Excrétions des médicaments PDF

Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S Excrétions des médicaments I. Introduction : On entend par élimination, l’ensemble des phénomènes qui se traduisent par la disparition du médicament de l’organisme. Elle englobe l’élimination métabolique (biotran...

Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S Excrétions des médicaments I. Introduction : On entend par élimination, l’ensemble des phénomènes qui se traduisent par la disparition du médicament de l’organisme. Elle englobe l’élimination métabolique (biotransformation) et dans le sens restreint on parlera de l’élimination comme synonyme d’excrétion (rénale et biliaire…).Elle se quantifie par le paramètre de clairance. II –Paramètres pharmacocinétiques : 1. Notion de la clairance :  La clairance se définit comme le volume de plasma ou de sang totalement épuré d’une substance par unité du temps.  concept important car elle permet de déterminer la fraction d’épuration d’une substance, les doses ainsi que l’adaptation individuelle des posologies. L'élimination d'un médicament n'est généralement pas le fait d'un seul organe.  Clairance totale : La clairance totale est égale à la somme des clairances de chaque organe ou bien c’est la somme des clairances partielles (rénale, hépatique, pulmonaire….).  La clairance par organe : La clairance d’un organe correspond a la quantité de sang qui traverse cet organe et qui va être totalement débarrassée du médicament par unité de temps CL= QxE. 2. Le coefficient d’extraction : E = CA - CV∕ CA. Permet de distinguer :  Les médicaments à coefficient d’extraction élevé : CV tend vers zéro et E tend vers 1. 1  Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S  Les médicaments à coefficient d’extraction est faible : E tend vers 0 et CA proche de CV. La valeur maximale que peut avoir la clairance est le débit sanguin. 3. Le temps de demi-vie : C’est le temps nécessaire pour que la quantité initiale de médicament présente dans l'organisme ait diminuée de moitié (50%). Cette notion de temps de demi-vie est inversement proportionnelle à la vitesse d’élimination. T1/2 = Ln2 / ke = 0.693/ke. *L’élimination est totale si la concentration plasmatique est inférieure à 1% de la concentration maximale. *Ceci est généralement atteint après un intervalle égal à 7 temps de demi-vie d’élimination. *A l’échelle individuelle, la modification de demi-vie aura des conséquences directes sur le délai d’obtention de l’état d’équilibre, l’intervalle d’administration entre deux prises ou le temps nécessaire à l’élimination totale du médicament. Elle doit être prise en compte pour l’adaptation de posologie. III - Elimination rénale : Voie principale d’excrétion (apport sanguin important ; 1200 ml/min = quart du débit cardiaque).Le plus souvent les médicaments ou leurs métabolites ont une masse moléculaire faible sont filtrés par le glomérule. Les médicaments doivent se trouver sous forme hydrosoluble pour être éliminer au niveau rénale. Mécanisme de l’excrétion rénale : L’élimination rénale implique trois mécanismes : 1. Filtration glomérulaire : Le glomérule se comporte comme un filtre semi-perméable qui permet : 2  Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S  passage passif et non sélectif de molécules de petites tailles suivant un gradient de pression.  Passage de la forme libre  La filtration est proportionnelle au débit glomérulaire. Sécrétion tubulaire : C’est le passage des substances du sang des capillaires péri tubulaires vers la lumière tubulaire à travers l’épithélium tubulaire. -C’est un mécanisme actif (transporteur et de l’énergie) -qui survient essentiellement Au niveau du TCP du néphron. -phénomènes d'inhibition et de saturation sont possibles. - concerne uniquement les molécules ionisées hydrosolubles. -elle favorise aussi l’élimination de la fraction liée aux protéines - Deux mécanismes de transport différents :  Un pour les acides faibles (pénicilline).  L’autre pour les bases faibles (thiamine, les diurétiques anti-aldostérone.…). -Phénomènes de compétition entre deux médicaments au niveau du même transporteur péritubulaire peut être exploitée pour prolonger l'effet thérapeutique de l'un des médicaments. L'exemple le plus connu est celui de l'association probénicide-pénicilline G, cette dernière voit son effet s'étaler dans le temps suite à l'inhibition de sa sécrétion tubulaire par le probénicide qui a plus d'affinité pour la protéine transporteuse. 2. Réabsorption tubulaire : -C’est le passage généralement passif de la lumière tubulaire vers la circulation sanguine suivant un gradient de concentration. - concerne les substances lipophiles non ionisée: dépend pH tubulaire et du pKa de la substance. - Pr les mdts dont la structure se rapproche de celle des substances endogènes, la réabsorption se fait au niveau du tube proximal par un mécanisme actif. Ex : α méthyle dopa. Influence du pH :  Le pH urinaire varie entre 4,5 et 8. o Urine acide  substances basiques ionisées  élimination dans les urines acides. o Urine alcaline  substances acides ionisées  élimination dans les urines alcalines. 3  Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S Facteurs influents la clairance rénale :  Concentration plasmatique : Si le PA est éliminé par filtration glomérulaire la concentration n’a aucune influence. Par contre, la clairance diminue en fonction de la concentration si, en plus de la filtration, il y a une sécrétion tubulaire dont le mécanisme de transport est saturé.  pH et pKa : une urine acide : les acides sont moins ionisés et donc plus réabsorbés, et, dans une urine alcaline ils sont plus ionisés et moins réabsorbés. L’inverse se produit avec les PA basiques.  Débit urinaire : A débit urinaire : A L’excrétion rénale du PA ; même pr les PA subissant une réabsorption tubulaire. Cet effet du débit urinaire peut être mis à profit dans le cas des intoxications s’il est associé à une modification du pH  Liaison aux protéines plasmatiques : *PA à coefficient d’extraction rénal est très élevé, clairance est indépendante du taux de liaison aux protéines plasmatiques. *PA à coefficient d’extraction rénal faible, la clairance rénale dépendante du taux de liaison aux protéines plasmatiques. Facteurs modifiants l’élimination rénale :  La personne âgée (fonction rénale altérée) et le nouveau né (fonction rénale immature).  L’insuffisance rénale (aigue ou chronique) : - surtout les médicaments éliminés par filtration glomérulaire qui sont affectés : Aminosides -celles éliminées par sécrétion tubulaire sont mieux prises en charge par la détoxication hépatique (hypolipémiants).  L’insuffisance cardiaque : modification de débit cardiaque.  L’insuffisance hépatique: Ralentissement de l’élimination du médicament,  Les interactions médicamenteuses :  Compétition au niveau de la sécrétion tubulaire : 4  Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S L’interaction a lieu lorsque les médicaments coprescrits sont sécrétés par le même système de transport actif, il y a compétition, les médicaments voient leurs séjours dans l’organisme prolongés : cette faculté à été mise à profit dans l’association probénécide + Peni G ; le premier inhibe la sécrétion tubulaire du second (effet prolongé).  Réabsorption tubulaire: Modification de pH urinaire : favorise l’ionisation tubulaire des acides et des bases faibles et une limitation de leur réabsorption et donc une augmentation de leur élimination rénale. Ce phénomène est utilisé dans le traitement des intoxications par l’aspirine (alcalinisation des urines par les bicarbonates) et l’intoxication par les opiacés (acidification des urines par administration de chlorure d’ammonium). IV- Elimination hépatique : foie : Capacités métaboliques + l’excrétion des médicaments hors de l’organisme par le biais du système biliaire.  L’excrétion biliaire : Mécanisme : Le passage des médicaments dans la bile peut se faire diffusion passive : [mdt] plasmatique > [mdt] biliaire. Transport actif : [mdt] biliaire> [mdt] plasmatique (transporteur et de l'énergie), les phénomènes de saturation et d'inhibition compétitive sont possibles. -trois systèmes de transport actif: pour les médicaments acides faibles, bases faibles, les neutres -La sécrétion biliaire est d'autant plus importante que la molécule présente:  un poids moléculaire supérieur ou égal à 300 D,  une grande polarité,  Des fractions ionisables.  Le cycle entéro-hépatique : réabsorption intestinale des médicaments excrétés par voie biliaire. -La bile est déversée au niveau du duodénum, les substances conjuguées peuvent y subir une hydrolyse et donner naissance à la molécule initiale, celle-ci à nouveau réabsorbée au nv intestinal retourner dans le foie (le médicament sera conjugué une nouvelle fois ) et la circulation systémique - en chaque cycle il y’a une élimination fécale. 5  Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S Les conséquences du cycle entéro-hépatique : Allongement de la durée de vie du médicament dans l’organisme car il va être séquestré dans la bile.  La clairance hépatique : -Définition : C’est le volume sanguin hépatique totalement débarrassé du médicament par unité de temps. La clairance hépatique d’un médicament est le reflet de son excrétion biliaire et des biotransformation qu’il subit au niveau des hépatocytes. Les facteurs modifiant la clairance hépatique : - La fixation protéique plasmatique. - L’activité enzymatique des - Le débit sanguin hépatique. hépatocytes. - La sécrétion biliaire. V- Autres voies d’élimination.  L’élimination pulmonaire : passage des substances gazeuses et volatiles du sang vers les chambres alvéolaires pour être éliminées dans l’air expiré: * L’élimination salivaire : *Mécanisme passif (pKa, liposolubilité, fraction libre) : morphine, sulfamides, *Mécanisme actif : Lithium, phénytoine.  L’élimination sudorale : Voie accessoire d’élimination : I, Br, éthanol, acide salicylique.  L’élimination lactée : - Excrétion des médicaments dans le lait maternel d’où l’intérêt d’une surveillance durant la lactation. - mécanismes de passage complexes : actif et passif subissant l’influence des variations de la composition du lait (teneur en lipide, différence de pH). - L’élimination lactée est maximale pour les médicaments présentant un PM faible, une liposolubilité élevée et une faible liaison protéique plasmatique. 6 Cours de pharmacologie 3AP Dr BOUTATBOUCHA.S On peut trouver des médicaments, du moins à l’état de traces, dans pratiquement toutes les sécrétions : les phaneres (Vit B12) lacrymales, nasales, bronchiques ou génitales.. 7