotropium : Spiriva® - Oxitropium : Tersigat® TT de fond ➔ Association avec β2 mimétiques : - Ipratropium + Salbutamol ; - Ipratropium + Fénotérol  Les bronchodilatateurs B. Anticholinergiques (Antagonistes muscariniques) Mécanisme d’action : Anti- cholinergiques o Blocage des récepteurs Muscariniques (M3 préférentiellement) Gq/11 M3 ➔ Relaxation des fibres musculaires lisses + ➔ Bronchodilatation : Anticholinergique < β2 mimétique PLC + Autres effets : IP3 - Dégranulation des mastocytes / basophiles ↗ Ca2+ Effets indésirables : - Sécheresse buccale Muscles lisses ➔ Contraction - Bronchospasmes, toux  Les bronchodilatateurs C. Bases xantiques - Théophylline : Dilatrane®, Tédralan® Xantines - Aminophylline - Balifylline : Trentadil® Voies d’administration : - Orale - réctale Bronchodilatation - Parentéral - la dégranulation Mécanisme d’action : Stimulant respiratoire o inhibition des phosphodiéstérases - Nombreux effets PDE Xantines AC AMPc secondaires ATP AMP  Les bronchodilatateurs C. Bases xantiques Effets secondaires : (doses dépendants) Digestif SNC Cadiovasculaire Nausées Céphalées Tachycardies Vomissements Insomnies Troubles du rythme Diarhées Nervosité Douleurs Anxiété épigastriques Tremblements Convulsions + Effet diurétique, Hypokaliémie, Hyponatrémies Inflammation Les anti-inflammatoires A. Glucorticoïdes B. Anti-Leucotriènes C. Anti-IgE D. Anti-cytokines  Les anti-inflammatoires A. Glucortocoïdes - Budésonide : Pulmicort® - Traitement de fond Inhalés - Béclométasone : Bécotide®, QVARSPRAY® - Sevrage/↓ corticoïdes - Fluticasone : Flixotide® (voie Générale) - Prednisone : Cortancyl® - Cure Courte Per Os - Bétaméthasone : Betnésol®, Célestène® - Cure prolongée - Prednisolone : Maxair ® Urgence Injectables - Bétaméthasone : Betnésol®, Célestène® Asthme aigu grave uniquement  Les anti-inflammatoires A. Glucortocoïdes ➔ modulent l’expression génique de facteurs de l’inflammatoire Fixation à un récepteur ubiquitaire (dans le cytosol) : - Forme inactive : + complexe protéique (HSP90 + P23) - Forme active : + glucocorticoïdes Fixation à des séquences nucléotidiques d’ADN (dans le noyau) : Glucocorticoid Response Element (GRE) ➔ Modulation de l’expression génique + effets non génétiques  Les anti-inflammatoires A. Glucortocoïdes ➔ Effets multiples : Blocage de la production : - Histamine - Prostaglandines - Leucotriènes ↓ cytokines pro-inflammatoire (IL-1, TNF-α…) ↑ anti-inflammatoires (IL-10, TGFβ) ↓ de molécules d'adhésion (E-Selectine) Annexine-1 par les neutrophiles ➔ Apoptose + phagocytose (macrophages) ➔ - Phospholipase A + COX 2  Les anti-inflammatoires A. Glucortocoïdes Résumé des effets ➔ Effets anti-inflammatoires ; ↓ hyper réactivité bronchique ; ↓ mucus + ↑ clairance  Les bronchodilatateurs A. Glucorticoïdes Effets secondaires : Voie Inhalée Voie Orale / injectable (effets indésirables limités) Troubles métaboliques : retention hydrosodée, prise de Candidoses oropharyngées poids, syndrome de Cushing ➔ Rinçage embout/bouche Troubles endocriniens : insuffisance surrénalienne, retard de croissance après inhalation Troubles ostéomusculaires : ostéoporose Bronchospasme paradoxal Troubles cutanées : ammicissement cutané, hématomes sous cutanés… Raucité de la voix Cataracte, Glaucome Troubles psychologiques et comportementaux Immunosuppréseurs Effet rebond en cas d’arrêt brutal Interactions médicamenteuses : Inducteurs enzymatiques Medicaments entraînant des torsade de pointe  Les anti-inflammatoires B. Anti-leucotriènes - Tt de l’asthme induit par l’effort Per os - Montelukast : Singulair® - Tt de l’asthme léger à modéré insuffisamment contrôlé par corticothérapie inhalée + β2-mimétiques Mécanisme d’action : Effets indésirables : ➔ Antagoniste spécifique des récépteurs - Céphalées (fréquente), somnolence, aux leucotriènes (CysLT1, CysLT2, CysLT3) étourdissement - Syndrome grippal - Troubles digéstifs Effets pharmacodynamiques : - Effets neuropsychiques Bronchodilatateur : - l’action bronchoconstrictrice - Hépathotoxicité des leucotriènes - Syndrome de Churg et Strauss Anti-inflammatoire : - leurs effets pro-inflammatoires  Les anti-inflammatoires C. Anti-IgE Injectable (sc) - Omalizumab : XOLAIR® Omalizumab Mécanisme d’action : ➔ Anticorps monoclonaux dirigés contre IgE circulants Asthme allergique sévère resistant  Les anti-inflammatoires C. Anti-IgE Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Pharyngite Peu frequent Infections et infestations Infestation parasitaire Rare Hypersensibilité (incluant la reaction anaphyléctique) Rare Affectations du système immunitaire Maladie sérique ➔ Fièvre et lymphadénopathie Indéterminée Céphalée Fréquent Affectation du système nerveux Syncope, paresthésies, somnolence, étourdissements Peu fréquent Affectations vasculaire Hypotension orthostatique Peu fréquent Bronchospasme allergique, toux, Peu fréquent Affectations respiratoires, thoraciques Oedème du larynx Douleurs abdominales hautes Fréquent Affectations gastro-intestinales Diarrhées, nausées Peu fréquent Photosensibilité, urticaire, eruptions cutanées Peu fréquent Affectations de la peau et du tissu sous-cutané Angiodèmes Rare Lupus érythémateux disséminé (LED) Rare Affectation Musculo-squelettiques Myalgie, gonflement des articulations Indéterminée Fièvre Très fréquent Troubles généraux et anomalies au site Réaction au site d’injection (gonflement, érythème, douleur, prurit) Fréquent d’administration Syndrome pseudo-grippal, prise de poids, fatigue Peu fréquent  Les anti-inflammatoires D. Anti-Cytokines - Mépolizumab : Nucala® Injectable - Benralizumab : Fasenra® - Dupilumab : Dupixent ® Dupilumab - Tezepelumab : Tezspire ® Tezepelumab Dupilumab Mépolizumab Benralizumab Mécanisme d’action : ➔ Anticorps monoclonaux dirigés contre cytokines pro-inflammatoires Asthme sévère resistant  Les anti-inflammatoires D. Anti-cytokines Effets secondaires : (limités) Classe de systèmes d’organes Effet indésirable Fréquence Infections et infestations Pharyngite Fréquent Hypersensibilité (incluant la Indeterminée Affectations du système immunitaire reaction anaphyléctique) Affectation de la peau et du tissue sous-cutané Eruption cutanées Fréquent Affectations musculosquelettiques et du tissue Arthralgie Fréquent conjonctif Troubles généraux et anomalies au site Réaction au site d’injection Fréquent d’administration  Résumés : Les anti-asthmatiques Classe Voie Inhalée Voie orale Voie injectable salbutamol salbutamol salbutamol Bronchodilatateurs β2-mimétiques d’action brève terbutaline terbutaline formotérol bambutérol Bronchodilatateurs β2-mimétiques d’action prolongée salmétérol ipratropium Bronchodilatateurs anticholinergiques tiotropium (longue durée d'action) béclométasone bétaméthasone bétaméthasone budésonide dexaméthasone méthylprednisolone Corticoïdes ciclésonide méthylprednisolone fluticasone prednisolone mométasone prednisone Anti-leucotriènes montélukast Anti-IgE omalizumab Mépolizumab, benralizumab Anti-Cytokines dupilumab, tezepelumab Théophylline et dérivées (bases xantiques) théophylline aminophylline formotérol/béclometasone formotérol/budésonide formotérol/fluticasone propionate Association β2-mimétiques d’action prolongée/corticoïdes salmétérol/fluticasone propionate indacatérol/mométasone vilantérol/fluticasone furoate Association β2-mimétiques/anticholinergiques fénotérol/ipratropium Asthme Gestion de la pathologie A. Pallier de traitement B. Importance de l’éducation thérapeutique C. Systèmes d’administration Gestion de la pathologie A. Pallier de traitement Choix de la stratégie de traitement en fonction de la sévérité de l’asthme Gestion de la pathologie A. Pallier de traitement Contrôle de l’asthme  Gestion de la pathologie A. Pallier de traitement Contrôle de l’asthme : Spirométrie ambulatoire : ➔ 1/2 fois par an À domicile ➔ journal des symptômes + plan d'action contre l'asthme ➔ Débit expiratoire de pointe Importance de l’éducation thérapeutique !  Gestion de la pathologie B. Importance de l’éducation thérapeutique ➔ Contrôle de l'asthme significativement amélioré grâce à l’éduction thérapeutique Source: ANS  Gestion de la pathologie C. Techniques d’administration inhalée Le plus commun et le moins chère Les aérosols- doseurs Aérosols Produit actif sous forme de Usage pédiatrique doseurs + Inhalateur poudre extrêmement fine de poudre majoritairement chambres séche d’inhalation Système d’administration inahlés Aérosol Réservé aux situations d’urgence Inspiration qui déclenche pressurisé La Usage hospitalier auto- nébulisation la libération du produit déclenché Inhalation via un masque facial ➔ Administration de dose plus fortes Inflammation Autres indications Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO)  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Syndrome ventilatoire obstructif : - Bronchite chronique et/ou emphysème - FDR : Tabac +++ - Complication : Insuffisance respiratoire - Tt : prévention + gestion pharmacologiques des symptômes  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Stade 1 : léger VEMS > 80% Stade 2 : 50% < VEMS < 80% modéré 4 stades de sévérité : Stade 3 : 30 % < VEMS < 50% sévère Stade 4: très < 30% sévère  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Traitements : Mesures hygiéno- diététiques Arrêt du tabac Beta 2-mimétiques, Corticoïdes*, Anticholinergiques Médicaments Oxygénothérapie dans les formes très sévères Réhabilitation Exercices musculaires, activité physique Kinésithérapie respiratoire Éducation thérapeutique * Jamais en monothérapie dans la BPCO = inefficace  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Traitement continu des BPCO modérées à sévère : Trithérapie inhalée Association de 3 molécules : - Glucocorticoïde : le budésonide (activité anti-inflammatoire rapide) + Inhalés Trixéo : Aeropshere ® - Antagoniste des récepteurs muscariniques de longue durée d’action (anticholinergique) : le glycopyrronium - β2-mimétique de longue durée d’action : le Cartouche pressurisée formotérol (+/- Chambre d’inhalation) ➔ Dose maximale recommandée : 2 inhalations 2 fois par jour (2 le matin et 2 le soir). En cas d’oubli : - Prendre la dose le plus rapidement possible - Dose suivante à l’heure habituelle  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Pharmacocinétique du Trixéo : Absorption Distribution Biotransformation Budésonide ➔ Cmax : 20- Budésonide : ≈ 90 % de Le budésonide est 40 minutes liaison aux protéines métabolisé par un effet de plasmatiques premier passage hépatique Glycopyrronium ➔ Cmax : 6 important (environ 90 %) min Glycopyrronium : 43%-54% Glycopyrronium faiblement Formotérol ➔ Cmax : 40-60 Formotérol : 46 % à 58 % métabolisé (par le CYP2D6) min Formotérol : glucuronoconjugaison + déméthylation (CYP2D6 et CYP2C) + conjugaison au métabolites inactifs Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Effets secondaires : Interaction médicamenteuse : - Autres bêta-adrénergiques ➔ effets potentiellement additifs - Dérivés xanthiques, stéroïdes et diurétiques non épargneurs de potassium ➔ Hypokaliémie - β-bloquants ➔ ↓ l’effet du formoterol - Traitements allongeant l’intervalle QT - IMOA ➔ crise hypertensive  Bronchopneumopathies chroniques obstructives (BPCO) Prise en charge en fonction des paliers  02 Les anti-toussifs  INTRODUCTION Physiologie de la toux  Rappel : Physiologie de la Toux Toux : Expulsion brusque et sonore de l’air contenu dans les poumons, provoquée par l’irritation des voies respiratoires ➔ Réflexe déclenché par différents stimuli (inflammatoires, chimiques, mécaniques) ➔ Protection des voies aériennes  Rappel : Physiologie de la Toux Deux types de neurorécepteurs sensoriels : 1) RARs : Mécanorécepteurs d’adaptation rapide (larynx, trachée + bronches proximales) ➔ transmission rapide du signal le long des fibres myélinisées (Aδ) ➔ sensibles à la fumée de cigarette, aux solutions alcalines ou acides, aux Toux solutions hypo et hypertoniques Laurent Guilleminault et al., La presse médicale, 2019  Rappel : Physiologie de la Toux Deux types de neurorécepteurs sensoriels : 2) Récepteurs aux fibre C : Nocicepteurs (larynx, la trachée, les bronches et les parois alvéolaires) ➔ Transmission plus lente du signal le long des fibres C non myélinisées ➔ Sensibles aux molécules pro- inflammatoires (bradykinine, Toux prostaglandines, leucotriènes, cytokines) + irritants nocifs (capsaïcine, la Laurent Guilleminault et al., La presse médicale, 2019 nicotine et l’acroléine)  Rappel : Physiologie de la Toux Autres récepteurs impliqué dans le reflexe de toux : - Canaux TRP (transient receptor potential) Ex : TRPV-1 (temperature-sensitive transient receptor potential vanniloid-1), TRPA1 (transient receptor potential cation channel, subfamily A, member 1) Les voies afférentes convergent via le nerf vague jusqu’au noyau solitaire dans le tronc Toux cérébral➔ cortex cérébral Réponse efférente via nerfs phrénique ; moteur spinal ; nerf laryngé ➔ TOUX Laurent Guilleminault et al., La presse médicale, 2019  Rappel : Physiologie de la Toux Interactions entre les circuits neuronaux volontaires et réflexes dans le contrôle de la toux Afférence vers le tronc cérébrale (noyau du tractus solitaire et noyau para trigéminal) Projection vers le cortex (contrôle volontaire de la toux) Projection vers le centre de contrôle de la toux ➔ Réponse efférente Christe et al., 2020  Rappel : Physiologie de la Toux Mécanique respiratoire de la toux Quatre étapes : - Inspiration profonde : positionnement optimal des muscles expiratoires pour la génération de pression - Compression gazeuse : ≈ 200 millisecondes, suite à la contraction des muscles expiratoires et à la fermeture simultanée de la glotte - Phase « explosive » : contraction brève du diaphragme avant l’ouverture rapide et active de la glotte - Phase de « relaxation » : compression dynamique des voies aériennes augmentant la vitesse et l’énergie cinétique de l’air ➔ turbulences contribuant à la propulsion des sécrétions intraluminales Toussaint et al., 2009  Traitements de la toux Types de toux et traitements symptomatiques adaptés  Toux et traitements symptomatiques Toux pathologique ➔ 2 types Toux grasse* Toux sèche* (« productive ») Sans d’expectorations + Expectorations Traitements Expectorants symptomatiques Antitussifs et mucolytiques ➔ Ne doit pas être utilisé + de quelques jours sans avis médical * Aiguë ( < 3 semaines) : majoritairement 2ndaire à une infection virale ou bactérienne * Chronique ( > 8 semaines) : Exposition à des agents irritants, pathologies sous-jacente (Asthme, pneumonie, pathologie cardiaque, mucovisidose, cancer…) Toux et traitements symptomatiques Antitussifs centraux vs périphériques : Toux sèche* Sans d’expectorations Antitussifs Antitussifs Antitussifs Antitussifs centraux Centraux non périphériques opiacés opiacés ➔ Au niveau des R sensoriels ➔ Au niveau des nerfs/muscles : bronchodilatateurs ➔ Au niveau du centre de la toux (réduction de l’activité)  Les antitussifs centraux opiacés a) Mécanisme d’action et propriétés pharmacologiques b) Indication c) Pharmacocinétique d) Effets secondaires et contre-indications  Les antitussifs centraux opiacés a) Mécanismes d’action et propriété pharmacologiques ➔ Codéine (Méthylmorphine), Codéthyline (Ethylmorphine), Dextrométorphane, Noscapine Mécanisme d’action : Antitussifs opiacés : dérivés morphiniques ➔ Agonistes des récepteurs μ et κ au niveau du centre de la toux ➔ dépression de l’activité + analgésie Exception : - Dextrométorphane : Antagoniste des récepteur NMDA Les antitussifs centraux opiacés a) Mécanismes d’action et propriété pharmacologiques Antitussifs Codéine, Codéthyline Analgésique mineur (aux doses Faible effet dépresseur respiratoire thérapeutiques) Peu toxicomanogènes Dextrométorphane, Antitussifs Nascopine Pas d’effets analgésiques (aux doses Pas d’effets dépresseur respiratoire thérapeutiques) Peu/Non toxicomanogène  Les antitussifs centraux opiacés b) Indication Les antitussifs opiacés sont utilisés dans le traitement symptomatique de courte durée des toux sèches ou d'irritation Médicaments à la vente (19 Septembre 2024) : Codéine Codéthyline Dextrométorphane Noscapine (Méthylmorphine) (Ethylmorphine) Euphon VEGETOSERUM DEXTROMETHORPHA TUSSISEDAL Néo-Codion NE BIOGARAN Per os comprimé DEXTROMETHORPHA Padéryl NE ELERTE Poléry Adulte PULMOSERUM PULMODEXANE Sirop TUSSIPAX TUSSIDANE ou comprimé Médicaments à base de codéine et tramadol : une ordonnance sécurisée obligatoire à partir du 1er décembre 2024, 09/2024 Les antitussifs centraux opiacés c) Pharmacocinétique Codéine « like » Dextrométhorphane Métabolisme hépatique Partiellement métabolisé au niveau du foie, et excrété Demi-vie plasmatique de l'ordre sous forme inchangée ou de 3 h (chez l'adulte) sous forme de métabolite Environ 10% de la codéine est déméthylé. déméthylée et transformée en morphine dans l’organisme Différents phénotypes d’oxydation Traverse le placenta et diffuse dans le lait maternel  Les antitussifs centraux opiacés d) Effets secondaires et contre indications ➔ Contre-indications : - Hypersensibilité Vertiges Somnolence - Toux productive - Insuffisance respiratoire chronique - Toux de l’asthmatique - Enfant de moins de 30 mois - Grossesse et allaitement Nausées, Constipation vomissement ➔ Interactions médicamenteuses : Dépendance et - Alcool et dépresseurs du SNC Réaction Dépression allergique - Expectorants et fluidifiants Codéine +++ respiratoire syndrome de s - Dextrométorphane + IMAO non sevrage sélectifs ou sélectifs A  Les antitussifs centraux opiacés Remarques : Les sirops antitussifs à base de pholcodine (BIOCALYPTOL, DIMETANE, PHOLCODINE BIOGARAN) ne sont plus disponibles depuis septembre 2022 ➔ Risque de réaction allergique grave aux curares (produits utilisés lors des anesthésies générales) chez les patients ayant pris de la pholcodine. Le risque existe même si la prise de pholcodine est ancienne  Les antitussifs antihistaminergiques a) Classification et mécanisme d’action b) Indication c) Effets secondaires d) Contre-indications et interactions  Les antitussifs anti-histaminergiques a) Mécanismes d’action et propriété pharmacologiques Antihistaminiques 1ère génération : Mécanisme d’action : Antagonistes compétitifs réversibles, sélectifs des Récepteurs à l’histamine H1 centraux + périphérique ➔ blocage des effets de l’histamine sur les fibres musculaires lisses des bronches + effets anti- allergique : ↓ phénomènes d’irritation ➔ R H1 centraux ➔ sédation Action adrénolytique via Rα ➔ Sédation, hypotension orthostatique Action anticholinergique ➔ effets atropiniques  Les antitussifs anti-histaminergiques b) Indication Les antitussifs antihistaminiques : traitement de toux sèche et irritante survenant la nuit (effet sédatif) Per os Oxomémazine : HUMEX toux sèche ®, Toplexil ® Prométhazine : Fluisédal® Sirop ➔ En vente libre, ordonnance facultatifs Contre indication : Les antihistaminiques H1 du fait de leurs effets antimuscariniques, contre- indication chez les patients ayant un glaucome à angle fermé ainsi que ceux présentant des troubles urétro-prostatiques (risque de rétention urinaire) Les antitussifs centraux anti-histaminergiques c) Pharmacocinétique Biodisponibilité généralement moyenne Formation de nombreux métabolique, très faible % du produit inchangé dans les urines Liposolubilité ++ ➔ valeur élevée du volume de distribution Demi-vies très variables mais souvent prolongée  Les antitussifs centraux anti-histaminergiques d) Effets secondaires Effets neurovégétatifs Effets de Trouble hématologiques sensibilisation Sédation ou somnolence, Erythèmes, eczéma, Leucopénie, neutropénie, Sécheresse des muqueuses, prurit, purpura, urticaire agranulocytose constipation, troubles de éventuellement géant, exceptionnelle, l'accommodation, mydriase, palpitations cardiaques, risque de œdème, plus rarement Thrombocytopénie, rétention urinaire, œdème de Quincke, Anémie hémolytique Hypotension orthostatique, choc anaphylactique, Troubles de l'équilibre, vertiges, photosensibilisation baisse de la mémoire ou de la concentration Confusion mentale, hallucinations Interactions médicamenteuses : - Alcool et Autres dépresseurs centraux - Atropine et Atropiniques, médicaments sédatifs  Les antitussifs centraux non-opiacés non-histaminergiqes  Les antitussifs centraux non-opiacés Oxéladine : Paxeladine® ➔ Antitussif central (centre de la toux) , non opiacé, non anti H Effets indésirables : réactions allergiques (urticaire, éruption cutanée…) Contre-indication : Toux productive Per os Pentoxyvérine : Pentoxyvérine Clarix ® Sirop ➔ Antitussif d’action centrale + propriétés antispasmodiques ➔ Dépourvu d’effets dépresseurs respiratoires ➔ Toux spasmodique Effets indésirables et contre-indication: Troubles cardiaques, dont l’allongement de l’intervalle QT, et des réactions allergiques graves Antitussif périphérique  Antitussif périphérique Hélicidine : Antitussif périphérique Toux non productive Per os ➔ mucoglycoprotéine, mécanisme mal gênante connu Sirop ➔ Effets indésirables : Risque de surencombrement bronchique (nourrisson++) ➔ Contre-indications : Nourrisson < 2 ans, toux productive  03 Les muco- modificateurs  Toux et traitements symptomatiques Toux pathologique ➔ 2 types Toux grasse* Toux sèche* (« productive ») Sans d’expectorations + Expectorations Traitements Expectorants symptomatiques Antitussifs et mucolytiques ➔ Ne doit pas être utilisé + de quelques jours sans avis médical * Aiguë ( < 3 semaines) : majoritairement 2ndaire à une infection virale ou bactérienne * Chronique ( > 8 semaines) : Exposition à des agents irritants, pathologies sous-jacente (Asthme, pneumonie, pathologie cardiaque, mucovisidose, cancer…) Mucomodificateurs a) Classification Différents types de muco-modificateurs en fonction de leur action cellulaires : Toux grasse + encombrement bronchique Mucomodificateurs Fluidifiants Expectorants Mucolytiques vrais Mucorégulateurs - Agents réducteurs du groupement thiol - Les enzymes protéolytiques  Mucomodificateurs a) Classification Médicaments actifs sur les liquides bronchiques et classés selon leur mode d’action sur : - La phase gel (structurée, mobilisée par l’activité ciliaire) ➔ Fluidifiants - La phase sol aqueuse (couche très fluide directement en contact avec l'épithélium qui permet cette activité ciliaire) ➔ Expectorants  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 1) Les mucolytiques: ➔ Agissent par altération de la structure fibrillaire du mucus ❑ Les agents réducteurs à groupement thiol libre N-acétylcystéine (NAC) : Per os EXOMUC ®, FlUIMUCIL ®, MUCODRILL ® … Sirop Ou comprimé ➔ Coupent les ponts disulfures intra ou intermoléculaires des protéines du mucus présent dans la phase gel ➔ diminue la viscosité et l'élasticité des sécrétions bronchiques, l'expectoration devient plus facile. ➔ Action intense et rapide  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 1) Les mucolytiques : NAC Céphalées Douleurs ➔ Contre-indications : d’estomac - Hypersensibilité - Enfant de moins de 24 mois - Ulcère Per os Nausées, Diarrhée vomissement Difficulté Aggravation de Réaction à allergiques l’emcombrement respirer des bronche  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 1) Les mucolytiques : ❑ La désoxyribonucléase recombinante humaine Dorsane alfa : Inhalée PULMOZYME ® Nébulisation ➔ Hydrolyse l'ADN extracellulaire au sein du mucus et diminue la viscosité des expectorations ➔ Indication : Traitement de l'encombrement bronchique afin d'améliorer la fonction respiratoire chez les patients âgés de plus de 5 ans, atteints de mucoviscidose dont la capacité vitale forcée (CVF) est supérieure ou égale à 40 % de la valeur attendue.  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 1) Les mucolytiques : Dornase alfa ➔ Contre-indications : Conjonctivite Dysphonie - Hypersensibilité - Enfant de moins de 5 ans Per os Pharyngite, Dyspnée Laryngite, Rhinites Réaction dispepsie allergiques  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 2) Les mucorégulateurs : ❑ Dérivés de la cystéine : Traitement des troubles de la Per os Carbocystéine sécrétion bronchique (affections bronchique aiguës) comprimé ➔ Coupent les ponts disulfures intra ou intermoléculaires des protéines (mucines du mucus présent dans la phase gel ➔ Exerce leur action sur la phase gel du mucus en activant la synthèse des sialomucines ➔ Favorise l'expectoration par un drainage bronchique efficace  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 2) Les mucorégulateurs : ❑ Dérivés alcaloïdes : Bromhexine : BISOLVON® Traitement des troubles de la Per os Ambroxol sécrétion bronchique (affections bronchique aiguës) comprimé ➔ Exerce leur action sur la phase gel du mucus en activant la synthèse des sialomucines ➔ Favorise l'expectoration par un drainage bronchique efficace ➔ L'ambroxol stimule, par son action sur les cellules sécrétrices, la sécrétion bronchique et favorise la production d'un mucus plus mobilisable + augmente l'activité ciliaire  Mucomodificateurs B) Les fluidifiants 2) Les mucorégulateurs : Dérivés de la cystéine Douleurs ➔ Contre-indications : Céphalées Dysphonie d’estomac - Hypersensibilité - Enfant de moins de 15 ans - Ulcères gastro-intestinaux Per os Nausées, (carbocystéine ++++) Dyspnée Diarrhée vomissement ➔ Interaction médicamenteuse : Prendre les topiques ou antiacides, Difficulté Aggravation de adsorbants à distance de ces substances Réaction à allergiques l’emcombrement (plus de 2 heures, si possible) respirer des bronche  Mucomodificateurs Précautions: Attention à la présence d’alcool C) Les expectorants dans ce type de médicament ➔ Éviter l’alcool Agents hydratants : ➔ Éviter la conduite ➔ Modification de l’état d’hydratation des sécrétions : Eucalyptol ➔ Par action sur les cellules sécrétrices : Terpine, pin, Lierre, primevère, thym, gaïacol EUPHONYLL EXPECTORANT FLUISÉDAL SANS PROMÉTHAZINE Traitement des troubles de PASSEDYL la sécrétion bronchique PULMOFLUIDE SIMPLE (affections bronchique Per os aiguës) TERPINE GONNON TERPONE sirop Sirop Ou comprimé  Mucomodificateurs C) Les Expectorants Confusion, Douleurs ➔ Contre-indications : Dysphonie agitation abdominales - Hypersensibilité - Terpène : enfant Per os Nausées, Dyspnée Diarrhée ➔ Interaction médicamenteuse : vomissement - médicament réagissant à l’alcool - Anti-tussifs - dépresseurs du SNC Terpènes Convulsion Réaction chez (hors dose allergiques l’enfant thérapeutique)  Conclusion Toux sèche → Antitussifs (le tt ne doit pas dépasser les qq jrs) Dans cet ordre : Antitussif non opiacé non antihistaminique ➔ antitussif antihistaminique ➔ antitussif opiacé Toux productive → Mucomodificateurs Toujours respecter les toux productives Si la toux est compliquée + dyspnée (bronchospasme) → Bronchodilatateurs Ne jamais associer un antitussif avec expectorant (association irrationnelle). MEDICAMENTS DU SYSTÈME RESPIRATOIRE DFASP1- Novembre 2024 Lou Legouez INSERM U1245 - équipe 4 « Cancer and brain genomic »