Chapitre 2 : Pharmacocinétique PDF

Chapitre 2 : Pharmacocinétique I. Définition C'est l'étude descriptive et quantitative en fonction du temps des différents aspects du devenir d’un médicament dans l’organisme auquel il est administré. Une étude pharmacocinétique consiste à recueillir des échantillons biologiques (sang, urine, saliv...

Chapitre 2 : Pharmacocinétique I. Définition C'est l'étude descriptive et quantitative en fonction du temps des différents aspects du devenir d’un médicament dans l’organisme auquel il est administré. Une étude pharmacocinétique consiste à recueillir des échantillons biologiques (sang, urine, salive, bile, fèces, etc...) à divers intervalles de temps après administration, à y doser le médicament et éventuellement ses métabolites. Cela pour établir un modèle mathématique, qui est une représentation du devenir du médicament dans l'organisme très simplifiée par rapport à la réalité physiologique (figure 2.1). Figure 2.1. Pharmacocinétique et les principes ADME (EUPATI) II. Absorption L'absorption correspond à l'ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert du principe actif médicamenteux depuis son site d'administration jusqu'à la circulation sanguine (plasma). Cette étape du devenir du médicament chez l'Homme est essentielle à étudier car elle peut être à l'origine d'une variabilité importante de la réponse aux médicaments notamment par le biais d'interaction médicamenteuse significative. 1 II.1. Les différentes voies d'administration : Le choix des voies d’administration dépend de l'objectif thérapeutique (rapidité d'effet, limitation des effets systémiques), du choix du malade, des propriétés physico-chimiques et de la taille des molécules (résistance à l'acidité gastrique et aux enzymes digestives, facilité à passer les barrières capillaires ou digestives...) et des processus d'élimination de ces médicaments (biotransformation intestinale, hépatique). En générale, on peut distinguer de façon simple deux types de voies d’administration. D’une part les voies d'administration où le médicament rejoint la circulation générale. Soit directement à travers la paroi capillaire soit indirectement à travers les voies d'administration où les médicaments rejoignent la circulation générale à travers la barrière digestive, puis par le système porte et donc un premier passage obligé par le foie. La voie d’administration la plus rapide est la voie intraveineuse (i.v.) comparée à la voie rectale qui est la plus lente. II.2. Principes généraux de l’absorption (voie orale) On distingue les facteurs influençant les mécanismes d’absorption suivants :  Poids moléculaire : les petites molécules sont plus absorbables que des grosses molécules.  La liposolubilité, la non-ionisation et pKa des médicaments  Dose : l’absorption augmente avec l’augmentation de la dose  Association des médicaments : la vitamine C augmente l’absorption du fer  La modification de la formulation galénique d’un médicament peut ralentir l’absorption avec une mise en solution lente et ainsi permettre de prolonger l’effet du médicament dans le temps (formes « retard » des neuroleptiques...) et/ou de réduire le nombre de prises quotidiennes et/ou d'éviter les effets de pic de concentration. On parle alors de bio galénique. Par exemple, on peut fabriquer des formes à libération prolongée : la substance active est alors enfermée dans une trame qui permet une diffusion progressive et donc une résorption tout au long de l’appareil digestif. Il existe également des formes à libération retardée pour protéger les substances détruites en milieu acide "sustained-release tablets". II.3. Mécanismes d’absorption voie orale Tous les mécanismes impliqués dans l'absorption des médicaments sont mis en jeu au cours d'une administration par voie orale. Une fois le médicament administré, Il doit pouvoir se dissoudre dans le milieu gastro-intestinal et ne pas être détruit par l’acidité des sécrétions gastriques ou par les enzymes contenues dans la lumière intestinale. La dissolution du médicament se fait plus ou moins rapidement selon l'hydro solubilité des médicaments et la formulation galénique. Une fois cette dissolution obtenue, le médicament passe la barrière digestive principalement par diffusion passive ou par phénomène de transport actif. 1. Diffusion passive: Pour que le médicament soit diffusé passivement à travers la membrane gastro-intestinale qui est de nature lipidique, les molécules médicamenteuses doivent être liposolubles et non ionisées (non polaires et non chargées). Aussi la vitesse de 2 diffusion des substances médicamenteuses dépend essentiellement de la concentration de la forme non ionique du médicament et de sa liposolubilité. Les médicaments sont le plus souvent des acides ou des bases faibles. Ces médicaments existent donc sous 2 formes : ionisée et non ionisée, seule cette dernière franchit les membranes. La concentration de la forme non ionique dépend du pKa du médicament et du pH du milieu dans lequel il se trouve. - Une substance médicamenteuse de nature acide faible (ex:Aspirine) se trouvera essentiellement sous forme non ionisée en milieu acide et son absorption sera favorisée dans l’estomac (figure 2.2). - A l’inverse une substance M de nature base faible (ex : Amphetamine). Très fortement ionisée en milieu acide, ne sera pas absorbée au niveau de l'estomac : mais sera absorbée au niveau intestinal où le pH est plus élevé (alcalin). Ce processus va dans le sens d'un gradient de concentration, il ne consomme donc pas d’énergie, les molécules de grande taille étant moins bien absorbées que les petites molécules. Figure 2.2. Exemple pour un acide faible (Médicament à pKa = 3) pKa d’un médicament est le pH dont 50% du médicament est ionisé et 50% non ionisé (1:1). p=1/log, Ka : Constante de l’association/dissociation. Exemple Variation du pH et la pharmacocinétique de l’aspirine : L’aspirine est un médicament acide ; pKa=3,5 ; pH gastrique=1,5 ; pH intestinal =8,5 3   L’aspirine dans l’estomac : Log (non ionisé/ionisé)=pKa – pH = 3,5 - 1,5 =2 (log 2=102 =100). Rapport forme non ionisée/forme ionisée = 99 : 1 (au niveau gastrique 99% d’aspirine est absorbable et 1% non absorbable).  L’aspirine dans l’intestin : Log (non ionisé/ionisé)=pKa – pH = 3,5 - 8,5 =-5 (log -5=10- 5 =1/100000). Rapport forme non ionisée/forme ionisée = 1 : 99999 ou 0,001/99,99. (au niveau intestinal 99,99 d’aspirine est non absorbable et que 0,001 est absorbable). 2. Transport actif : Ce mode de transport correspond au passage du médicament à travers la membrane gastro-intestinale contre un gradient de concentration, après formation d'un complexe du médicament avec un transporteur membranaire. Ce mécanisme est spécifique, saturable et peut subir des phénomènes de compétition. Ce processus peut être inhibé ou induit par d'autres substances médicamenteuses. Ces phénomènes d'interactions médicamenteuses peuvent être à l'origine d'une variation plus ou moins importante de la quantité de médicament absorbée. Parmi l'ensemble des transporteurs de la barrière intestinale, la glycoprotéine P (P-gp) semble être au premier plan dans la limitation de l'absorption des médicaments (figure 2.3), comme par exemple pour les inhibiteurs des protéases et les statines. Figure 2.3.: La P-glycoprotéine (PHARMACOmédicale) III. Distribution (Diffusion) Depuis le site d'entrée, et après résorption, le médicament est distribué dans la circulation générale : les substances sont transportées par le sang dans les différents tissus de l'organisme. On résume sous le terme « distribution » le devenir du médicament au niveau sanguin puis sa diffusion dans les tissus. La distribution comprend donc le transport sanguin (phase plasmatique) et la diffusion tissulaire (phase tissulaire). 4 III.1. Transport sanguin (Phase plasmatique) Le sang joue le rôle d'un véhicule de transport par les hématies et les protéines circulantes susceptibles de fixer la substance médicamenteuse. On parle alors de fixation aux protéines plasmatiques. Cette fixation est réversible. La substance médicamenteuse injectée en intra-veineux ou résorbée se retrouve en contact avec les protéines aptes à fixer des substances exogènes comme le médicament. La substance médicamenteuse se retrouve alors sous forme libre ou liée aux protéines. Notons ici que seul le médicament libre est pharmaco logiquement actif. 1. Principales protéines circulantes Il existe un nombre important de protéines plasmatiques. Les principales protéines impliquées dans la fixation protéique sont l'albumine, l'alpha 1-glycoprotéine, les lipoprotéines et les globulines.  L’albumine est la plus abondante et présente de nombreux sites pouvant interagir avec des substances médicamenteuses (figure 2.4).  L’alpha l-glycoprotéine est la plus petite en taille et est très riche en glucides.  A l'inverse, les lipoprotéines sont de grande taille et contiennent des quantités variables de lipides expliquant leur classification; on distingue alors les HDL (high density lipoprotein), les LDL (Iow density lipoprotein) et les VLDL (very Iow density lipoprotein).  Enfin, les globulines sont un groupe important de protéines susceptibles de fixer les médicaments et on distingue les alpha, bêta- et gamma-globulines en fonction de leur masse molaire. Figure 2.4. Profil électrophorétique des protéines plasmatiques Cette liaison est fondamentale, car seul le médicament sous sa forme libre est actif [M]. Aussi, la forme libre est diffusible à travers les membranes, et peut être éliminée et/ou métabolisée (Tableau 2.1). La forme liée agit comme une réserve qui ne traverse pas les membranes. Elle engendre une diminution de l'intensité de l'action, ralentit la dégradation et l'élimination. 5 Tableau 2.1. Caractéristiques de la forme libre d'un médicament par rapport à sa forme liée. Forme libre [M] Forme Liée [MP] Non saturable Saturable Diffusible Non diffusible Active , Métabolisable et éliminable Non active En équilibre permanent avec la En équilibre permanent avec la concentration liée concentration libre 2. Fixation protéique et classification des médicaments : De façon conventionnelle, on distingue deux types de fixation dépendants des caractéristiques acido-basiques des médicaments : la fixation des médicaments acide faible ionisés et la fixation des médicaments base faible ionisés et substances non ionisables. La distinction est schématisée dans le tableau 2.2. Tableau 2.2. Les 2 grands types de fixation protéique Fixation des médicaments Fixation des médicaments « acide faible » « base faible » Nombreuses : Albumine Presque exclusive : Lipoprotéines Protéine (s) fixatrice (s) Albumine + + + Alpha – glycoprotéines acide (AAG) Gamma – globulines Affinité Elevée faible Nombre de sites de fixation Faible Elevé Phénomène de saturation Possible Rare Phénomène d’interaction Possible Improbable médicamenteuse Anticoagulants oraux (AVK) AINS Exemple de molécules Béta – bloquants (la plupart) Sulfamides hypoglycémiants concernées Antidépresseurs (la plupart) Diurétiques, thiazidiques Digitaliques, méthotréxate La fixation des médicaments « acides faibles » est quasi exclusive avec l'albumine, l'affinité est généralement élevée pour un nombre de sites faibles d'où un phénomène de saturation possible, et des interactions médicamenteuses peuvent intervenir. Les protéines concernées par la fixation des médicaments « base faible » sont nombreuses, l'affinité est généralement faible pour un nombre important de sites, d'où des phénomènes de saturation peu probables et des interactions rares. Notons enfin que la fixation protéique est influencée par l'état physiologique et pathologique du sujet. 6 3. Facteurs de variations de la liaison aux protéines plasmatiques: la fraction libre du médicament dépend de : - La concentration de la ou les protéines fixatrices ; - La constante d'affinité qui définit la force de la liaison ; - Le nombre de protéines liants le médicament - Présence de pathologies : hypoalbuminéimie (les sujets dénutris,..), inflammation, les cancers,... - Les concentrations de protéines fixatrices peuvent varier dans certains états physiologiques: elles sont ainsi diminuées chez le nouveau né ou chez la femme enceinte, entraînant ainsi un risque potentiel de toxicité par augmentation de la forme libre du médicament. Il ressort que l'efficacité, d'un médicament et sa toxicité éventuelle dépendent des caractéristiques de l'individu auquel il est administré, la quantité et la qualité de la liaison aux protéines plasmatiques, ainsi que du fait de possibles interactions par compétition protéique. Si deux médicaments d'affinité différente, susceptibles de se fixer sur le même site protéique, sont administrés ensemble, celui qui a la plus forte affinité déplace celui qui a la plus faible affinité et en augmente la quantité libre (non liée). Toute diminution du pourcentage de la fixation protéique d'un principe actif en augmentant la proportion de forme libre donc pharmacologiquement active, risque d'en majorer dangereusement les effets et des accidents toxiques peuvent en résulter. La fixation aux protéines plasmatiques n'est à considérer que si elle est élevée et si le médicament présente un index thérapeutique étroit. C'est le cas par exemple des anticoagulants oraux (antagonistes de la vitamine K). Prenons un exemple simple : soit un médicament présentant une fixation aux protéines plasmatiques de 98%. Imaginons un phénomène de compétition avec une autre molécule, entraînant une réduction de la fixation de 2%, soit à 96%. Ce phénomène entraîne une augmentation de 100 % de la forme libre du médicament (2% à 4%), c'est à dire de sa forme active. Si l'index thérapeutique est étroit, on peut avoir une multiplication très importante de l'effet et donc du risque de toxicité. Si au contraire, on imagine un médicament avec fixation aux protéines plasmatiques de 60%, un phénomène de compétition entraînant une réduction de 2% de la fixation fait passer la forme libre de 40 à 42%, soit une augmentation de seulement 5%. 4. Fixation au niveau des éléments figurés : La fixation aux éléments figurés apparaît moins grande que celle relative aux protéines plasmatiques. Il est important de souligner ici l'interaction entre les médicaments et les hématies. Cette fixation est importante par exemple avec le propranolol ou le phénobarbital. Les phénomènes de déplacement semblent différents à ceux observés avec les protéines. Ce type de fixation est à considérer dès lors que le volume de distribution est faible et que la concentration érythrocytaire est forte comparée à la concentration au niveau plasmatique, car on prend en compte les concentrations au niveau plasmatique, pas au niveau sanguin. 7  Pour résumer, lorsque le médicament atteint le plasma, il peut soit être fixé aux protéines plasmatiques, soit être fixé aux éléments figurés, soit se retrouver sous forme libre, c'est à dire sous forme active, diffusible dans les tissus. III.2. Diffusion tissulaire La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du médicament dans l'ensemble des tissus et organes. La diffusion tissulaire présente les mêmes mécanismes que la diffusion au niveau sanguin. Les facteurs limitant de la diffusion tissulaire sont : - La fixation aux protéines tissulaires qui déterminera la forme libre. - Les caractéristiques physico-chimiques de la molécule, à savoir sa masse molaire, la lipophilie, le pKa de la molécule (ou sa ionisation ou non ionisation) et donc de sa capacité à franchir les membranes vasculaires et cellulaires. - De l'irrigation des organes et du débit sanguin. Pour cela on divise les tissus en 4 groupes :  Tissus bien perfusés : cœur, poumons, foie, rein, cerveau, glandes endocrines qui reçoivent environ 70% de la dose administré ;  Tissus modérément perfusés : muscles, peau qui reçoivent au voisinage de 15% de la dose,  Tissus peu perfusés : l'os, la moelle osseuse, les dents, les ligaments et les tendons qui reçoivent environ 5% de la dose administré ;  Le tissu adipeux qui est de perfusion variable, selon la liposolubilité des substances médicamenteuses (le facteur déterminant de la diffusion). IV. Biotransformation (Métabolisme) Le terme biotransformation désigne les diverses modifications chimiques que subissent les médicaments dans l'organisme pour donner naissance à des métabolites. Les biotransformations sont principalement effectuées par réaction enzymatique, mais aussi par d'autres phénomènes comme l'hydrolyse. Un médicament peut subir plusieurs biotransformations aboutissant à la formation de plusieurs métabolites. La principale fonction des biotransformations est de rendre hydrosolubles des molécules lipophiles afin d'en favoriser l'élimination de l'organisme : en effet, les molécules lipophiles passent les membranes pendant les phases d'absorption et de distribution, mais à l'inverse leur liposolubilité ne permet pas leur élimination par voie rénale sous forme inchangée. Elles seront alors soit excrétées directement par voie biliaire, soit bio transformées avant excrétion rénale ou biliaire. Tous les médicaments qui ne subissent pas de biotransformations : on dit qu'ils sont éliminés de l'organisme sous forme inchangée. D'une manière générale, les biotransformations sont des réactions de défense de l'organisme qui conduisent à des molécules moins toxiques et moins actives que la molécule initiale (appelée aussi molécule mère). Néanmoins, les métabolites peuvent aussi être plus actifs que le médicament administré, plus toxique également, et avoir des propriétés différentes, en étant par exemple un antagoniste du médicament lui-même. 8 Les biotransformations des médicaments sont surtout hépatiques et intestinales même s'il existe aussi, mais de façon assez rare des métabolismes pulmonaires et rénaux. On distingue deux types de biotransformations, classés en Phase I et phase II (figure 2.5). Figure 2.5. Biotransformation globale des médicaments IV.1. Métabolisme de phase I : réactions de fonctionnalisation Les métabolismes hépatiques par réaction de phase I sont dus à des réactions de fonctionnalisation, consistant à modifier ou adjoindre des groupes fonctionnels, avec des réactions d'oxydation, de réduction et d'hydrolyse. Une réaction de fonctionnalisation est illustrée sur la figure 2.6 permettant de transformer un médicament lipophile en un métabolite hydrophile, via le cytochrome P450. Figure 2.6. Réactions de fonctionnalisation via cytochrome P450 Les réactions d'oxydation sont principalement dues aux enzymes microsomales. Ces enzymes sont présentes dans de nombreux tissus mais sont majoritaires localisés au niveau hépatique et intestinal. Un très grand nombre de réactions d'oxydation sont catalysées par le cytochrome P450 (plus de 90%). Le cytochrome P450 ne constitue pas d’une enzyme 9 uniquement, mais d’une famille d'iso-enzymes à fer. Il existe un grand nombre d'iso- enzymes du cytochrome P450 ou CYP, classées en famille 1, 2, ou 3. Chaque famille pouvant se subdiviser en sous-famille A, B...puis en gène, ce qui nous donne par exemple CYP 2C9. Chaque famille métabolise préférentiellement des substrats déterminés, certains étant des inducteurs de l'iso-enzyme, d'autres étant des inhibiteurs. Parmi les médicaments métabolisés par le cytochrome P450, on retrouve par ordre décroissant CYP 3A4 (plus de 50% des médicaments sont métabolisés par cette famille), 2D6, 2C, 1A2 et 2E1. Bien sûr, un même médicament peut être métabolisé par deux ou plusieurs iso-enzymes. La liste des médicaments préférentiellement métabolisés par les divers iso-enzymes du cytochrome P450 est fournie dans le tableau 2.3. L'activité enzymatique peut être modifiée par la prise de certains médicaments, qui provoquent soit une induction, soit une inhibition des cytochromes P450. Tableau 2.3. Divers iso-enzymes du cytochrome p450 Cytochromes Molécules Inhibiteurs Inducteurs Clozapine Enoxacine Tacrine Fluvoxamine CYP1A2 Théophylline Imipramine Caféine Antagonistes de la vit.K Phénylbutazone, miconazole (AVK) : acénocoumarol, CYP2C9 Wafarine, Tolbutamide Phénytoïne Oméprazole, Diazepam Alcool CYP2I9 Tabac Imipramine Millepertuis Flécaïnide Antidépresseurs IRS : CYP2D6 Propafénone Fluoxétine, paroxétine Anticonvulsivants Thioridazine Quinidine : Alcaloïde de l’ergot de seigle Jus de pamplemousse Carbamazepine, Amiodarone Diltiazem Phénobarbital, Disopyramide Verapamil Phénytoïne Benzodiazépines : Imidazolés : kétoconazole Cyclosporine (rejet des greffes) midazolam Miconazole, itraconazole Triazolam, zolpidem Fluconazole Anti-infectieux : Cisapride Antirétroviraux : indinavir Rifampincine CYP3A4 Immunosuppresseurs : Ritonavir, saquinavir Contraceptif, Ciclosporine, tacrolimus Macrolides : Erythromycine rifabutine Opiacés : alfentanyl, fentanyl Theophyline Efarirenz, Méthodone Clarithromycine, josamycine nevirapinr Pimozide griséofulvine Sildénafil Statines 10  IV.2. Métabolisme de phase II : réactions de conjugaison L'intérêt d'une biotransformation par réaction de conjugaison est aussi de rendre les molécules hydrosolubles et donc éliminable par le rein. Les réactions de conjugaison sont principalement dues aux enzymes cytosoliques, principalement présentées dans le foie, mais aussi dans les poumons et le rein. Les réactions de conjugaison résultent en un transfert des groupements polaires sur la molécule soit par l'acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine (glycoconjugaison), soit par le sulfate (sulfoconjugaison) ou d'autres radicaux (méthyl, acétyl...). La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal : elle est catalysée par des UDP-glucuronyl-transférases qui favorisent la fixation de l'acide glucuronique sur un atome d'oxygène, d'azote ou de souffre d'une molécule. Par exemple, le paracétamol est un médicament glucuronoconjugué (figure 2.7). Figure 2.7. Réaction de glucuronoconjugaison et sulfoconjugaison D'une manière générale, la conjugaison conduit à des produits moins actifs que le médicament initial, mais il existe des exceptions comme c'est le cas avec la morphine : le métabolisme obtenu par glycuronoconjugaison du groupe OH en position 6 est un agoniste actif, alors que le métabolite résultant de la conjugaison du groupe OH en position 3 est un antagoniste. V. Excrétion (Elimination) L'étape finale du devenir du médicament est son élimination de l'organisme ou excrétion. Le processus d'excrétion intervient après le métabolisme hépatique et peut concerner : - le médicament sous forme inchangée - un métabolite inactif - un métabolite actif - un métabolite toxique - un métabolite conjugué 11 Ce phénomène d'élimination est très important car toute insuffisance de l'organe responsable de l'élimination se traduit par un ralentissement de l'élimination et un risque d'accumulation du produit pouvant entraîner des effets toxiques. L'élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la voie urinaire et la voie biliaire. V.1. Elimination rénale L'élimination rénale est la principale voie d'excrétion des médicaments. Le rein élimine les médicaments comme d'autres substances de l'organisme. Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration glomérulaire "sécrétion tubulaire. Ces processus sont souvent régulés par réabsorption tubulaire (Figure 2.8). Donc, il y a trois phénomènes qui contribuent : la filtration glomérulaire, la sécrétion tubulaire et la réabsorption tubulaire. 1. La filtration glomérulaire : est un processus de filtration du plasma induisant la formation de l'urine primitive. Ce phénomène est purement passif et ne dépend que des différences de pression de part et d'autre de la paroi glomérulaire. L'excrétion par filtration glomérulaire dépend tout d'abord de la taille des molécules: le glomérule agit comme un filtre laissant passer toutes les substances dont le poids moléculaire est