Pediatría Tema 38 - Deficiencia Mental - PDF

Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 TEMA 38: DEFICIENCIA MENTAL. FACTORES CAUSALES Y SU PREVENCIÓN. DR. GALÁN Uno de los casos más frecuentes e...

Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 TEMA 38: DEFICIENCIA MENTAL. FACTORES CAUSALES Y SU PREVENCIÓN. DR. GALÁN Uno de los casos más frecuentes en la consulta de genética clínica en pediatría es el niño que presenta retraso de causa desconocida, sin historia de sufrimiento perinatal, traumatismos, infecciones del SN, malformaciones… es decir, sin ninguno de los factores causales más comunes del retraso mental. La consulta de genética clínica nos es útil para determinar la causa y, en función de esta, establecer un tratamiento curativo o una serie de pautas para mejorar la calidad de vida. También se consiguen evitar una serie de exámenes complementarios que resultan inútiles. Lo más importante es que conseguimos establecer un riesgo de repetición o recurrencia en caso de que los padres de dicho niño discapacitado tengan otro hijo. Este riesgo también es aplicable a la descendencia que tengan familiares de dicho niño afecto. 1. TRASTORNOS DEL NEURODESARROLLO (NDD) Cuando hablamos de deficiencia mental, es una de las categorías de los trastornos del neurodesarrollo, que son un grupo de entidades caracterizados por un déficit en el desarrollo personal, social, académico, relacional y ocupacional. Suelen iniciarse antes de la edad escolar obligatoria (6 años). Cuanto más temprano debute, más grave será. Encontramos 6 tipos de NDD: - DI o RGD (Discapacidad intelectual o Retraso Global del Desarrollo) - Trastorno de la comunicación - TEA - TDAH - Trastorno específico de aprendizaje - Trastorno motor Muchas veces nos costará discernir entre unos y otros(y esta complicao dar un dx al principio en la primera consulta), siendo más fácil cuanta más edad tenga el paciente. 1.1. EVALUACIÓN CLÍNICA DE LOS NDD 1. Evaluación del Funcionamiento intelectual: escalas de inteligencia WISC-V, o escala de Stanford-Binet, que evalúan inteligencia global (puntuación) con test verbales y no verbales. 2. Evaluación del funcionamiento adaptativo: cuestionarios que valoran los dominios conceptual, social y práctico: Vineland Adaptative Behavior Scale o Adaptative Behavior Assesment System 3. Evaluación médica (lo que nos importa a nosotros): a. Historia familiar y personal detallada, b. Evaluación clínica c. Evaluación Neurológica ,y d. Evaluación dismorfológica Curso 2022/23 Página 1 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 2. RETRASO GLOBAL DEL DESARROLLO El término más correcto es el de discapacidad intelectual (DI) y retraso del desarrollo (o de retraso global del desarrollo). El término de retraso global del desarrollo (RGD) se utiliza para niños menores de 6 años que tienen un retraso significativo (más de 2 desviaciones standard) en 2 o más áreas del desarrollo (motora gruesa (marcha.) y fina (manipulación), habla/lenguaje, cognitivo, social/personaly actividades de la vida diaria). EXAMEN: Para definir la DI/RGD, debe considerarse: 1. IQ < a 70. 2. Limitaciones significativas en 2 o más de las áreas del desarrollo (motor gruesa y fina, habla/lenguaje, cognitivo, social/personal y actividades de la vida diaria). 3. Que esté presente en la infancia ( síndrome regresivo de discapacidad intelectual, a veces crisis convulsivas intratables. b. Síndromes Rett-like. Casi 500 genes pueden tener un fenotipo Rett-Like. c. Síndrome de Angelman. d. Deleciones cromosómicas. e. Otros más raros: Mowt-Wilson, Smith Lemli Opitz (síndrome prototipo metabólico con microcefalia), Cornelia de Lange, Ataxia-telangiectasia, Cohen… 3. TEA (trastorno del espectro autista). a. Frágil X. b. Esclerosis tuberosa. c. PTEN, sobre todo si macrocefalia asociada. d. Síndrome de Rett. Es un síndrome complejo dominante ligado a X, que se debe sobre todo al MECP2, aunque ya hay casi 500 genes que pueden dar lugar a este síndrome. 10.1 TEST DIAGNÓSTICOS Para seleccionar el test diagnóstico tenemos que: 1. Valorar la severidad del RGD o la DI. 2. Considerar que hay diferentes síndromes: gran variabilidad y tienen un amplio espectro de expresividad. 3. Seleccionar los tests más apropiados. 4. Los de mejor relación coste-efectividad. 5. El proceso debe ser dirigido por un genetista clínico. ¡¡LA CLÍNICA ES LA QUE MANDA SIEMPRE!! 10.1.1 SINDRÓMICOS afecta sobre todo a mujeres porque los hombres son inviables acaban en abortos. (aunque se han encontrado Encontramos: algunos casos en donde los hombres son viables pero esto no es lo normal)  Síndrome de Rett o trastornos relacionados con el gen MECP2: es el gen más frecuente en el síndrome de Rett, aunque hay otros. El síndrome de Rett es de herencia dominante ligada a X, por tanto, afecta sobre todo a mujeres. Nacen prácticamente normales pero evolucionan a una regresión neurológica severísima.  Síndrome de Angelman.  Fenotipo de síndrome de Rett-like o de síndrome de Angelman-like con Curso 2022/23 Página 11 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 estudios genéticos negativos: A veces el fenotipo o la clínica se superpone, siendo pseudoRet o pseudoAngelman,por lo que habrá que buscar las características principales de estos síndrome o bien pensar también en los demás síndromes. o DI, microcefalia, ataxia y convulsiones. o S. Christianson (ligado al X, gen SLC9A6). o Mutaciones heterocigotas o deleciones en el gen FOXG1 (variante congénita de síndrome de Rett). o Mutaciones en el gen CDKL5 (localizado cromosoma X) pueden asociarse con DI severa y comienzo temprano de convulsiones. o También se ha publicado la existencia de un fenotipo Rett-like con regresión del neurodesarrollo, el síndrome de Pitt-Hopkins (PHS) (gen TCF4) DI severa con ausenciade lenguaje, rasgos faciales distintivos, hiperventilación y, a menudo, convulsiones o microcefalia.  Síndrome de Prader Willi. En ocasiones puede ser difícil diferenciarlo de un Frágil X.  Trastornos relacionados con el gen PTEN (son síndromes raros pero los vemos en consulta, existen): o 10-20% de los pacientes con trastornos del espectro autista y macrocefalia, con o sinRGD o DI concomitante. Síndromes de hipercrecimiento localizado: o Síndrome de Cowden (hamartomas múltiples, riesgo incrementado de tumores benignos y malignos de mama, tiroides y endometrio; con distintos hallazgos a nivel dela piel: tricolemomas y pápulas papilomatosas). o Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba (múltiples pólipos intestinales hamartomatosos, lipomas y máculas pigmentadas del glande a nivel del pene y RGD o DIen el 50% de los casos). o Enfermedad de Lhermitte-Duclos. o Síndrome de Proteus-like. Síndrome de hipercrecimiento que fue descrito como el primer paciente con neurofibromatosis, aunque realmente era un Proteus. Ilustración 1 Proteus-like  Secuenciación clásica.  Secuenciación Sanger  Secuenciación masiva. NGS  Secuenciación de Paneles Secuenciación de exoma dirigido  Secuenciación de exoma clínico y completo  Secuenciación de genoma completo CLASIFICACIÓN DE LAS VARIANTES no importante Curso 2022/23 Página 12 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 Obtendremos variantes de  siginificado benigno  patogénicas que causan enfermedad, hay que informarlas y estudiarlas  Variantes de significado estas dos son las que incierto, tenemos que realmente nos interesan reevaluarlas entre 6 y 12 meses 10.1.2 NO SINDRÓMICOS En pacientes que no tienen fenotipo determinado, con lo cual no podemos hacer un estudio dirigido, en pacientes con aCGH negativo, habiendo descartado el S. Frágil X…debemos pasar a estudios de secuenciación masiva. 1. Paneles de genes. Seleccionamos unos genes que pueden tener relación con unfenotipo. Se trata de una prueba de primer nivel, rápida y económica. Está indicada en: - Enfermedades que muestran heterogeneidad clínica y genética - Enfermedades con fenotipos superpuestos - Trastornos que comparten una característica clínica (ej.: epilepsia) - Trastornos asociados con genes implicados en la misma vía molecular (ej.: rasopatías) - Actualmente menor uso en DI (hoy en día se hace exoma dirigido) - Mayor utilidad en cáncer y cardiología (Se seleccionan directamente y, cuanto menor sea el número de genes, mayor profundidad y seguridad vamos a tener en relación con lo que encontremos con ese fenotipo. Si ampliamos el número de genes, podemos diagnosticar más pero podemos encontrar muchos más datos que no tengan nada que ver con ese fenotipo. Esto pasa, por ejemplo, en la epilepsia.) Curso 2022/23 Página 13 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 2. Secuenciación de exoma (WES) y secuenciación del genoma (WGS): El análisis trío.  Exoma = todo aquel material genético que da lugar a enfermedad en el humano, unos 20.000 genes. 3-5% del total.  Exoma dirigido = genes que tienen relación un fenotipo determinado.  Exoma clínico = aquellos genes que están en relación con enfermedad humana y están publicados en el catálogo clásico de OMIM.  Genoma completo = Todo el material genético que existe en el humano. EXOMA DIRIGIDO La diferencia entre un panel de genes y un exoma dirigido es que en este último estudiamos el exoma completo pero vamos solamente enfocados a un grupo de genes que hemos seleccionado (“exoma dirigido a autismo, exoma dirigido a sordera sincrónica de origen recesivo…”). Hemos hecho el exoma completo pero la otra parte no la hemos tocado, la hemos estudiado pero sin informar y sin verla. La ventaja es que vamos a tener menos datos.  Dirigidas a enfermedades muy heterogéneas con un gran número de genes.  Desde un exoma completo.  Secuenciación y análisis de las regiones codificantes de un grupo de genes específicos que se asocian a un fenotipo determinado.  Menor nº de datos que se refieren a un problema concreto, mayor facilidad para interpretar resultados y menos hallazgos incidentales.  Puede que en algún caso no se alcance una cobertura del 20x (20x quiere decir que el genoma se ha secuenciado 20 veces, se han visto las secuencias 20 veces, es la profundidad del estudio y con eso se estudia casi con seguridad el 98% del genoma. Hablamos también de la profundidad horizontal: en esos genes no solamente se han estudiado las regiones codificantes, sino también las zonas intrónicas y otras zonas, de tal forma que así los genes no se quedan sin estudiar). Se analizan y valoran los datos obtenidos y se elabora un informe. EXOMA CLÍNICO Consiste en la secuenciación y análisis de las regiones codificantes de todos los genes que tienen asociado un fenotipo clínico y que se encuentran en la base de datos OMIM. Es un poco desesperación porque vamos a encontrar muchas variantes, de las cuales debemos de informar sison patogénicas, aunque no tenga que ver con la discapacidad que tenga el paciente.  12MG de genoma humano, 6000 genes.  Alto porcentaje de regiones cubiertas a más de 20x.  Menos cantidad de datos que con exoma completo o genoma completo pero más utilidad clínica. Actualmente se utiliza más el exoma completo (WES). Se realiza cuando el fenotipo es muy complejo o no podemos asignarle un número de genes concreto Curso 2022/23 Página 14 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 al exoma dirigido. Es útil, por tanto, en: NO 1. Formas sindrómicas inespecíficas. 2. Casos sindrómicos inespecíficos con antecedentes que indican un componente genético. 3. Casos con componente genético pero con todas las pruebas previas negativas. EXOMA COMPLETO (WES) VERSUS GENOMA COMPLETO (GWS) La secuenciación WES puede ser el test diagnóstico de primer nivel más utilizado en los trastornos mendelianos (mejoría en el precio y en la tecnología de secuenciación, el análisis de datos y rentabilidad). WGS aumenta el rendimiento diagnóstico en comparación con WES y promete ser una prueba integral de segundo nivel y una alternativa al WES. La WGS puede convertirse en una prueba de primer nivel en el futuro y reemplazar a WES y aCGH. 10.1.3 TEA TRASTORNO DEL ESPECTRO AUTISTA Un niño con un TEA necesita una valoración por psicología y psiquiatría, se confirma su presencia mediante los distintos tests de autsimo y tras ello se realiza una valoración de si tiene asociada o no discapacidad intelectual y a que nivel.  Un 40% de estos niños no tienen discapacidad intelectual severa encontramos variaciones de significado incierto.  10-30% tienen discapacidad asociada a autismo severa, en ellos encontraremos alteraciones patogenias en Arrays y estudios genómicos Si tenemos un autismo no sindrómico 1. Si hay historia familiar: Array 2. Si no hay historia famliar: estudio metabolico 1. Historia de discapacidad intelectual: fragil X 2. Todo normal: valoración clínica para plantear situaciones de segundo orden Si tenemos un autismo sindromico 1. Estudio dirigido 2. Sospecho anomalía cromosomia (trastornos metabólicos): array 3. Si no hay ninguna hipótesis: array para fragil X… Curso 2022/23 Página 15 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 TEA sindrómico de fácil reconocimiento  estudios genéticos dirigidos. Si son negativos  microarray TEA sindromico de difícil reconocimiento  microarray. Todo negativo  panel de secuenciación masiva o Exoma dirigido. Todo negativo  exoma completo El cariotipo sirve para las anomalías cromosómicas especialmente las equilibradas que se escapan en el array. 10.2 RESONANCIA MAGNÉTICA Es una prueba que NO debe realizarse de rutina, sólo cuando existe micro o macrocefalia o trastornos focales motores, epilepsia o exploración neurológica anormal. Se realiza mucho mas que el TAC. Esta es mas fina y da menos radiación. 10.3 ESTUDIOS METABÓLICOS Toda la batería metabólica NO se hace de rutina: 1. En DI no filiada con ausencia de otros hallazgos, deben solicitarse aminoácidos en sangre y orina y ácidos orgánicos en la orina. 2. De forma selectiva, según orientación clínica, puede solicitarse: EAB, estudio de función tiroidea, enfermedades lisosomales, carnitina en plasma y orina, ácidos grasos de cadena muy larga en plasma y orina y otros. Sobre todo para enfermedades de depósito, esta prueba debe ser dirigida según la clínica. 10.3.1 SCREENING METABÓLICO. CONSENSO ACTUAL NO debe realizarse de rutina. Debe ser dirigido en base a la historia clínica y exploración física. Curso 2022/23 Página 16 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 HALLAZGOS CLÍNICOS O DE LABORATORIO QUE SUGIEREN UN TRASTORNO METABÓLICO Recordamos que los trastornos metabólicos pueden ser agudos, los cuales ponen en peligro el periodo neonatal o dan una clínica muy grave, ya sea de tipo epilepsia, trastorno mitocondrial, del ciclo de la urea…, o crónicos, como enfermedades de depósito lisosomal (mucopolisacaridosis, gangliosidosis…) u otras que son enfermedades muy raras pero hay que pensar en ellas. Tenemos una serie de datos que nos ponen en el punto de partida de lo que pudiera ser un trastorno metabólico: 1. Retraso crecimiento 2. Enfermedades recurrentes inexplicadas. 3. Convulsiones. 4. Ataxia. 5. Pérdida de adquisiciones psicomotoras. 6. Hipotonía. 7. Apariencia tosca: ENFERMEDADES POR DEPÓSITO como la mucopolisacaridosis, etc. 8. Anomalías oculares: cataratas, oftalmoplejía, opacidad corneal, anomalías de retina. ACORDAOS 9. Coma/somnolencia recurrente. 10. Anomalías de la diferenciación sexual. Por ejemplo, genitales ambiguos. 11. Aracnodactilia, hepatoesplenomegalia (MARFAN Y HOMOCISTINURIA pregunta MIR). Las hepatoesplenomegalias son a veces severas. 12. Acidosis metabólica/láctica. Pensar en Marfan, pero no olvidar la homocistinuria. 13. Hiperuricemia, hiperamoniemia, hipocolesterolemia. Ojo con la hipocolesterolemia. 14. Anomalías estructurales del pelo. Por anomalías del cobre, sobre todo. 15. Sordera inexplicable. 16. Anomalías óseas: disostosis a nivel de cuerpos vertebrales, calcificaciones puntiformes… pensar siempre en mucopolisacaridosis. 17. Anomalías de la piel: poikiloderma, piel de naranja, ictiosis. 11. SÍNDROME DE RSH/ SMITH-LEMLI-OPITZ enfermedad recesiva que afecta al metabolismo del colesterol. Constituye uno de los principales síndromes recesivos de la raza humana. e  Déficit de 7-DHColesterol Reductasa. La falta de esta enzima hace que no se sintetice colesterol, por tanto, tienen una hipocolesterolemia. HIPOCOLESTEROLEMIA  caquexia. Cuado aumentamos la grasa en la dieta mejora la situación del niño.  Cromosoma: 11q13, gen DHCR7.  Bajas tasas de colesterol. Características:  RM severo.  Retraso psicomotor importante.  Facies peculiar: o Micrognatia. Curso 2022/23 Página 17 de 16 Pediatría Elisa Rodríguez Vázquez Tema 38 o Paladar estrecho. o Encías amplias.  Microcefalia significativa.  Hipoplasia del escroto, genitales ambiguos.  Sindactilia de segundo y tercer dedo del pie (sindactilia clásica en Y, imagen “f”). IMPORTANCIA: prototipo de síndrome polimalformativo de origen metabólico. PREGUNTA DE EXAMEN 12. EVALUACIÓN DEL PACIENTE CON DI. RENDIMIENTO DE ESTUDIOS. 1. Historia clínica detallada. 2. Valoración neurológica. 3. Valoración dismorfológica (39-81%): PRINCIPAL RENTABILIDAD (para el dx). 4. Cariotipo HR (5%+, otros entre 9-36%). Utilidad actual escasa. 5. FISH para subteloméricas (chechlist) (5-7,4%). Las zonas subteloméricas son zonas muy predispuestas a reordenamientos cromosómicos. Se decía que el 20% de los casos de retraso mental en niños era una microdeleción subtelomérica. Esta técnica era muy costosa y engorrosa. Posteriormente, se pudo hacer de otra forma este estudio. 6. DNA FRAX (2%) en todos los niños y en niñas con FxHx y/o examen clínico que lo sugiera. 7. aCGH (se detecta entre el 10-20% de los pacientes con discapacidad). 8. Screening metabólico (dirigido) (1%). 9. Valoración neurorradiológica dirigida (1,5%) (mejor MRI). 10. NGS (¿?) 30% (WES) – 45-60% (WGS) en casos de DI severa + RD (rasgos dismórficos) + MCA (malformaciones congénitas múltiples). Donde mayor rentabilidad tiene la secuenciación masiva no es solamente en el paciente con DI aislada, sino sobre todo si lleva asociado RD y MCA asociados. 13. COMENTARIOS 1. El estudio genético en la DI adecuado a los conocimientos actuales es algo más complejo. 2. La valoración clínica es fundamental y debe dirigir el estudio genético. 3. Los avances moleculares van por delante de la clínica y aún falta experiencia para comprender algunos aspectos. 4. Los que dan el asesoramiento genético necesitan una formación adecuada o formar parte de un grupo multidisciplinario. 5. Hay que comenzar a olvidar los aspectos clásicos del asesoramiento genético, para adaptarlo a los conocimientos actuales, porque hoy en día, no siempre un mismo síndrome tiene el mismo riesgo para todas las familias. No siempre una alteración genética tiene el mismo significado en los distintos pacientes dentro de una familia. Curso 2022/23 Página 18 de 16