PH4 ENT - TAV2 - Antiviraux et virus respiratoires PDF 2024

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé...

Dynamique des populations microbiennes associées aux infections urinaires et respiratoires (DYNAMICURE) UFR Santé Université de Rouen Normandie ANTIVIRAUX ET INFECTIONS VIRALES RESPIRATOIRES DFASP1 TAV 04/10/2024 Département de Microbiologie Dr. Alice MOISAN Unité de Virologie CHU de Rouen [email protected]  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES GENERALITES Prévention des complications graves des Réduction de la transmission des infections virales respiratoires virus respiratoires Réduction de la sévérité et de Facilitation du rétablissement la durée des symptômes et diminution des séquelles ENJEUX Inhibition de la OBJECTIFS Adaptation à l'évolution réplication virale des virus respiratoires Renforcement du système immunitaire Prévention des mutations virales  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Traitements disponibles ‒ Deux traitements antiviraux sont aujourd’hui disponibles en curatif en France : ‐ Paxlovid® : ville & hôpital ‐ Veklury® : hôpital ‒ Place des anticorps monoclonaux : ‐ Evusheld® ‐ Xevudy® ne sont plus recommandés en traitement de l'infection par les variants récents (Omicron) du SARS-CoV-2, depuis janvier 2023 ‒ Avis défavorable de la Commission de la transparence de la HAS pour manque de données convaincantes : ‐ Lagverio® (molnupiravir)  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES SARS-CoV-2 : Recommandations ‒ Indications : ‐ patients sévèrement immunodéprimés ou présentant une pathologie à très haut risque de forme grave quel que soit leur l’âge et leur statut vaccinal ‐ patients présentant des facteurs de risques de développer des formes graves, quel que soit leur âge et leur statut vaccinal ‐ patients âgés de plus de 65 ans quel que soit leur statut vaccinal ‒ Le Paxlovid® (nirmatrelvir/ritonavir) est le traitement antiviral de première intention ‐ A administrer le plus précocement possible après le diagnostic ‐ Idéalement dans les 5 jrs suivant l’apparition des symptômes et pendant 5 jrs ‐ Utilisation contre-indiquée si médicaments métabolisés par le CyP3A ou qui sont de puissants inducteurs du CyP3A ‒ Le Veklury ® (remdesivir) est le traitement de deuxième intention, en hospitalisation  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Caractéristiques ‒ Traitements ayant été disponibles ou encore disponibles en France : Classe Date Voie Nom DCI Laboratoires Indication pharmacologique disponibilité d’administration Evusheld Tixagévimab AC monoclonaux AstraZeneca 09/12/2021 Voie injectable IM Prophylaxie pré-exposition de la COVID- + recombinants UK 19 chez les patients adultes et les Cilgavimab humains se fixant au Administration adolescents : domaine de liaison consécutive à 2 avec déficit imm. et non répondeurs (RBD) de la protéine points d'injection malgré schéma vaccinal complet Spike à son distincts OU non éligibles à la vaccination et à récepteur haut risque de forme sévère. Xevudy Sotrovimab AC monoclonal se GSK 07/01/2022 Voie injectable IV Traitement de la COVID-19 chez les fixant au domaine de UK patients adultes et adolescents qui ne liaison (RBD) de la Administration nécessitent pas de supplémentation en protéine Spike à son dans les 5 jours oxygène et qui présentent un risque récepteur suivant les 1ers accru d'évolution vers une forme symptômes sévère Paxlovid Nirmatrelvir Inhibiteur de la Pfizer 21/02/2022 Voie orale Traitement de la COVID-19 chez les (=PF-07321332) protéase 3C-like UK patients adultes qui ne nécessitent pas + Administration pdt de supplémentation en oxygène et qui 5 jours et au plus présentent un risque accru d’évolution Ritonavir Potentialisateur tard le 5ème jour vers une forme sévère. pharmacologique suivant les 1ers (CY3A4) symptômes Veklury Remdésivir Analogue Gilead 20/12/2021 Voie injectable IV Traitement de la COVID-19 à variant nucléotidique : USA Omicron en cas de contre-indication à perturbe l'ARN pol Administration à l’utilisation de Paxlovid, notamment virale et échappe à la l’hôpital liée aux interactions médicamenteuses correction d'erreur de l'exoribonucléase  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Paxlovid® (150mg/100mg) Nirmatrelvir Ritonavir ‒ Inhibiteur de la protéase 3C-like ‒ Potentialisateur pharmacologique (CY3A4)    ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Paxlovid® (150mg/100mg) Nirmatrelvir + Ritonavir  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Paxlovid® (150mg/100mg) Nirmatrelvir + Ritonavir ‒ Traitement de la COVID-19, quel que soit le variant impliqué, chez les patients adultes qui ne nécessitent pas de supplémentation en oxygène et qui présentent un risque accru d’évolution vers une forme sévère ‒ 2x150 mg (nirmatrelvir) + 100 mg (ritonavir) par voie orale ttes les 12 h pdt 5 jrs Dès que possible et dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes Adaptation à la fonction rénale ‒ Céphalées, dysgueusie, diarrhée, douleurs abdominales, nausée, vomissement. ‒ Médicaments substrats du CY3A4 ‒ utilisation concomitante des inducteurs du CY3A4 contre indiquée ‒ adaptation du traitement et surveillance rapprochée de certains médicaments (liste HAS)  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Veklury® (100mg) Remdesivir ‒ Analogue nucléotidique  Inhibition compétitive l’ARN polymérase ARN dépendante du SARS-CoV-2 et échappement à la correction d’erreur de l’exo ribonucléase  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Veklury® (100mg) Remdesivir  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Antiviraux spécifiques ‒ Veklury® (100mg) Remdesivir ‒ Traitement de la COVID-19 à variant Omicron, chez l’adulte et l’enfant, en cas de contre-indication à l’utilisation du Paxlovid, notamment liée aux interactions médicamenteuses ‒ J1 : 2x100 mg (dose de charge) puis J2 et J3 :100mg, une fois par jour Dès que possible et dans les 7 jours suivant l'apparition des symptômes Administration IV à l’hôpital ‒ Céphalées, éruption cutanée, nausée, vomissement, atteinte hépatique (ALAT/ASAT). ‒ Médicaments substrats du CY3A4 ‒ utilisation concomitante des inducteurs du CY3A4 contre indiquée ‒ adaptation du traitement et surveillance rapprochée de certains médicaments (liste HAS)  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Anticorps monoclonaux ‒ Xevudy® (500mg/8mL) Sotrovimab ‒ AC monoclonal humain se fixant au domaine de liaison (RBD pour receptor binding domain) de la protéine Spike à son récepteur  Neutralisation des particules virales de SARS-CoV-2  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Anticorps monoclonaux ‒ Xevudy® (500mg/8mL) Sotrovimab  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-SARS-CoV-2 : Anticorps monoclonaux ‒ Xevudy® (500mg/8mL) Sotrovimab ‒ Traitement de la COVID-19 chez les patients adultes et adolescents ne nécessitant pas de supplémentation en oxygène et présentant un risque accru d'évolution vers une forme sévère En dernier recours si patient non éligible aux antiviraux curatifs ‒ Perfusion IV unique de 500 mg après dilution, à l’hôpital Dès que possible et dans les 5 jours suivant l'apparition des symptômes Barrière génétique élevée à la résistance Sous réserve de la sensibilité de la souche impliquée de SARS CoV-2 ‒ Troubles de l’état général (voir Rectificatif AMM européenne 12/10/2023). ‒ Aucune étude d'interaction n'a été réalisée ‒ ni éliminé par voie rénale ni métabolisé par le cytochrome P450 ‒ Interactions peu probables  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES SARS-CoV-2 : Autres traitements D’autres médicaments sont destinés à prévenir le passage en soins intensifs : ‐ Dexaméthasone : diminue le pourcentage de personnes hospitalisées nécessitant une admission en USI ‐ Tocilizumab (Roactemra®) : ttt de la COVID-19 chez les adultes recevant de la dexaméthasone et nécessitant une supplémen- tation en O2 ou une ventilation mécanique ‐ Anakirna (Keneret®) : ttt de la COVID-19 chez les adultes atteints de pneumonie nécessitant une supplémentation en O2 et risquant d’évoluer vers une insuffisance respiratoire sévère  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Stratégie thérapeutique ‒ Traitement symptomatique +++ ‐ Arrêt de travail (pour éviter transmission du virus) & repos ‐ Antalgique + antipyrétique (si fièvre mal tolérée) : ‐ AINS et corticoïdes à proscrire AINS Corticoïdes ‐ Antitussifs et fluidifiants bronchiques inefficaces ‐ Prévention et traitement de la surinfection bactérienne ‐ Antibiothérapie ciblée  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de la protéine M2 ‐ Amantadine (MANTADIX®) = Abandonné depuis 2013 ‒ Inhibiteurs de la neuraminidase ‐ Oseltamivir (TAMIFLU®) ‐ Zanamivir (RELENZA®) = plus commercialisé en France depuis 2015 Existence de résistances du fait de mutations dans la neuraminidase (H275Y, R292K et N294S notamment), altérant la fixation de l’oseltamivir au virus grippal ‒ Inhibiteurs de l’endonucléase virale ‐ Baloxavir marboxil (XOFLUZA®, Autorisation européenne, 2020) Emergence de virus résistants du fait de mutations dans la sous-unité PA de la polymérase virale (E23K, I38T/M/F/N et E119G/K notamment), empêchant la fixation et l’action du baloxavir  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir Zanamivir ‒ Inhibiteurs sélectifs des enzymes neuraminidases du virus de la grippe  Inhibition de la libération des particules virales nouvellement formées des cellules infectées et de la propagation du virus dans l’organisme  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de la neuraminidase Oseltamivir ‒ Traitement prophylactique et curatif précoce de la grippe chez les adultes et enfants, y compris les nouveau-nés à terme, présentant des symptômes typiques de la grippe en période de circulation du virus Molécules actives sur les virus A et B ‒ Gélule : 2x75 mg par jour par voie orale pendant 5 jours (adultes, adolescents) Suspension buvable : 2 doses par jour, à adapter en fonction poids (enfants) Dès que possible et dans les 2 jours suivant l'apparition des symptômes ‒ Asthénie, douleur, fièvre, céphalées, troubles de la conscience, troubles des organes des sens, troubles gastro-intestinaux ‒ Probénicide (inhibiteur de la sécrétion rénale tubulaire : exposition au métabolite actif d'oseltamivir environ deux fois plus élevée) et autres médicaments à élimination rénale  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de l’endonucléase virale Baloxavir marboxil ‒ Inhibiteur de l’endonucléase dépendante de la coiffe (cap-dependent endonuclease), enzyme spécifique du virus de la grippe contenue dans la sous-unité de la polymérase acide (PA) du complexe de l’ARN polymérase virale  Inhibition de la transcription des génomes des virus grippaux, entrainant une inhibition de la réplication du virus de la grippe  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de l’endonucléase virale Baloxavir marboxil  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : Antiviraux spécifiques ‒ Inhibiteurs de l’endonucléase virale Baloxavir marboxil ‒ Traitement et prophylaxie post-exposition de la grippe non compliquée chez les patients âgés de 1 an et plus ‒ Une dose unique de baloxavir marboxil, par voie orale Le plus tôt possible dans les 48 heures suivant l’apparition d’un ou des symptômes ou suivant un contact étroit avec une personne infectée ou suspectée d’être infectée par la grippe Adaptation en fonction du poids ‒ Hypersensibilité, anaphylaxie, diarrhée, vomissement, rash. ‒ Les produits contenant des cations polyvalents (Fe, Zn, Se, Ca, K) peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du baloxavir  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-GRIPPAUX : A l’étude ‒ Traitements en cours d’évaluation ‐ Nouvelles molécules : ‐ Inhibiteurs de la neuraminidase : Peramivir (RAPIVAB®, administration IV) et Laninamivir (INAVIR®, poudre inhalée) - essais cliniques de phase 3 ‐ Nouvelles stratégies avec nouvelles cibles ‐ Inhibiteurs de sous-unités de la polymérase Anti-PB2 : pimodivir Anti-PA : L-742,001 ‐ Inhibiteur de l’ARN polymérase (antiviral à large spectre, actif sur tous les virus à ARN) : favipiravir ‐ Nouvelles stratégies associant plusieurs molécules ‐ Amantadine/ribavirine/oseltamivir ‐ Oseltamivir/ribavirine ‐ Ribavirine/peramivir ‐ Antiviraux/immunomodulateurs  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Aucun traitement antiviral commercialisé ‒ Stratégies prophylactiques fonction de l’âge ‐ Nouveau-nés et nourrissons : ‐ Jusqu’à 2023, si haut risque, prophylaxie saisonnière par administration mensuelle de Palivizumab (SYNAGIS®) : couteux mais diminution de 50% du risque d’hospitalisation ‐ Depuis 2023, diminution de l’incidence des formes graves par l’administration à tous les nouveau-nés d’une dose unique de Nirsevimab (BEYFORTUS®). ‐ Vaccination de la femme enceinte pendant la grossesse : Abrysvo (Pfizer) ‐ Ribavirine en curatif abandonnée (toxicité importante) ‐ Adulte fragilisé, sujet âgé : pas de traitement spécifique mis en place ‐ Oxygénothérapie si hospitalisation ‐ Ribavirine par voie inhalée (réservée aux cas graves chez les patients immunodéprimés) ‐ Vaccin Arexvy (GSK) autorisé par l‘UE depuis le 16/06/2023  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Immunisation passive ‐ séro-protection des nouveau-nés par des anticorps monoclonaux ‐ diminution de l’incidence des bronchiolites graves à VRS Existence de résistances du fait de mutations dans la protéine F altérant la fixation du nirsevimab au VRS. Etudes en cours.  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Immunisation passive : stratégie de prévention (saison 2023-2024, France) ‐ Campagne d’immunisation qui a duré du 15/09/23 jusqu’à la fin de l’épidémie ‐ Recommandée chez (tous) les nourrissons nés à partir du 06/02/23, avec ou sans facteur de risque ‐ Administrée à l’hôpital ou en maternité pour les nouveaux nés à partir du 15/09/23 et en ville pour les nourrissons nés entre les 06/02/23 et 14/09/23 ‐ 200 000 doses commandées, adhésion supérieure aux attentes : administration hospitalière privilégiée, peu d’approvisionnement en ville  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Immunisation passive : Résultats saison 2023-2024 ‐ Deux études complémentaires menées en collaboration par l’Institut Pasteur et Santé publique France ‐ estimation de l’efficacité en vie réelle du nirsevimab contre les cas de bronchiolite à VRS admis en réanimation ‐ modélisation pour évaluer l’impact en termes d'hospitalisations évitées ‐ Impact positif sur l’épidémie de bronchiolite : ‐ baisse significative du nombre de nourrissons hospitalisés ‐ efficacité du traitement en vie réelle estimée entre 76% et 81% pour les nourrissons admis en réanimation ‐ environ 5 800 hospitalisations pour bronchiolite évitées après passage aux urgences (entre le 15/09/2023 et le 31/01/2024 en France hexagonale).  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Beyfortus® (50mg/0,5mL ou 100mg/1mL) Nirsevimab ‒ Anticorps monoclonal humain recombinant neutralisant à action prolongée de type IgG1kappa dirigé contre la protéine F du VRS en conformation pré- fusion   ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Beyfortus® (50mg/0,5mL ou 100mg/1mL) Nirsevimab  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Beyfortus® (50mg/0,5mL ou 100mg/1mL) Nirsevimab ‒ Prévention des infections des voies respiratoires inférieures dues au virus respiratoire syncytial (VRS) chez les nouveau-nés et les nourrissons au cours de leur première saison de circulation du VRS ‒ Dose unique de 50 mg (poids < 5kg) ou de 100 mg (poids ≥ 5kg) administré par voie intramusculaire aux nourrissons ‒ Pas d’effet indésirable fréquent déclaré à ce jour. ‒ Aucune étude d’interaction n'a été réalisée. Les anticorps monoclonaux : ‒ n'ont généralement pas un potentiel d'interaction significatif ‒ n’ont pas d'effet direct sur la famille d'enzymes des cytochromes P450 ‒ ne sont pas des substrats de transporteurs hépatiques ou rénaux  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Immunisation passive : stratégie de prévention (saison 2024-2025, France) ‐ L’analyse épidémiologique de SpF sur la circulation du VRS au cours de la saison 2023-2024 sur le territoire a permis de définir la population éligible à une immunisation par nirsevimab pour la prochaine saison de circulation du virus ‐ Ainsi, la population éligible au cours de la saison 2024-2025 comprend : ‐ Tous les nourrissons nés à partir du 1er janvier 2024 pour la métropole, la Guyane, la Martinique, Saint Martin et Saint Barthélémy ; ‐ A partir du 1er février 2024 pour la Réunion et la Guadeloupe ‐ Et à partir du 15 mars 2024 pour Mayotte ‐ 600 000 doses promises par Sanofi  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Vaccins anti-VRS Arexvy Abrysvo Abrysvo ‐ Personne âgée : ‐ Vulnérabilité aux complications liées au VRS et aux formes graves ‐ Stimulation d’une réponse immunitaire robuste => prévention des formes graves d'infection à VRS ‐ Femme enceinte : ‐ Stimulation de la production d'anticorps et de leur transfert transplacentaire au cours de la grossesse ‐ Prévention des infections graves à VRS chez les nourrissons dans leurs premiers mois de vie  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Vaccins anti-VRS Arexvy Abrysvo ‐ Personne âgée : ‐ La HAS recommande la vaccination des plus vulnérables : les personnes âgées de 75 ans et plus ainsi que les personnes âgées de 65 ans et plus présentant des pathologies respiratoires ou cardiaques chroniques ‐ deux vaccins ont l’AMM pour cette population : Arexvy et Abrysvo ‐ réévaluation attendue à la lumière de nouvelles données  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES Anti-VRS : Stratégies de prévention ‒ Vaccins anti-VRS Abrysvo ‐ Femme enceinte : ‐ la HAS recommande la vaccination des femmes enceintes contre le VRS afin de réduire le fardeau lié aux infections à VRS chez les nourrissons ‐ administration uniquement entre 32 et 36 SA ‐ la HAS recommande que la campagne de vaccination soit concomitante avec la campagne d’immunisation par Beyfortus  ANTIVIRAUX/INFECTIONS RESPIRATOIRES ANTI-VRS : En développement ‒ Antiviraux en développement : ‐ Inhibiteurs de la fusion ‐ Inhibiteur de l’ARN polymérase (analogue nucléosidique) ‐ Si-RNA anti-N ‐ Action sur la protéine N ‒ 4 anticorps monoclonaux à l’essai, ciblant tous la protéine F : ‐ Nirsevimab : AC monoclonal à longue durée d’action ‐ Motavizumab ‐ Palivizumab ‐ Suptavumab ‒ Vaccins préventifs ‐ Reconnus priorité mondiale par l’OMS ‐ 40 aine de vaccins anti-VRS actuellement en cours de développement ‐ Différents stades (évaluation préclinique à essais de phase 3) ‐ Deux voies explorées : vaccins sous-unitaires et vaccins vivants atténués