Pharmacocinétique 1 PDF

Pharmacocinétique 1 Résorption / Distribution / Métabolisme / Élimination Formes galéniques- Voies d’administration Dr Noël ZAHR Service de Pharmacologie Médicale – Sorbonne Université Unité Fonctionnelle Pharmacocinétique & Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Pitié-Salpêtrière 05/02/2024...

Pharmacocinétique 1 Résorption / Distribution / Métabolisme / Élimination Formes galéniques- Voies d’administration Dr Noël ZAHR Service de Pharmacologie Médicale – Sorbonne Université Unité Fonctionnelle Pharmacocinétique & Suivi Thérapeutique Pharmacologique - Hôpital Pitié-Salpêtrière 05/02/2024 1 PLAN Formes galéniques – voies d’administration Pharmacocinétique  Introduction : définition/généralités  Pharmacocinétique descriptive : les différentes étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme 2 Voies d’administration Principe actif A. Voies non invasives 1. Cutanées 2. Muqueuses Digestives Non-digestives B. Voies invasives I.V., I.M., S.C., etc… 3 Définitions 4 Définition du médicament* Le code de la Santé publique (article L.5111-1) définit ainsi le médicament : « toute substance ou composition présentée comme possédant des propriétés curatives ou préventives à l’égard des maladies humaines ou animales, ainsi que toute substance ou composition pouvant être utilisée chez l’homme ou chez l’animal ou pouvant leur être administrée, en vue d’établir un diagnostic médical ou de restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions physiologiques en exerçant une action pharmacologique, immunologique ou métabolique. » https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/le-bon-usage-desmedicaments/article/qu-est-ce-qu-un-medicament *commune à l’ensemble des pays européens 5 Le médicament contient : -un principe actif (PA), substance d’origine chimique ou naturelle caractérisée par un mécanisme d’action curatif ou préventif précis dans l’organisme, -des excipients, substances d’origine chimique ou naturelle qui facilitent l’utilisation du médicament mais ne présentent pas d’effet curatif ou préventif. Les spécialités pharmaceutiques qui sont les médicaments fabriqués industriellement et exploités par les entreprises pharmaceutiques. Les préparations magistrales, hospitalières ou officinales, qui sont le plus souvent réalisées par une pharmacie pour les besoins spécifiques d’un ou plusieurs patients (officine de ville pour les préparations magistrales et officinales ou pharmacie à usage intérieur d’un établissement de santé pour les préparations magistrales et hospitalières) ; Ces préparations et spécialités pharmaceutiques peuvent se présenter sous différentes formes pharmaceutiques. https://sante.gouv.fr/soins-et-maladies/medicaments/le-bon-usage-desmedicaments/article/qu-est-ce-qu-un-medicament 6 L’excipient est un composant du médicament qui ne lui confère pas ses propriétés thérapeutiques ou préventives, mais qui peut jouer un rôle notamment dans l’absorption (assimilation) et la stabilité du médicament et conditionnant son aspect, sa couleur et son goût. Les excipients dits « à effet notoire » ont la particularité d’être mal tolérés chez les patients sensibles (allergiques ou présentant un syndrome d’intolérance particulier) et nécessitent certaines précautions d’emploi. Tous les médicaments, princeps ou génériques, sont susceptibles d’en contenir. 7 La forme pharmaceutique (également appelée « forme médicamenteuse » ou « forme galénique ») correspond à la forme sous laquelle le médicament se présente (comprimé, gélule, sirop, collyre, crème, solution injectable, etc.). Elle est spécialement conçue pour la voie d’administration à laquelle le médicament est destiné. 8 Les états du médicament - A l’extérieur de l’organisme dans sa forme pharmaceutique/galénique - Phase « intermédiaire »: à intérieur de l’organisme mais il n’a pas encore traversé les membranes (pas absorbé): a) libération de sa forme pharmaceutique b) dissolution dans les milieux liquides - A l’intérieur de l’organisme après absorption Phases pharmacocinétiques: Absorption Distribution dans l’organisme (entrée dans les tissus) Liaison à son site d’action (récepteurs au sens large) Métabolisme (s’il est métabolisé) Elimination 9 Absorption – mot utilisé pour désigner le médicament entré dans la circulation Résorption – mot utilisé pour la notion de « présence sur et résorption à travers d’une surface »: Peau Membranes/muqueuses buccale, nasale, conjonctivale, gastrointestinale, bronchique… Voie parentérale = para (à côté) entérale (digestif) - stricto sensu - voies autres que digestives - parentéral = invasif – administration qui ne respecte pas l’intégrité de la surface corporelle: injection… 10 Anatomie et voies d’administration Voies invasives Voies IV, IM, SC Circulation porte: Foie V. Cave sup. Voie rectale Voies non invasives V. Cave inf. Voie per/sublinguale conjonctivale, nasale, cutanée, pulmonaire/bronchique 11 Coeur Distribution Voie orale Estomac Intestins Voie intra-artérielle Les formes pharmaceutiques sont spécifiquement conçues pour amener le principe actif où il faut avec la meilleure biodisponibilité* possible. Le choix de la voie d'administration dépend: 1. Du type d'action recherché : générale ou locale 2. De la rapidité d'action souhaitée  voies invasives: intra-artérielle > i.v.>i.musculaire >s.cutanée.> i.dermique  voies non invasives: sublinguale>orale 3. Facilité/préférence d'administration pour le patient 4. De la pathologie ciblée Exemple: méthadone – traitement substitutifs de dépendance aux opioïdes par voie orale exclusivement 5. Nature du médicament: goût, stabilité... 12 Effet local vs effet systémique EFFET local Pour exercer une action locale, le médicament est déposé à la surface de l’organe et n’est pas sensé de diffuser ailleurs – toutefois chaque administration locale est associée plus au moins avec un effet au-delà de la surface locale visée: Exemple: collyre – administration conjonctivale – traverse membrane conjonctivale – entre dans la circulation – effet distant possible EFFET systémique (ou effet général) Le médicament atteint la circulation = diffusion partout Administration directe dans la circulation: intra-artérielle; i.v; i.m.; s.c.; i.thécale, etc Un patch transdermique est une forme cutanée à effet systémique Une injection sous-cutanée d’anesthésique a un l’objectif d’un effet local para-tronculaire d’anesthésique a pour objectif un effet local mais peuvent avoir un effet systémique par entrée du PA dans la circulation 13 Voie Cutanée Diffusion transépidermique par gradient passif à travers.. b a- La couche cornée : (= défense principale) réseau de qq couches de cellules mortes séparées par.. b- Le ciment lipidique intercellulaire où resteront les substances purement liposolubles c- les follicules pileux a c b Utilisations de cette voie Traitements locaux surtout (antiseptiques, corticoïdes..) Traitements à effet systémique (dispositif transdermique ou patch) Ex: Trinitrine, fentanyl, oestroprogestatifs, nicotine 14 Voie Cutanée Facteurs de variabilité de l’absorption L’absorption dépend de la  Structure de la peau  Circulation (irrigation) de la peau  Caractéristiques physico-chimiques du médicament 15 - Site - Age - Pathologies cutanées - Température externe (climat) ou interne (fièvre, effort) - Degré d’hydratation - Non ionisé - Lipophile - Petit poids moléculaire facilitent l’absorption Voie Cutanée  On peut modifier la quantité (biodisponibilité) absorbée au travers la peau par: - L’augmentation de la concentration du PA - Des excipients : par action sur la libération du PA à partir de son support ou sur la perméabilité cutanée - Des actions mécaniques: frictions, massages = augmentation du flux sanguin - Des dispositifs occlusifs : qui augmentent l’hydratation de la peau et augmentent l’absorption des substances hydrosolubles 16 Voie Cutanée Avantages : Application directe (où le médicament doit agir) Effet local facile à obtenir Bien accepté (en général) Bonne observance (en général) Pas (ou faible) de premier passage hépatique Possibilité d’une libération prolongée Inconvénients : Altération de la peau modifie la perméabilité donc la biodisponibilité Possibilité de réactions inflammatoires ou allergiques: → absorption accrue Les traitements locaux peuvent avoir des effets généraux 17 Formes galéniques pour voies d’administration cutanées Voies cutanées à usage local Action locale sur la peau Diffusion systémique possible Préparations dermatologiques innombrables Formes semi-solides - gels : liquide qui ne coule pas = gélifié par molécule gélifiante hydrophiles.. Hydrogel (ex : eau gélifiée par l’amidon) lipophiles.... Oléogels (ex paraffine gélifiée par la silice colloïdale) - crêmes : préparations biphases (ph. lipidique+ph. aqueuse) (emulsions huile dans l’eau mais aussi parfois eau ds huile) - disparaissent après massage - pommades: forme monophase à consistance ferme - lipophile (à base de vaseline …gras) - hydrophile (excipient soluble dans l’eau) Formes liquides - Lotions : suspension dans l’eau (± alcool) 18 Voie d’administration cutanée transdermique Une grande partie du PA échappe à la métabolisation immédiate par le foie  Effet systémique prolongé par … Diffusion/largage d’une quantité constante et régulière de principe actif à partir d’un réservoir + membrane de régulation ou d’une matrice  La quantité de PA absorbée dépend de de la surface du patch de la durée du contact de l’état de la peau de la vitesse du largage du PA par le dispositif Les concentrations plasmatiques dépendent de l’équilibre de l’apport par libération du patch et l’élimination du PA. 19 Administrations par voies muqueuses (non-invasives) Digestives Non digestives Voie orale buccale sublinguale rectale Voie nasale pulmonaire: bronchique/alvéolaire ophtalmique: conjonctivale vaginale 20 Intérêt et avantages « pharmacologique » des muqueuses Haute perméabilité Vascularisation intense Absorption rapide Température uniforme Surface de contact parfois importante (tube digestif) Muqueuse nasale – petite surface d’absorption Mais: pH peut influencer l’absorption – si forme ionisée risque d’effets indésirables locaux: irritation, ulcérations 21 Muqueuses digestives Orale Sublinguale Buccale Rectale VOIE ORALE: AVALER le médicament. Voie sublinguale: à laisser le médicament SOUS la langue Voie buccale: absorption à travers la muqueuse buccale (par ex. spray buccal) Voie rectale: introduction d’un suppositoire dans le rectum On recherche un effet systémique, le plus souvent, mais pas toujours Variabilité du milieu : Un tube digestif (TD) vide, facilite l’absorption (en principe) Un TD plein peut réduire l’effet irritant les muqueuses de certains médicaments Un TD plein peut réduire l’absorption de certains médicaments (consignes: prise avant, pendant, après les repas) 22 Muqueuses digestives Muqueuse buccale –se prête à l’automédication d’urgence Particulièrement vascularisée sous la langue Absorption extrêmement rapide (urgences) Vers les gros vaisseaux (une partie du PA évite le système porte ((métabolisme hépatique)) Muqueuse gastroduodénale 23 Barrière lipidique pH local fortement acide (1 à 3) Durée de résidence courte – vidange gastrique Surface petite (par rapport au reste) N’évite pas le système porte Muqueuses digestives Muqueuse de l’intestin grêle ( surface d’échange+++) Voie de résorption principale des médicaments Barrière lipidique pH augmentant d’amont en aval de 4 à >7 Absorption des acides et des bases faibles liposolubles Pas d’absorption des produits hydrosolubles Effet de PREMIER PASSAGE HEPATIQUE Muqueuse rectale Intérêt en traitement à effet local comme traitement à effet systémique … -évite, en partie, le premier passage hépatique -quand voie orale n’est pas possible (vomissement) et on ne veut pas être invasif: enfant Résorption variable en fonction de la position du suppositoire. 24 Autres voies d’administration muqueuses Muqueuse nasale Intérêt surtout local Parfois général (hormones hypophysaires) Pas de premier passage hépatique Surface petite – érosions/ulcérations possibles Muqueuses respiratoires Intérêt local (asthme surtout) Parfois général (anesthésie) Si absorption alvéolaire - Très grande surface d’absorption (alvéoles: 50 m2) – veines pulmonaires – circulation artérielle Absorption des gaz (anesthésie) ou des microparticules (aérosols) Varie avec : le mode d’aspiration/inhalation la taille des particules - limite l’absorption: absorption alvéolaire – diamètre des particules < 2 µ 25 Autres voies muqueuses Muqueuse conjonctivale Intérêt uniquement local Effet systémique possible – PA entre dans la circulation générale Canal lacrymal – cavité nasale – déglutition  le tube digestif Muqueuse vaginale Absorption variable, en général faible  Intérêt uniquement local 26 Formes pharmaceutiques pour voies d’administration orale Formes orales solides Poudres et sachets Pilules ou granules Granulés Gommes à mâcher à absorption buccale Comprimés Gélules Capsules Formes orales liquides* Sirops Potions Suspensions Emulsions Gouttes buvables *le goût doit être acceptable 27 Formes orales La disposition des principes actifs varie selon la forme galénique Comprimés enrobés dragés Comprimés Dissolution de l’enrobage Désintégration Fragments, Agrégats Granules désagrégation Gélules Poudre Rupture de l’enveloppe Dissolution Capsule Dissolution de l’enveloppe Solution (Sirop) 28 Formes orales solides Les gélules: présentation : – 2 demi-capsules emboîtées – en gélatine ou cellulose – avec un contenu solide – parfois en excipient de remplissage – Peuvent être à libération modifiée Excipients spéciaux (microgranules) Procédés particuliers  Ne pas ouvrir ‘capsule’ si le contenu est visqueux ou pâteux 29 Avantages absorption facile dissimule goût et odeur dissolution rapide dans l’estomac facilement identifiable (coloration) Inconvénients Mal fermées Facile à ouvrir Fabrication plus chère que comprimé Formes orales solides Les comprimés: – consistance solide, destinés à la voie orale – contenant un ou plusieurs principes actifs – obtenus en agglomérant un volume constant de particule tout en permettant leur désintégration dans le TD –absorption étalée dans le temps Certains sont sécables – peuvent être coupés en deux – permettant un ajustement posologique plus fin Avantages Inconvénients Dosage par unité précis Certains PA: irritation locale Milieu sec propice à la conservation Peu adaptés si effet immédiat souhaité Compatible avec des PA peu solubles Grande quantité de PA possible Emploi facile Peuvent être enrobés pour masquer le goût Facile à fabriquer Essentiellement pour les traitements chroniques 30... Formes très variées non enrobés (Doliprane® paracetamol) à croquer (Maalox® sel d’aluminium) enrobés (Nurofen® ibuprofene) (ils sont dragéifiés, enrobés ou pelliculés) effervescents dispersibles orodispersibles (Solupred® corticoïde), (Feldène® piroxicam) (certains morphiniques-absorption rapide) Lyoc (spasfon®) à libération modifiée (LM) (Diamicron LM 30mg® gliclazide) à libération prolongée (LP) (Tégrétol LP® carbamazepine) 31 Formes à libération modifiée - libération accélérée – effet plus rapide Comprimés effervescents Lyocs (Lyophilisat) Lyoc (Spasfon®) - libération prolongée – largage progressif formulation particulière (ou procédé de fabrication spécial) comprimés enrobés (un enrobage qui freine diffusion) pompes osmotiques (OROS : membrane semiperméable) comprimés matriciels multicouches comprimés à microbilles enrobées -libération retardée Formes orales gastro-résistantes: libération du principe actif après passage dans l’estomac/duodénum 32 Forme à libération modifiée ng/ml Concentrations plasmatique: forme galénique conventionnelle (noir) vs forme LP (rouge) 150 Libération progressive compense l’élimination: concentrations plasmatiquestissulaires plus longtemps présentes 100 50 2 6 24h 12 Concentrations plasmatiques d’un antihypertenseur présenté soit sous forme simple (noire) soit sous forme LP (rouge) 33 Règles d’intégrité de la forme galénique: à utiliser comme préconisé Un comprimé doit être avalé tel quel (« la forme se respecte ») Eventuellement divisé/sécable : si prévu Le broyage sauvage –  ne respecte la mise à disposition du PA –  peut changer le goût –  peut interagir avec les aliments Patch: ne pas couper en deux 34 Formes orales liquides Disponible immédiatement à l’absorption Le plus souvent forme aqueuse (parfois alcoolique) Solutions concentrées Gouttes buvables Compte goutte normalisé Doivent être dilués Solutions diluées Sirops Préparations aqueuses sucrées Potion Préparations aqueuses 1/3 de sirop Ampoules buvables Conservation - notice 35 Voies digestives: voie d’administration rectale Action locale ou générale Consistance solide Libération du PA par fusion à température du corps A introduire dans le rectum  absorption rapide (forte vascularisation) Avantages : quand la voie orale n’est pas possible; évite (plus ou moins) le premier passage hépatique Inconvénient : absorption très irrégulière risque d ’irritation locale 36 Formes pharmaceutiques: voies d’administration muqueuses non digestives Voies respiratoires ophtalmiques gynécologiques 37 Voies d’administration respiratoires Spray nasal : action locale – mais effet systémique toujours possible Aérosol/poudre/gaz Aérosol : action au niveau pulmonaire : Mélange de particules et de gaz propulseur Aérosol doseur (Ventoline® Asthme) Diskus - Poudre (Seretide diskus°) Chambres d’inhalation – Nebuhaler ou babyhaler – turbuhaler Symbicort®turbuhaler Indications : Effet local Asthme , + certains antibiotiques pour les pneumopathies Effet systémique: Anesthésie gazeuse 38 Voies d’administration ophtalmiques: Collyres pH proche de celui des larmes : 6,4 à 7,8 Stérile Unidoses sans conservateur (évite contamination) Multidoses avec conservateur (excipient parfois à effet notoire) Un collyre peut provoquer des effets systémiques Timolol ®  bradycardies 39 Voie d’administration gynécologique: ovule ou cp vaginaux Consistance solide ou molle Fondent à température du corps Conditions d’utilisation (notice) – mettre le soir au coucher, sinon rester coucher 15min – certains doivent être humidifiés avant la pose Applicateur éventuellement 40 Voies d’administration invasives IM SC ID Voie IntraDermique Voie Sus-Cutanée Voie IntraMusculaire Voie Intra-Veineuse Milieux spécialisés intra-artérielle intra-rachidien péridurale intra cérébro-ventriculaire IV 41 Voie sous-cutanée (petit volume: 0,5 à 1 ml) Diffusion passive au point de dépôt, puis absorption (solution aqueuse). Absorption peut être augmentée Par vasodilatation En diminuant la viscosité Absorption peut être diminuée Par vasoconstriction (médicament vasoconstricteur associé: anesthésies locales) Association avec des préparations spéciales : formes retards Effets indésirables (risques) Infections Injection intravasculaire ( accidents locaux voire généraux) Anoxie des tissus liée aux vasoconstricteurs 42 Voie intra-musculaire (1 à 3 ml) Injection dans le muscle de la fesse (vaccin: deltoïde) Le muscle est très vascularisé.  Absorption par diffusion passive, rapide sauf si formes particulières -- > effet prolongé (cf plus loin) Effets indésirables (risques) Infections Injection intravasculaire ( accidents locaux voire généraux) Piqûre du nerf - injection intranerveuse (paralysie) Attention au nerf sciatique qui passe par là... Hématome (peuvent être volumineux) ATTENTION : Pas d injection intramusculaire si traitement anti-coagulant – risque d’hématome 43 Intra-musculaire Solution aqueuse Suspension aqueuse Suspension huileuse Dépôt: absorption lente – action du PA prolongée Ex.Halopéridol (decanoate) (action 4 semaines) Intra-musculaire Nerf sciatique 44 Voie intraveineuse Injection dans une veine (cubitale, jugulaire etc ) Action immédiate Injection en principe lente Pas de mélange de plusieurs médicaments dans la même seringue (voir: résumé des caractéristiques du produit, RCP) Effets indésirables (risques) Infections (risque majeur) Embolie gazeuse (redoutable si massif) Hématome sous-cutané - comprimer longtemps Passage sous-cutané (peut devenir compressif) Passage intra-artériel voire anévrysme artério-veineux 45 Infection veine (phlébite infectieuse) Voie intraveineuse Toujours une solution aqueuse Avantages Rapidité d’action Administration de PA non absorbables par d’autres voies Biodisponibilité maximale (évite aussi le 1er passage hépatique) Permet de maintenir des concentrations constantes (Perfusion) Voie de l’urgence; malades dans le coma Inconvénients Action nécessairement brève Acceptabilité modérée Risques plus importants infectieux +++ effets indésirables plus marqués surdosages plus importants Incompatibilité entre préparations pas toujours visible 46 Les voies rachidiennes Réservées aux anesthésistes Rachi-anesthésie Péri-durale Péri-durale par ex. anesthésie pour l’accouchement Rachi-anesthésie –inj. dans le liquide céphalo-rachidien par ex. Césarienne 47 Perfusion Permet des administrations continues Limitées dans le temps Risque infectieux ++ Débit peu précis (clip sur le cathéter) Seringue électrique Débit précis Mais un autre risque : Erreur humaine: saisie de débit (0,4 au lieu de 4,0 par exemple) Le pousse seringue n’est pas une forme pharmaceutique… Pompe à l’insuline 48 Pharmacocinétique 1 Introduction 49 Généralités  La pharmacocinétique (PK) est l’étude  Descriptive et  Quantitative du devenir d’un médicament dans l’organisme  Le seul paramètre facilement accessible est la concentration plasmatique (ou sanguine) du médicament  Toute la pharmacocinétique repose donc sur l'étude des variations de cette concentration au cours du temps  La pharmacocinétique décrit l’effet de l’organisme sur le médicament 50 Généralités Pharmacodynamie (PD) Courbe concentration-effet Effet Concentration (log) La concentration plasmatique (ou sanguine) d’un médicament est en relation plus ou moins directe avec sa concentration au niveau du site d’action  La pharmacodynamie décrit l’effet du médicament sur l’organisme  L’étude des relations entre  les concentrations plasmatiques (ou sanguines) d’un médicament (= la pharmacocinétique)  et ses effets thérapeutiques et/ou indésirables (= la pharmacodynamie)  Est importante afin de déterminer les conditions d’administration qui garantiront le meilleur rapport efficacité/tolérance possible 51 Définition  Pharmacocinétique : définition : Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme depuis son site d’administration jusqu’à son élimination complète  Pharmacocinétique : plusieurs étapes : absorption, diffusion dans l’organisme, +/métabolisme, élimination  La phase pharmacocinétique : suit la phase de mise en solution du PA (principe actif) dans l’organisme (si voie orale, phase biopharmaceutique)  Les effets du médicament (phase pharmacodynamique) dépendent de ses concentrations dans le sang ou le plasma 52 Définition La Pharmacocinétique concerne l’étude :  de l’évolution au cours du temps des concentrations plasmatiques ou sanguines d’un médicament dans l’organisme  des processus physiologiques impliqués  des situations physiologiques, pathologiques ou des associations médicamenteuses qui peuvent modifier ses concentrations ET son effet Objectif en pratique clinique : détermination des modalités d’administration d’un médicament donné chez un patient donné  Approche rationnelle de la thérapeutique :  choix de la voie d’administration  de la dose unitaire  de l’intervalle entre les prises Schéma posologique 53 (Bousquet-Mélou A., Pharmacologie générale 2014) Pharmacocinétique : les 4 étapes (ADME) Définition  Le devenir du médicament dans l’organisme comprend 4 étapes :  Absorption (pénétration dans l’organisme)  Distribution (diffusion dans l’organisme)  Métabolisme éventuel (biotransformations)  Elimination de l’organisme  Ces différents processus :  ne sont pas forcément tous impliqués pour un médicament donné  s’entrecroisent pour définir le profil pharmacocinétique (Declèves X.) 54 Pharmacocinétique : les 4 étapes (ADME)  La phase d’absorption concerne toutes les voies d’administration, à l’exception de la voie intraveineuse  ADME  Absorption  Distribution  Métabolisme  Elimination  1ère étape = pénétration du médicament dans l’organisme dernière étape = élimination du médicament de l’organisme Les  étapes du devenir d’un médicament dans l’organisme nécessitent son passage d’un site de l’organisme à un autre  Cela se fait en franchissant des barrières physiologiques = Passage du médicament à travers des membranes biologiques (transferts membranaires) 55 Pharmacocinétique descriptive 56 Passage transmembranaire des médicaments  L’étape pharmacocinétique d’absorption d'un médicament dépend de :  ses propriétés physico-chimiques  sa formulation galénique  sa voie d'administration  À moins d'être administré par voie IV, un médicament doit traverser des membranes cellulaires avant d'atteindre la circulation systémique  Ces membranes sont essentiellement composées d'une matrice lipidique ce qui conditionne les caractéristiques de perméabilité membranaire  Membrane biologique = bi-couche lipidique = structure lipophile  Cette propriété favorise le passage des molécules liposolubles  C’est un obstacle au passage des grosses molécules (Ex : médicament fixé aux protéines 57 plasmatiques) ou des molécules hydrosolubles Passage transmembranaire des médicaments Passage transmembranaire (= à travers des membranes biologiques) se fait essentiellement  De manière directe : à travers une double couche lipidique ou des pores aqueux  De manière indirecte : à l’aide de transporteurs 58 Passage transmembranaire des médicaments  Le franchissement des membranes biologiques dépend :  De l’irrigation des tissus (débit sanguin )  Des propriétés physico-chimiques des médicaments (poids moléculaire, lipophilie, degré d’ionisation)  Ce transport transmembranaire peut être :  Passif ou Facilité = sans dépense d’énergie  Actif = avec dépense d’énergie  Médicaments hydrosolubles  Passage transmembranaire essentiellement soit :  A travers des pores aqueux par diffusion passive  A l’aide de transporteurs membranaires par  Diffusion facilitée (= sans consommation d’énergie)  Transport actif (= avec consommation d’énergie)  Médicaments liposolubles  Passage transmembranaire essentiellement à travers une bi-couche lipidique par diffusion passive = sans consommation d’énergie +++ 59 Transfert membranaire par diffusion passive Diffusion passive  C’est le mode de transfert le plus courant +++  Il peut se faire à travers :  Les pores aqueux de certains épithéliums  Concerne l'eau, l'alcool, certains sucres, des petites molécules hydrosolubles mais peu de médicaments hydrosolubles (sels de lithuim, furosémide par ex.)  Une bi-couche lipidique +++  Concerne de nombreux médicaments lipophiles (liposolubles) A condition qu’ils soient :  non ionisés  de faible de poids moléculaire 60 Transfert membranaire par diffusion passive La diffusion passive :  C’est un phénomène :  Qui se fait dans le sens du gradient de concentration : du milieu le plus concentré vers le milieu le moins concentré  Non spécifique  Non saturable  Non compétitif  Qui ne demande pas d’énergie (d’après Mahraoui Lacen)  Les molécules diffusent d’autant mieux à travers une bi-couche lipidique qu’elles possèdent :  Une bonne liposolubilité  Qu’elles sont sous forme libre (= non fixée aux protéines plasmatiques)  Qu’elles ne sont pas ionisées 61 Transfert membranaire par diffusion passive  On distingue les médicaments :  Toujours ionisés quel que soit le pH  Ils ne peuvent pas diffuser de manière passive à travers une bi-couche lipidique  Non ionisés (neutres) quel que soit le pH  Ils diffusent facilement à travers une bi-couche lipidique  Dont l’ionisation dépend du pH  Seule la forme non ionisée pourra diffuser de cette manière  Les médicaments sont le plus souvent des acides ou des bases faibles  Ils peuvent existent sous 2 formes :  Non ionisée = liposoluble = traverse les barrières lipidiques  Ionisée = hydrosoluble = ne traverse pas les barrières lipidiques  La concentration de la forme non ionisée dépend du pKa du médicament et du pH du milieu dans lequel il se trouve 62 Diffusion passive : influence du pH A - + H3O+ Acide HA + H2O A - + H3O+ Acide HA + H2O milieu basique milieu acide Medicament acide faible (HA)  A pH basique  Ionisation importante = passage transmembranaire limité à travers une membrane lipidique  A pH acide  Fraction non ionisée importante = passage transmembranaire majoré à travers une membrane lipidique Medicament base faible (B) : c’est l’inverse  A pH basique  passage transmembranaire important à travers une membrane lipidique  A pH acide  passage transmembranaire faible à travers une membrane lipidique Base B + H2O BH + + milieu basique OH - Base B + H2O BH + + OH milieu acide 63 Diffusion passive : la loi de Fick  La diffusion passive d’un médicament à travers une membrane biologique obéit à la loi de Fick Loi de Fick :  La vitesse de transfert (dQ/dt) d’un principe actif de part et d’autre d’une membrane biologique dépend :  du gradient de concentration de part et d’autre (C2-C1) de la membrane  de la surface (S) de la membrane  de l’épaisseur (d) de la membrane  du coefficient de partage (K) du PA entre la membrane et la phase aqueuse  du coefficient de diffusion (D) à l’intérieur de la membrane Loi de Fick : dQ/dt = [K x D x S (C2-C1)]/d 64 Transfert à l’aide de transporteurs membranaires Transfert utilisant des transporteurs membranaires  Transporteurs membranaires = structures protéiques insérées dans la membrane, que l’on trouve dans de nombreux tissus  Transporteurs membranaires : s’associent aux molécules à transporter qui les déplacent de part et d’autre de la membrane  Ce type de diffusion est :  Spécifique  Saturable  Compétitif  Peut consommer de l’énergie (d’après Dinh-Xuan AT) 65 Transfert à l’aide de transporteurs membranaires  2 types de transport : diffusion facilitée et transport actif Diffusion facilitée  Se fait sans consommation d’énergie dans le sens du gradient de concentration  Concerne surtout des médicaments ayant une structure proche de substances endogènes Transport actif  Nécessite une dépense d'énergie (hydrolyse de l’ATP par ex.)  Il peut impliquer un transport contre un gradient d’élution  Concerne les ions et un certain nombre de médicaments (d’après Mahraoui Lacen) 66 Les transporteurs membranaires Influx  Deux grandes familles de transporteurs membranaires  Les transporteurs d’influx Milieu intracellulaire Milieu extracellulaire  Favorisent la pénétration des médicaments dans le milieu intracellulaire  Les transporteurs d’efflux  Favorisent la sortie des médicaments vers le milieu extracellulaire Milieu intracellulaire Milieu extracellulaire Efflux  L’activité de ces transporteurs membranaires  Est génétiquement déterminée  Elle peut être augmentée (induite) ou diminuée (inhibée) par certains médicaments  On observe de nombreuses interactions médicamenteuses +++ avec les transporteurs membranaires des médicaments  Modifications de la pharmacocinétique des médicaments qui sont des substrats (= transportés) de ces transporteurs 67 Les transporteurs membranaires  Les transporteurs membranaires sont localisés essentiellement au niveau :  Des entérocytes +++ (PK)  Des hépatocytes +++ (PK)  Des tubules rénaux +++ (PK)  De la barrière hémato-encéphalique  De la barrière hémato-testiculaire  Du placenta  Ils peuvent modifier l’absorption (tube digestif) ou l’élimination d’un certain nombre de médicaments  Ils ont un rôle protecteur au niveau de certains tissus (cerveau, placenta notamment) 1. Les transporteurs d’efflux (transporteurs à ATP Binding Cassette = transporteurs ABC)  Utilisent l'hydrolyse de l'ATP comme source d'énergie pour le transport  Les plus importants :  La P-glycoprotéine (P-gp/MDR1/ABCB1)  La breast cancer resistance protein (BCRP) 68 Transporteurs membranaires au niveau de l’épithélium intestinal (Rengelshausen J, AGAH Annual Meeting 2014)  Les transporteurs d’efflux : P-gp et BCRP limitent la pénétration de certains médicaments à travers l’épithélium intestinal +++  Ils présentent de nombreuses interactions médicamenteuses +++  Par exemple si un médicament administré par voie orale est substrat (= transporté par) de la P-gp, en cas d’inhibition de ce transporteur au niveau intestinal, on peut observer une augmentation  de son passage intestinal  de ses concentrations plasmatiques (ou sanguines) 69  de sa biodisponibilité  éventuellement de sa toxicité Ex d’interaction médicamenteuse au niveau de l’épithélium intestinal  Le TAF (Ténofovir Alafenamide) est un substrat de la P-gp et de la BCRP  Il pénètre par diffusion passive dans la cellule intestinale  Il en ressort sous l’action des transporteurs d’efflux P-gp et BRCP  Si ces transporteurs sont inhibés (=  de leur activité) Meilleure absorption digestive du TAF (car il ne ressort plus de la cellule) Augmentation de ses concentrations plasmatiques et de sa biodisponibilité  Si ces transporteurs sont induits (=  de leur activité) : c’est l’inverse Baisse de l’absorption digestive du TAF Diminution de ses concentrations plasmatiques et de sa biodisponibilité 70 Les transporteurs membranaires 2. Les transporteurs d’influx (solute carrier transporteurs ou transporteurs SLC)  En pharmacologie on s’intéresse plus spécifiquement aux :  Transporteurs d’anions organiques : OATs (organic anions transporters) et OATPs (organic anions transporting polypeptides)  Les transporteurs d’influx : OATP1A2 et OATP2B1 +++ favorisent la pénétration de certains médicaments à travers l’épithélium digestif  Transporteurs de cations organiques : OCTs (organic cations transporters) et OCTNs (Novel Organic Cation Transporters ) Transporteurs membranaires au niveau de l’épithélium intestinal  On observe également de nombreuses interactions médicamenteuses de nature pharmacocinétique avec les transporteurs d’influx des médicaments +++ (Rengelshausen J, AGAH Annual Meeting 2014) 71 Transporteurs membranaires et interactions médicamenteuses  Exemples d’interactions médicamenteuses impliquant des transporteurs membranaires (liste non exhaustive) Transporteurs d’efflux Transporteurs d’influx (Ayme-Dietrich E et al., La lettre du pharmacologue 2011) 72 L’absorption après administration orale  Administration orale = voie d’administration des médicaments la plus courante  L’absorption = ensemble des phénomènes permettant au principe actif (PA) de passer sous forme dissoute de son site d’administration à la circulation sanguine générale = site de mesure des concentrations 73 L’absorption après administration orale  L’étape d’ absorption comprend 2 phases :  1. L’absorption digestive proprement dite (passage transmembranaire à travers l’épithélium digestif)  2. Les effets de 1er passage intestinal et hépatique éventuels Effet de 1er passage = 1er contact avec l’organe (métabolisation) = transformation possible de tout ou partie du médicament lors de ce contact  Ces 2 phases sont caractérisées par le paramètre pharmacocinétique appelé Biodisponibilité du médicament  Administration Passage membranaire  Absorption digestive ou Résorption Dégradation possible du médicament lors du 1er contact avec l’organe Effet de 1er passage  Distribution 74 L’absorption digestive (ou résorption)  Absorption digestive : préalable  Elle ne peut avoir lieu qu’après solubilisation du principe actif (PA) dans le tractus gastro-intestinal  De nombreux facteurs influencent l’absorption digestive d’un PA Forme pharmaceutique solide Agrégats 1. Propriétés physico-chimiques du principe actif     Taille des particules (+ petites = dissolution + rapide) Stabilité en milieu acide Pka (non ionisé = diffusion passive + facile) Hydro/Lipo – solubilité Particules Principe actif en solution 2. Formes galéniques du médicament Exemples de Formulations particulières  Formulations à libération modifiée (Ex. comprimés gastro-résistants pour PA détruit en milieu acide)  Formulations à libération accélérée (comprimés effervescents ou orodispersibles)  Formulation à libération ralentie afin de prolonger la libération d’un principe actif dans le temps et ainsi de réduire la fréquence des administrations en comparaison aux formulations conventionnelles 75 L’absorption digestive (ou résorption) 3. Le patient  pH gastrique  Vitesse de la vidange gastrique et de la motilité intestinale  Débits sanguins  Etats physio-pathologiques (âge, pathologies digestives, …)  Alimentation  Polymorphisme génétique (transporteurs membranaires, enzymes de métabolisation)  Médicaments associés (interactions médicamenteuses)  Importantes variabilités intra- et inter-individuelles de l’absorption digestive des médicaments Ex. d’interactions pharmacocinétiques au niveau de l’absorption digestive : Cf cours sur les causes pharmacocinétiques de variabilité de la réponse aux médicaments 76 L’absorption par voie orale : Effet de 1er passage  Effet de 1er passage = Métabolisation (= dégradation) pré-sytémique du principe actif (PA)  Perte de médicament avant son arrivée dans la circulation générale 000  Dès son 1er contact avec l’organe responsable de sa biotransformation enzymatique  Concerne un grand nombre de médicaments administrés par voie orale +++  Biotransformations = Baisse de la quantité de PA absorbée :  Au niveau des entérocytes = effet de 1er passage intestinal  Au niveau des hépatocytes = effet de 1er passage hépatique +++ Métabolisation la plus importante 77 L’effet de 1er passage Conséquences de l’effet de 1er passage  Diminution de la concentration systémique en principe actif  Diminution de l’efficacité si les métabolites formés sont inactifs : cas le plus fréquent +++  Conservation voire augmentation de l’efficacité si les métabolites formés sont actifs  Augmentation de la toxicité si les métabolites formés sont plus toxiques que le médicament administré Métabolite(s)= produit(s) de dégradation du médicament  Il est possible d’éviter l’effet de 1er passage hépatique avec certaines voies d’administration +++ 78 Voies d’administration et effet de 1er passage hépatique  Pas d’effet de 1er passage hépatique si un médicament est administré par : Voies non parentérales  nasale  inhalée  sub-linguale (= sous la langue)  transdermique (= patchs, ex. certains oestroprogestatifs) Voies parentérales (= injection)  intraveineuse  sous-cutanée (= injection dans la couche profonde de la peau, ex. insuline)  intramusculaire (= injection dans un muscle, ex. certains antibiotiques, antalgiques, …) 79 Voies d’administration et effet de 1er passage hépatique Voie rectale : Effet de 1er passage hépatique partiel par l’intermédiaire de la veine hémorroïdaire supérieure 80 L’effet de 1er passage  Principaux facteurs influençant l’effet de 1er passage intestinal ou hépatique d’un médicament      Métabolisme entérocytaire Métabolisme hépatique Polymorphisme génétique (systèmes enzymatiques, transporteurs) Interactions médicamenteuses Certains états pathologiques (digestifs, hépatiques ou hémodynamiques)  Importantes variabilités intra- et inter-individuelles de la pharmacocinétique des médicaments présentant un effet de 1er passage important 81 Administration par voie orale : Les différentes étapes P-gp EPP = Effet de Premier Passage 82 Paramètre pharmacocinétique de la phase d’absorption : La biodisponibilité  La Biodisponibilité  Paramètre pharmacocinétique de la phase d’absorption  Caractéristique :  d’un médicament  d’une voie d’administration  du patient qui reçoit le médicament  C’est la quantité de PA qui atteint sous forme inchangée la circulation sanguine systémique (cf pharmacocinétique quantitative) PREMIERE ETAPE : ABSORPTION ADMINISTRATION ORALE (après mise en solution) PASSAGE A TRAVERS LA MUQUEUSE GASTRO-INTESTINALE PROCESSUS DE RESORPTION PASSAGE DANS LA VEINE PORTE EFFET DE PREMIER PASSAGE HEPATIQUE 83 BIODISPONIBILITE Distribution d’un médicament dans l’organisme Distribution : correspond à la répartition du principe actif (PA) dans l’organisme  Le PA est transporté par le sang vers les différents tissus et organes de l’organisme et vers son site d’action  Cette distribution se fait en 2 étapes :  1. Fixation  importante du PA aux protéines plasmatiques = Phase plasmatique  2. Diffusion de la fraction libre du PA (non fixée aux protéines plasmatiques) vers les tissus et son site d’action = Phase tissulaire 1. La distribution plasmatique des médicaments Dans le sang un PA peut être sous deux formes :  Forme libre = non liée aux protéines plasmatiques  Forme liée = fixée aux protéines plasmatiques 84 Distribution plasmatique : Fixation protéique  Tous les médicaments ne se lient pas aux protéines plasmatiques  Médicament liposoluble : très lié aux protéines plasmatiques  Médicament hydrosoluble : peu ou pas lié aux protéines plasmatiques  La liaison aux protéines plasmatiques est un équilibre réversible +++ Médicament + Protéine Complexe Médicament- Protéine  Le taux de fixation aux protéines plasmatiques est très variable selon les médicaments : la fraction liée peut varier entre 400 mL/min  La Metformine est éliminée par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire  La Metformine est un substrat (= transporté par) de l’OCT2  Ce transporteur peut être inhibé par le Dolutegravir (DTG, Tivicay ®) Association Metformine (Met) et Dolutegravir (DTG) DTG   du captage tubulaire de la Met   de son élimination urinaire   de ses concentrations plasmatiques   de sa toxicité  Les interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ne touchent pas que les médicaments métabolisés, mais aussi des médicaments éliminés sous forme inchangée dans les urines qui sont substrats de transporteurs +++ 125 Facteurs modifiants l’élimination rénale  Principaux facteurs pouvant modifier l’élimination rénale des médicaments :  L’insuffisance rénale (IR)  L’âge (IR fonctionnelle chez le sujet âgé)  Certains médicaments associés  Sécrétion tubulaire : inhibition/induction de transporteurs membranaires  Réabsorption tubulaire : modification du pH urinaire  Pour des médicaments hydrosolubles totalement éliminés par le rein par filtration glomérulaire leur clairance rénale est proche de la clairance à la créatinine  La clairance à la créatinine est le marqueur le plus usuel de la fonction rénale  Chez le sujet âgé l’excrétion urinaire des médicaments hydrosolubles est abaissée  Conséquence de l’IR fonctionnelle 126 Modalités de l’élimination des médicaments  Au total l’élimination d’un médicament peut se faire selon différents processus :  Elimination rénale  Métabolisme intestinal et hépatique  Sécrétion biliaire  Voie fécale (fraction de médicament non absorbée, fraction éliminée par voie biliaire et non réabsorbée)  L’élimination d’un médicament peut être modifiée par  Certains états physiopathologiques : (âge, grossesse, insuffisance rénale, insuffisance hépatique, …)  Des interactions médicamenteuses  Un polymorphisme génétique, …  Modification du profil d’efficacité / toxicité du médicament en cas de zone thérapeutique étroite 127 Les paramètres pharmacocinétiques de l’élimination des médicaments  Les deux paramètres pharmacocinétiques permettant de décrire l’élimination des médicaments de l’organisme sont :  La clairance totale : paramètre évaluant la capacité de l’organisme à éliminer un médicament  La demi-vie d’élimination : paramètre évaluant la vitesse d’élimination d’un médicament ETAPE d’ELIMINATION EXCRETION RENALE EXCRETION BILIAIRE METABOLISME (cf pharmacocinétique quantitative) CLAIRANCE PLASMATIQUE TOTALE DEMI VIE D’ELIMINATION 128