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-----------------Mecanismo efectores inmunidad adaptativa celular y humoral----------------------- Mecanismos efectores inmunidad adaptativa humoral La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos secretados y su función es neutralizar y eliminar los microbios extracelulares y las toxinas mi...

-----------------Mecanismo efectores inmunidad adaptativa celular y humoral----------------------- Mecanismos efectores inmunidad adaptativa humoral La inmunidad humoral está mediada por anticuerpos secretados y su función es neutralizar y eliminar los microbios extracelulares y las toxinas microbianas, pero no es eficaz contra los microbios que están dentro de las células. Tipos de MO que combate: hongos, bacterias extracelulares y microbios intracelulares obligados (virus) Papel de los PAMPs en la respuesta inmune humoral adaptativa. Los PAMPs (​Los patrones moleculares asociados a patógenos) pueden ser reconocidos por los receptores tipo Toll que tienen los linfocitos B, permitiendo que se genere una respuesta inmune al desencadenar, dependiendo de la naturaleza del PAMP, cualquiera de las dos vías por las que se puede activar la producción de anticuerpos. Inmunidad celular. Inmunidad celular = defensa mediada por los linfocitos T, ​sirve de mecanismo de defensa contra los microbios que sobreviven y se replican dentro de los fagocitos y las células no fagocíticas. La fase efectora inicia por ​el reconocimiento de los antígenos por los linfocitos T​. Reconocen los antígenos proteínicos de los microbios en las superficies de las células infectadas en forma de péptidos unidos a moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) propio. Tipos de reacciones inmunitarias celulares: Linfocitos T CD4​: relacionan el reconocimiento específico de los microbios con el reclutamiento y activación de otros leucocitos que los destruyen. - TH1​ ​potencian las acciones microbicidas de los ​macrofagos. ​( Bacterias y virus) - TH17 están dominadas por ​neutrófilos (y un número variable de macrofagos). → Median la respuesta a los ​microbios extracelulares (hongos y bacterias​) - TH2 reclutan y activan ​eosinófilos ​y mastocitos ​→ media la respuesta ante ​parásitos y helmintos (​estimulan la producción de IgE) Esta cooperación de los linfocitos T y otros leucocitos ilustra un nexo importante entre las inmunidades adaptiva e innata: por medio de ​la secreción de citocinas, los linfocitos T estimulan la función y centran la actividad de células efectoras inespecíficas de la inmunidad innata (como los fagocitos y los eosinófilos), ​con lo que convierten estas células en elementos de la inmunidad adaptativa. NOTA​→ la respuesta inmunitaria adaptativa a los microbios de replicación en los citoplasmas celulares está mediada por ​linfocitos T citotóxicos (CTL) CD8+ ¿Cómo es posible que los microbios sigan vivo dentro de un macrofago? Bueno, han elaborado mecanismos (mutaciones en su ADN) que los capacitan para sobrevivir e incluso replicarse dentro de los fagocitos, así la inmunidad innata es incapaz de erradicar las infecciones provocadas por tales microbios. Hipersensibilidad de tipo retardado (HTR): ​esto es una inflamación lesiva dependiente del linfocito T que puede causar una lesión tisular. MIGRACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES A LOS LUGARES DE INFECCIÓN ​ oléculas La migración del linfocito T a través de la sangre y los vasos linfáticos está controlada, por m de adhesión y quimiocinas​, se unirán a linfocitos T con cualquier especificidad antigénica. → Este proceso de migración provoca el reclutamiento de linfocitos T efectores circulantes en los lugares de inflamación, independientemente de la especificidad del antígeno, asegura que el máximo número posible de linfocitos T ya activados tengan la oportunidad de localizar a los microbios infecciosos y de erradicar la infección. Una vez en los tejidos, los linfocitos T se encuentran con los antígenos microbianos presentados por las células presentadoras de antígenos (APC). Los linfocitos T que reconocen específicamente antígenos reciben señales a través de sus receptores para el antígeno, que aumentan la afinidad de las integrinas por sus ligandos. VLA-4 y VLA-5​ (integrinas), se unen a la fibronectina en las matrices extracelulares. CD44​ (molécula de adhesión), se une al hialuronano. Estas uniones van a provocar que los linfocitos T efectores y memoria específicos se encuentran con el antígeno y queden retenidos preferentemente en el lugar extravascular donde el antígeno está presente. Los linfocitos T que no son específicos frente al antígeno que migran al lugar de inflamación pueden morir en el tejido o volver a través de los vasos linfáticos a la circulación. FUNCIONES EFECTORAS DE LOS LINFOCITOS T CD4​+ ​COOPERADORES Los linfocitos T CD4 actúan secretando citocinas y moléculas de superficie para activar otras células con el fin de que eliminen a los microbios. Ayudan a los linfocitos B a ​producir anticuerpos con elevada afinidad contra los microbios extracelulares y promoviendo el desarrollo de CTL completamente funcionales que combatan contra microbios intracelulares,​ como los virus. Sus funciones son: - Reclutamiento de otros leucocitos:​ está mediado por quimiocinas. - Activación de los leucocitos reclutados: ​expresión de la proteína CD40 en el linfocito. - Amplificación de la respuesta: ​las citocinas producidas por los linfocitos T→ activan los macrófagos para producir otras citocinas → actúan sobre los linfocitos T y aumentan sus respuestas. - Disminución de la respuesta: se desactivan los malditos linfocitos por la IL-10 y otras citocinas. - Células T cooperadoras. (Diferentes patrones: Th1, Th2, Th9, Th17, Threg). Hay 3 subgrupos principales de linfocitos T efectores CD4+ en la inmunidad celular: 1. Linfocitos TH1 → su principal función es activar los macrofagos para que ingieran y destruyan los microbios. a. La citocina característica de TH1 es el IFN-g (​interferón gamma o interferón de tipo II). i. El IFN-γ ​es activador de células efectoras inmunitarias. Principal citocina activadora del macrofago, es homodérica y puede ser producida por linfocitos NK y CD8 +. En la respuesta adaptativa el IFN-γ es producido en respuesta al reconocimiento del antígeno ii. el ​El IFN-γ ​actúa junto con el ligando del CD40 para activa macrofagos. El IFN-g activa numerosas vías de transmisión de señales y factores de transcripción, sobre todo ​STAT1​, y las señales del TLR y del CD40 activan  los factores de transcripción factor nuclear kB (NF-kB) y proteína de activación 1 (AP-1). iii. Los linfocitos TH1 ​también producen TNF​, algunas quimiocinas y otras citocinas. 2. Linfocitos TH2 → ​estimula reacciones mediadas por la IgE y el eosinófilo que sirven para erradicar infecciones helmínticas. a. Las funciones de los linfocitos TH2 están mediadas por la IL-4, que induce respuestas de anticuerpos ​IgE​; la ​IL-5, que activa a los eosinófilos​; y la ​IL-13, b. La IL-4 y la IL-13 estimulan el reclutamiento de leucocitos, sobre todo eosinófilos, al promover la expresión de moléculas de adhesión en el endotelio c. Las principales acciones de la ​IL-5 son activar los eosinófilos maduros y estimular el crecimiento y diferenciación de los eosinófilos. d. La IL-4 ​es el principal estímulo para la producción de anticuerpos IgE y para el desarrollo de los linfocitos TH2 a partir de los linfocitos T cooperadores CD4+ vírgenes. De hecho, la IL-4 y la IL-13 suprimen la activación clásica del macrófago mediada por el IFN-g, y así inhiben la defensa contra los microbios intracelulares 3. Linfocitos TH17 ​→ producen varias citocinas. La mayoría de las acciones inflamatorias de estas células están mediadas por la IL-17, pero también pueden contribuir otras citocinas producidas por este subgrupo. a. La ​IL-17 ​induce reacciones inflamatorias ricas en neutrófilos, estimula la producción de sustancias antimicrobianas, Activación de linfocitos T helpers (Th0) Citocinas que Subtipo Citocinas efectoras Funciones Reguladores de tira Célula T auxiliar gen maestro virgen ​(​Th0) para diferenciarse TGF-beta, Th17: IL-17 Protege contra algunas RORgamma IL-6, IL-23 IL-21 infecciones micóticas y IL-22 bacterianas. IL-10 Contribuye a la inflamación, autoinmunidad. IL-12, Th1: IL-2​ (activación linfocito Mediador inmunitario e T-Bet IFN-gamma T) inflamatorio, patógenos IFN-gamma​ (destrucción intracelulares, autoinmunidad, de microorganismos, inflamación, Activación de estimula produccion de células citotóxicas IgG) TNF-alfa​ (activación de macrófagos) IL-4, IL-2 Th2: IL-4 Mediador inmunitario de GATA-3 IL-5 (quimiotaxis de anticuerpos, parásitos eosinófilos) extracelulares, ​asma, alergias, IL-6 Activación de células B para IL-10 producir Ig. IL-13 TGF-beta, TREG TGF-beta (Célula T reguladora):​ FoxP3 IL-12 IL-35 Tolerancia inmune, homeostasis IL-10 de linfocitos, regulación de respuestas inmunitarias, ​Inhibe IL-2 y coestimuladores. Comparación en cuanto a las características de la inmunidad, especificidad, diversidad, memoria y/o reactividad a lo propio. Características Especificidad Diversidad Memoria Reactividad Linfocito T: desarrollo, activación, diferenciación y memoria de células T. Desarrollo: Como ya sabemos los linfocitos T se generan en la médula ósea y van a madurarse (a volverse tiguere) y a diferenciarse en el timo. Activación: La activación de los linfocitos T vírgenes se produce en los órganos linfáticos especializados, donde se reúnen los linfocitos vírgenes y las APC (celulas dendriticas mayormente). En el momento en que las células dendríticas maduras alcanzan las zonas del linfocito T, muestran los péptidos derivados de los antígenos proteínicos en las moléculas del MHC y expresan también coestimuladores. Cuando un linfocito T virgen con la especificidad correcta reconoce los complejos péptido-MHC y recibe señales coestimuladoras concomitantes de las células dendríticas, se activa. El reconocimiento del antígeno y otros estímulos activadores induce varias respuestas: la secreción de citocinas por los linfocitos T; la proliferación de los linfocitos específicos frente al antígeno, lo que aumenta el número de células en clones específicos frente al antígeno (lo que se llama expansión clonal); y la diferenciación de las células vírgenes en linfocitos efectores y memoria. Ahora como esto pasa (resumido): Las células dendríticas fagocitan a un patógeno extracelular, luego de esto ellas lo digieren y crean fragmentos de péptidos los cuales presentan como ​MHC II. ​Más adelante viajan por los nódulos linfáticos para presentarles a los linfocitos ​Naive T CD4+ ​el MHC II. Estos linfocitos requieren de 2 señales para activarse: ​1. Unirse, a través de su ​TCR al MHC II y ​2. Se necesitan coestimuladores, estos son ​B7 o CD80 ( se encuentran en la célula dendrítica) y CD28 (está en el linfocito T CD4+). Cuando estas 2 cosas pasan el linfocito T CD4+ va a ​secretar IL-2 y el mismo va a tener un receptor para esta interleuquina y de esta manera se va a lograr activar. Por último, al activarse este va a proliferar ​ y a​ diferenciarse​ en ​T CD4+ efectoras​ y ​T CD4+ de memoria​. Para la activación de los linfocitos ​T CD8+ pasa lo mismo con la pequeña diferencia de que ellos reconocen los antígenos que se les presentan en los ​MHC I​. Diferenciación: T CD4+: Hay tres subgrupos distintos de linfocitos T CD4+, llamados ​TH1, TH2 y TH17​, que funcionan en la defensa del anfitrión contra diferentes tipos de microorganismos infecciosos y participan en diferentes tipos de lesiones tisulares en las enfermedades inmunitarias. Una cuarta población, llamada de linfocitos ​T cooperadores foliculares​, es importante en las respuestas de anticuerpos. Los linfocitos ​T reguladores (Treg) son otra población distinta de linfocitos T CD4+. Su función es controlar las reacciones inmunitarias frente a los antígenos propios y extraños, Las citocinas características producidas por los principales subgrupos de linfocitos T CD4+ son el IFN-g para los linfocitos TH1; la IL-4, la IL-5 y la IL-13 para los linfocitos TH2; y la IL-17 y la IL-22 para los linfocitos TH17. Nota: lo que hace cada una está más arriba. T CD8+: ​La activación completa de los linfocitos T CD8+ vírgenes y su diferenciación en CTL funcionales y células memoria puede exigir la participación de los linfocitos CD4+ cooperadores. En otras palabras, ​los linfocitos T cooperadores pueden proporcionar segundas señales a los linfocitos T CD8+. ​Los linfocitos T cooperadores estimulados por el antígeno expresan el ligando para el CD40 (CD40L)​, que se une la ​CD40 en la APC y ​activa («autoriza») a estas APC para que se hagan más eficientes en su estímulo de la diferenciación de los linfocitos CD8+. La característica más específica de la diferenciación CTL es el ​desarrollo de gránulos citoplásmicos unidos a la membrana que ​contienen proteínas, como la perforina y la granzima, cuya función es matar a otras células. Además, los CTL diferenciados son capaces de ​secretar citocinas, sobre todo IFN-g, que activan los fagocitos​. Los acontecimientos moleculares en la diferenciación CTL conllevan la transcripción de genes que codifican estas moléculas efectoras. Dos factores de transcripción que son necesarios para este programa de expresión de genes nuevos son ​T-bet y la mesodermina​, que tiene una estructura análoga a la de T-bet. Desarrollo de linfocitos T memoria: Las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T frente a un antígeno dan lugar habitualmente a la generación de linfocitos T memoria específicos frente a ese antígeno, que pueden persistir durante años, e incluso toda la vida. Los linfocitos memoria pueden desarrollarse a partir de células efectoras a lo largo de una vía lineal, o las poblaciones efectora y memoria seguir una diferenciación divergente, y los linfocitos activados por el antígeno y otros estímulos tener dos destinos alternativos. No se conoce ni cómo es que se decide cuales cell van a ser de memoria y cuales no. Tampoco se conocen las señales que dirigen el desarrollo de las cell de memoria. Una posibilidad es que las células memoria contengan factores de transcripción que sean diferentes de los presentes en las células efectoras, y que la naturaleza de los factores de transcripción influya en la elección de la vía de diferenciación. Los linfocitos T memoria muestran varias características que son responsables de su supervivencia y activación rápida. - Las propiedades definidoras de las células memoria son su capacidad para ​sobrevivir en un estado de reposo tras la eliminación del antígeno y de montar respuestas mayores y más rápidas a los antígenos que las células vírgenes. En estudios realizados en ratones, los linfocitos T vírgenes responden al antígeno en vivo en 5 a 7 días, y las ​células memoria responden en 1 a 3 días. - El número de linfocitos T memoria ​específicos frente a cualquier antígeno ​es mayor que el número de células vírgenes específicas frente al mismo antígeno. - Las células memoria ​expresan mayores cantidades de proteínas antiapoptósicas, lo que puede ser responsable de su prolongada supervivencia. Estas proteínas son Bcl-2 y Bcl- XL​, que ​promueven la estabilidad mitocondrial y bloquean la apoptosis inducida por una deficiencia en señales de supervivencia - Las células memoria ​exhiben una proliferación lenta y su ​capacidad para autorrenovarse puede contribuir a la vida larga​ de este grupo de células.  - El ​mantenimiento de las células memoria depende de citocinas​, pero ​no requiere el reconocimiento del antígeno. La citocina más importante para el mantenimiento de los lin- focitos T CD4+ y CD8+ memoria es la ​IL-7 ​y en caso de la CD8+ tambien esta las IL-15, estas ​inducen la expresión de proteínas antiapoptósicas y estimulan una proliferación ligera​, que mantienen las poblaciones de linfocitos T memoria durante períodos largos. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ memoria son heterogéneos y pueden subdividirse en subgrupos en función de sus propiedades en cuanto al alojamiento y sus funciones. ​Los linfocitos T memoria centrales expresan el receptor para la ​quimiocina CCR7 y la selectina L​, y se alojan, sobre todo, en los ganglios linfáticos. Tienen una capacidad limitada de realizar las funciones efectoras cuando se encuentran con el antígeno, pero producen respuestas proliferativas muy rápidas y generan muchas células efectoras al encontrarse con él. Los ​linfocitos T memoria efectores​, por otra parte, ​no expresan CCR7 ni la selectina L​, y se alojan en las zonas periféricas, en especial en las mucosas. Ante el estímulo antigénico, los linfocitos T memoria efectores producen citocinas efectoras como el IFN-g o se convierten rápidamente en citotóxicos, pero no proliferan mucho. Receptor de linfocitos T. Generación de subpoblaciones de linfocitos T: Células T citolíticas. Los linfocitos T evolucionan a linfocitos T CD4+ y CD8+ y linfocitos T gd. Esta diferenciación en clases diferentes proporciona la especialización, que es una característica importante del sistema inmunitario adaptativo. Clase Funcion Linfocitos T ab (alfabeta) Linfocitos T CD4+ cooperadores Diferenciación del linfocito B (inmunidad humoral) Activación del macrófago (inmunidad celular) Estimulación de la inflamación Linfocitos T CD8+ citotóxicos Muerte de células infectadas por virus o bacterias intracelulares; rechazo de aloinjertos Linfocitos T reguladores Suprimen la función de otros linfocitos T (regulación de respuestas inmunitarias, mantenimiento de tolerancia frente a lo propio) Linfocitos T gd Funciones cooperadora y citotóxica (inmunidad innata) Linfocitos B Producción de anticuerpos (inmunidad humoral) Linfocitos citolíticos naturales Muerte citotóxica de células infectadas por virus o dañadas (inmunidad innata) Linfocitos T NK Suprime o activa respuestas inmunitarias innatas y adaptativas Células T reguladoras. Características fenotípicas 1. marcadores de superficie  2. productor de citocinas 3. receptor de quimiocinas 4. requiere de IL2 para su crecimiento 5. Principales factores de transcripción expresados FoxP3, STAT5 Moléculas coestimuladoras. La vía coestimuladora mejor caracterizada en la activación del linfocito T es aquella en que interviene el receptor de superficie del linfocito T llamado CD28, que se une a las moléculas coestimuladoras B7-1 (CD80) y B7-2 (CD86) expresadas en las APC activadas. La interacción del CD40L en los linfocitos T con el CD40 en las APC aumenta las respuestas de los linfocitos T al activar a las APC. La unión del CD40L (linfocito tH) al CD40 (linfocito B) ​induce la asociación de proteínas citosólicas llamadas TRAF que se encargan de iniciar una cascada enzimática que llevará a la activación y translocación nuclear de factores de transcripción, como NF-kB y la AP-1, que en conjunto ​estimulan la proliferación de linfocitos B​ y ​aumentan la síntesis y secreción de Ig. Las señales derivadas del linfocito Th, incluido el CD40L y las citocinas, inducen el cambio de isotipo en los linfocitos B​, mediante un proceso de recombinación de cambio, lo que conduce a la producción de varios isotipos de Ig. Esta interacción le aporta la señal coestimuladora a la célula B para poder responder a los antígenos T dependiente. Un fallo en esta interacción resulta en una sobreproducción de IgM y deficiencia de ​IgG, IgA, and IgE. Sinapsis inmunológica. Cuando el complejo TCR reconoce los péptidos asociados al MHC en una APC, se movilizan rápidamente varias proteínas de superficie y moléculas intracelulares transmisoras de señales hasta la zona de contacto entre el linfocito T y la APC, formando la ​sinapsis inmunitaria o grupo de activación supramolecular (SMAC). ❖ Las ​moléculas del linfocito T que se movilizan el complejo TCR (el TCR, el CD3 y las cadenas z) los correceptores CD4 o CD8 receptores para coestimuladores (como CD28) enzimas como PKC-q proteínas adaptadoras que se asocian a la cola citoplásmicas de los receptores transmembranarios. Las integrinas permanecen en la periferia de la sinapsis, donde funcionan estabilizando la unión del linfocito T a la APC, y forman la porción periférica del SMAC llamada p-SMAC. Muchas moléculas transmisoras de señales tienen un contenido lipídico se llaman ​balsas lipídicas o microdominios ricos en glucolípidos​. Funciones durante y después de la activación del linfocito T  1. Contacto estable entre un linfocito T específico frente a un antígeno y una APC que muestra ese antígeno y se convierte en el lugar de ensamblaje de la maquinaria transductora de señales del linfocito T. 2. Asegurar el reparto específico del contenido del gránulo secretorio y de las citocinas desde un linfocito T a una APC ​o a dianas que se pongan en contacto con el linfocito T. Las interacciones entre el CD40L y el CD40 se facilitan por la acumulación de estas moléculas en la interfaz entre el linfocito T y la APC de la sinapsis inmunitaria. 3. Recambio de moléculas transmisoras de señales​, sobre todo por monoubicuitinación y transporte a los endosomas tardíos y los lisosomas. Inmunidad mediada por células. Tipo de célula Moléculas efectoras producidas Mecanismos de muerte CTL (típicamente Citotoxinas (perforinas y Liberación de gránulos célula T CD8+) granzimas), IFN - y tnf, ligando de citotóxicos e interacciones fas (FasL) FasL-Fas Célula T NK IFN-y, IL-4, GMCSF, Il-2, TNF Interacciones FasL, predominantemente puede activar células NK de manera indirecta. Célula NK Citotoxina (perforinas y granzimas) Liberacion de gránulos IFN-y, TNF, ligando de Fas (FasL) citotóxicos e interacciones FasL - Fas Funciones de las citoquinas. ➔ Son las moléculas que comunican células del sistema inmunitario. La interacción de una citocina con su receptor sobre una célula blanco ​puede causar cambios de la expresión de moléculas de adhesión y receptore​s para quimiocina sobre la membrana blanco, lo que le permite moverse de un sitio a otro. ( pertenecen a la clase de moléculas quimioatrayentes​,moléculas que atraen células al influir sobre el montaje, el desmontaje y la contractilidad de proteínas del citoesqueleto y la expresión de moléculas de adhesión de superficie celular). ➔ Después del encuentro con antígeno, ​sólo las células T que han sido activadas por antígeno están preparadas para reubicarse y para recibir las señales ​para la proliferación y diferenciación que necesitan para funcionar como una célula efectora inmunitaria madura. ​Inducido: inducida por activación en la expresión de moléculas de adhesión, receptores de quimiocina y receptores de citocina en la superficie celular. atraer células del sistema inmunitario innato hacia el sitio de infección, e inducir el movimiento de células T hacia células presentadoras de antígeno en los tejidos linfoides secundarios. ​EJ: leucocitos, migran a los órganos inmunitarios secundarios, pasan por diferenciación hacia células efectoras maduras y luego a la infección. Las principales son: celulas TH, celulas dendriticas y macrofago. Generan respuestas: inmunitarias celulares y humorales, inducción de la respuesta inflamatoria, regulación de hematopoyesis y cicatrización de heridas.  ➔ Las citocinas ​emiten señales hacia una célula inmunitaria para que aumente o disminuya la actividad de enzimas particulares​, o para que cambie su programa de transcripción, lo que altera sus funciones efectoras y las aumenta. ➔ Pueden dar instrucciones​ a una célula respecto a cuándo sobrevivir y cuándo morir ➔ Las citocinas pueden subclasificarse entre la célula que secreta el ligando emisor de señales y la célula que recibe esa señal química. ➔ Las citocinas que actúan sobre células a cierta distancia de la célula secretora, de modo que deben viajar por el torrente sanguíneo antes de llegar a su blanco, se denominan ​endocrinas. ➔ Las que actúan sobre células cerca de la célula secretora, de modo que la citocina meramente tiene que difundirse algunos Ångstrom a través de los líquidos tisulares o a través veces, una célula necesita recibir una señal a través de sus propios receptores de membrana desde una citocina que ella misma ha secretado; este tipo de emisión de señales se denomina ​autocrina. **Cabe hacer notar que la interleucina de células T IL-2 actúa efectivamente de los tres modos.** ➔ Las citocinas se unen a receptores de membrana específicos células blanco, y ​desencadenan vías de transducción de señal que finalmente alteran la actividad enzimática y la expresión génica. ➔ Regulan la intensidad y la duración de la respuesta inmunitaria al estimular o inhibir la activación, proliferación, o diferenciación (o varios de estos factores a la vez) de diversas células, al regular la secreción de otras citocinas o de anticuerpos, o en algunos casos al, en realidad,​ inducir muerte celular programada en la célula blanco. ➔ Las citocinas muestran los siguientes atributos, que les permiten regular la actividad celular de una manera coordinada, interactiva​. *Acción pleiotrópica​: cuando induce diferentes efectos biológicos dependiendo de la naturaleza de las células blanco. *Redundantes​: cuando dos o más citocinas que median funciones similares son. *Sinergia: ocurre cuando el efecto combinado de dos citocinas sobre la actividad celular es mayor que los efectos aditivos de las citocinas individuales. *Antagonizan:​ inhiben los efectos de otra. *La inducción de cascada: ocurre cuando la acción de una citocina sobre una célula blanco induce a esa célula para que produzca una o más citocinas adicionales. Citocina Secretada por Blancos y efectos Interleucina - 1 (IL-1) Monocitos, macrofagos, celulas Vasculatura (inflamación); hipotálamo (fiebre); hígado endoteliales, celulas epiteliales (inducción de proteínas de fase aguda) Factor de necrosis tumoral Monocitos, macrofagos, Vasculatura (inflamación); hígado (inducción de proteínas de (TNF) neutrofilos, celulas T activadas fase aguda); pérdida de músculo, grasa corporal (caquexia); y células NK inducción de muerte en muchos tipos de células; activación de neutrófilos Interleucina 12 (IL 12) macrofagos, celulas dendridicas células NK; influye sobre la inmunidad adaptativa interleucina 6 (IL-6) Macrofagos, celulas Hígado (induce proteínas de fase aguda); influye sobre la endoteliales y celulas TH2 inmunidad adaptativa (proliferación y secreción de anticuerpos de la línea de células B Interferón (IFN) Macrofagos, celulas Induce un estado antiviral en casi todas las células nucleadas, dendridicas, celulas infectadas aumenta la expresión de MHC 1; activas células NK por virus Interferon Beta (IFN B) Macrofagos, celulas Induce un estado antiviral en casi todas las células nucleadas, dendridicas, celulas infectadas aumenta la expresión de MHC 1; activas células NK por virus Interleucina 2 (IL-2) Células T Proliferacion de celulas T, puede promover activación de AICD, Activacion de proliferacion de celulas NK, proliferacion de celulas B Interleucina 4 (Il-4) Células TH2, mastocitos promueve la diferenciación de TH2, cambio de isotipo hacia IgE Interleucina 5 (IL-5) célula TH2 activación y generación de eosinófilos Factor de crecimiento celulas T, macrofagos, otros inhibe la proliferacion de celulas T y funciones transformante beta tipos de celulas efectoras de las mismas, inhibe la proliferacion de (TGF B) celulas B; promueve el cambio de isotopo hacia IgA; inhibe macrofagos Interferon Gamma ( células TH1, células CD8, activa macrofagos, incrementa la expresión de IFN - y) célula NK moleculas de MHC clase 1 y clase 2, aumenta la presentacion de antigenos Citotoxicidad mediada por células TCD8. Los linfocitos T citotóxicos (CTL) son linfocitos T CD8+ efectores que pueden reconocer antígenos en cualquier tipo de célula nucleada y que se activan para matar a la célula. Por tanto, todas las células nucleadas pueden ser APC para los CTL, matan a las células infectadas por medio de granulocitos citotóxicos y a las células tumorales que muestran antígenos asociados a la clase I del MHC Las respuestas de los linfocitos T CD8+ las inducen antígenos producidos en el citoplasma de las células dendríticas (p. ej., por virus que infectan a estas células) o ingeridos, procesados y«presentados de forma cruzada» en moléculas de la clase I del MHC por las células dendríticas. El proceso de destrucción celular mediado por CTL consta de: Reconocimiento del antígeno foráneo y formación de un conjugado estable con receptores de membrana; - MHC-I, ​TCR​, CD8, ​ICAM-1​, ​LFA-1​, entre otros receptores y coestimuladores Activación de la célula CTL​ por medio de i​ nterrelaciones celulares​ mediadas por proteínas de membrana​ y la t​ ransducción de señales​ intracelulares; Lisis celular ​obligando cambios en la célula diana y la ​exocitosis​ de gránulos ponzoñosos conteniendo principalmente ​perforina​ y ​granzima​; Apoptosis​ de la célula diana​ incluyendo la mediación de moléculas inductores de muerte celular como la ​Fas​ y su ligando Desarrollo de células B. Principales acontecimientos en el desarrollo de los linfocitos B son los siguientes: El reordenamiento y expresión de los genes de Ig en un orden preciso.  La selección y proliferación de los linfocitos B en desarrollo en el punto de control del pre receptor para el antígeno. La selección del repertorio de linfocitos B maduros Antes del nacimiento, los linfocitos B se desarrollan a partir de precursores comprometidos en el hígado fetal, y después del nacimiento, los linfocitos B se generan en la médula ósea. La mayoría de los linfocitos B surgen de progenitores de la médula ósea ​que al principio no expresan Ig, pasan a linfocitos B inmaduros que expresan moléculas de IgM unidas a la membrana y después abandonan la médula ósea para seguir madurando, sobre todo, en el bazo. En el bazo, las células evolucionan a linfocitos B foliculares expresan ​IgM ​e ​IgD ​(Inmunoglobulina, anticuerpo, se encuentra bajo porciento de éste en la sangre) en la superficie celular y adquieren la capacidad de recircular y poblar todos los órganos linfáticos periféricos. Estos linfocitos B foliculares se alojan en los folículos linfáticos y son capaces de reconocer antígenos extraños y de responder a ellos. Se calcula que el desarrollo de un linfocito B maduro a partir de un progenitor linfoide tarda de 2 a 3 días en los seres humanos. Activación, diferenciación y generación de memoria de células B. Los antígenos deben ser capturados y transportados a las ​zonas de linfocitos B de los órganos linfáticos. ​Los antígenos inician el proceso de activación del linfocito B, con otras señales que se generan durante las respuestas inmunitarias innatas desencadenadas por los microbios durante las infecciones o con adyuvantes en las vacunas. Los linfocitos B vírgenes foliculares sobreviven durante períodos limitados hasta que se encuentran con el antígeno. La supervivencia del linfocito B folicular depende de señales del BCR, así como de impulsos recibidos de la citosina de la superfamilia del factor de necrosis tumoral (TNF) llamada BAFF (factor activador del linfocito B) Señales y co-receptores de citoquinas ayudan al estímulo del linfocito B. T helpers con IL 2/4/5 Se pueden activar por antígenos multivalentes, donde no necesitan la estimulación de los linfocitos T, sino que ellas se activan directamente por el reconocimiento de un antígeno​. Por otro lado, se ​pueden activar (y es la forma más común) con la estimulación de los linfocitos T cooperadores​, actuando ellas mismas como APC. → cabe destacar que en todos los casos el antígeno que ha sido presentado a los linfocitos B está en su estructura tridimensional original intacta y no ha sido procesado por las células presentadoras de antígenos. Célula B Virgen Células B de memoria periodo de retraso despues de 4 a 7 días 1 a 3 días la administración de antigeno tiempo de respuesta maxima 7 a 10 dias 3 a 5 dias magnitud de repuesta de varia dependiendo del antigeno por lo general de 10 a 1000 anticuerpos maxima veces mas alta que la respuesta primaria isotipo de anticuerpo IgM predomina en la respuesta predomina IgG (IgA en tejido producido primaria temprana mucoso) Antigenos Independientes del timpo y principalmente dependientes dependientes del timo del timo afinidad del anticuerpo Baja alta lapso de vida de las celulas vida breve (dia a semana) vida prolongado (hasta el lapso de vida del huésped animal) recirculacion Si Si Anticuerpos: estructura de los anticuerpos. La mayoría de los anticuerpos se encuentran en el tercer grupo de migración (en la electroforesis) más rápida de las globulinas, llamado ​globulinas gamma. ​Otro nombre frecuente del anticuerpo es el de inmunoglobulina (Ig), ​que se refiere a la porción que confiere inmunidad de la fracción de globulinas gamma. - Todas las moléculas de anticuerpo comparten las mismas características estructurales básicas, pero muestran una variabilidad acentuada en las regiones que se unen a los antígenos, ​que le permite unirse a diferentes antígenos. Las ​funciones efectoras y propiedades físico-químicas comunes de los anticuerpos ​se asocian ​a las porciones que no se unen al antígeno - Una molécula de anticuerpo tiene una estructura nuclear simétrica compuesta de dos cadenas ligeras idénticas y dos cadenas pesadas idénticas. ​Cada una de las cadenas tiene unos 110 aminoácidos de longitud, que se pliegan independientemente en una estructura globular llamada ​dominio de Ig, ​el cual contiene ​dos capas de láminas plegadas en beta, cada una compuesta de tres a cinco hélices de cadenas polipeptídicas antiparalelas. - Las cadenas pesadas y ligeras constan de regiones amino terminales variables (V) que participan en el reconocimiento del antígeno y de regiones carboxilo terminales  constantes (C); las regiones C de las cadenas pesadas median las funciones efectoras. Las regiones C de la cadena pesada interactúan con otras moléculas efectoras y células del sistema inmune y por tanto ​median la mayoría de las funciones biológicas de los anticuerpos​, mientras que ​las regiones C de las cadenas ligeras no participan. ​Las cadenas ligeras y pesadas están unidas por enlaces disulfuro, y las dos cadenas pesada están unidas por 2 puentes disulfuro. - Estructura de IgG → así se le llama a la estructura del anticuerpo por su descubrimiento: - Fab (antigen binding): fragmentos del anticuerpo que tienen la capacidad de unirse al antígeno. ​Consisten en la ​cadena ligera completa (V​L y C​L​) y contienen los dominios V​L​ y V​H​. - Fc (fragmento cristalizable): es la región de la cola de un anticuerpo que interactúa con los receptores de la superficie celular llamados receptores Fc y algunas proteínas del sistema del complemento. Esta propiedad permite que los anticuerpos activen el sistema inmunológico Características estructurales de las regiones variables del anticuerpo La mayoría de las diferencias en la secuencia y la variabilidad entre diferentes anticuerpos se limitan a tres secuencias cortas en la región V de la cadena pesada y a tres secuencias en la región V de la cadena ligera. ​Estas secuencias diversas se llaman ​segmentos/regiones hipervariables y corresponden a tres asas que sobresalen y conectan hebras de láminas b que componen los dominios V de las cadenas pesada y ligera de Ig. En una molécula de anticuerpo, las tres regiones hipervariables de un dominio VL y las tres regiones hipervariables de un dominio VH se unen para formar una superficie de unión al antígeno. Como estas secuencias forman una superficie que es complementaria a la estructura tridimensional del antígeno unido, las regiones hipervariables se llaman también ​regiones determinantes de la complementariedad (CDR, del inglés complementarity-determining regions). ​Procediendo desde los extremos amino terminales de VL o VH, estas regiones se llaman CDR1, CDR2 y CDR3. Los ​CDR3 de los segmentos VH y VL ​son los más variables​. OJO: ​uno o más CDR pueden estar fuera de la región de contacto con el antígeno, y no participar así en la unión al antígeno. - La unión al antígeno por moléculas de anticuerpo es, sobre todo, una función de las regiones hipervariables de VH y VL. Características estructurales de las regiones constantes del anticuerpo - Las moléculas de anticuerpo pueden dividirse en distintas clases y subclases en función de diferencias en la estructura de las regiones C de su cadena pesada. ​Las clases de moléculas de anticuerpo se llaman también isotipos y se denominan IgA, IgD, IgE, IgG e IgM. En los seres humanos, los isotipos IgA e IgG pueden subdividirse, a su vez, en subclases o subtipos más relacionados, llamados IgA1 e IgA2, e IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. ​Las regiones C de la cadena pesada de todas las moléculas de anticuerpo de un isotipo o subtipo tienen prácticamente la misma secuencia de aminoácidos. Esta secuencia es diferente en los anticuerpos de otros isotipos o subtipos. - Diferentes isotipos y subtipos de anticuerpos realizan diferentes funciones efectoras. - Las moléculas de anticuerpo son flexibles, lo que les permite unirse a diferentes series de antígenos. ​Esta flexibilidad la confiere, en gran parte, una región bisagra localizada entre CH1 y CH2 ​en ciertos isotipos. Las porciones de esta secuencia asumen una disposición no plegada y flexible, lo que permite el movimiento molecular entre los dominios CH1 y CH2. - Hay dos clases o isotipos de cadenas ligeras, llamados kappa y l, que se distinguen por sus regiones constantes (C) carboxilo terminales.  - Los anticuerpos secretados y de membrana difieren en la secuencia de aminoácidos del extremo carboxilo terminal de la región C de la cadena pesada. ​Cuando un anticuerpo puede reconocer una variante polimórfica que se encuentra en sujetos de una especie, a las variantes se las denomina ​alotipos​, y al anticuerpo que reconoce un determinante alotípico se le llama ​anticuerpo antialotípico​. Las diferencias entre las regiones V del anticuerpo se sitúan en los CDR y constituyen los idiotipos de los anticuerpos. Un anticuerpo que reconoce algún aspecto del CDR de otro anticuerpo se llama, por tanto, ​anticuerpo antiidiotípico​. Función de los anticuerpos Citotoxicidad mediada por anticuerpos ○ cómo se produce la citotoxicidad mediada por anticuerpos Es el tipo de citotoxicidad que se da cuando una célula se ve envuelta por anticuerpos y glóbulos blancos la destruyen, a manera de respuesta inmunológica. Exhibida fundamentalmente por células NK, macrófagos y neutrófilos que requiere que la célula diana esté recubierta previamente por ​IgG específica (el anticuerpo)​. El reconocimiento de los anticuerpos unidos tiene lugar a través del ​CD16 , y la citólisis se produce tras la activación de las células efectoras. degranulacion de leuocitos y mastocitos opsonizacion neutralizacion de toxinas o antigenos Genética de las inmunoglobulinas y recombinación somática: ​Son glicoproteínas constituidas por dos partes: dos grandes cadenas pesadas y dos pequeñas cadenas ligeras. Tienen una ​región Fab que es la que se une al antígeno y les otorga la vida media y tiene fragmentos constantes y variables; y ​una región Fc que tiene funciones efectoras al ser la parte del anticuerpo que se une al complemento y a los fagocitos. ​Tiene también una bisagra, que ayuda con el movimiento como de las manitas. Tipos y funciones de las inmunoglobulinas. Isotipo de Señal de citocina Funciones específicas anticuerpo IgG (sintetizada por IgG1 = IL-4 Opsonización de antígenos para la fagocitosis por macrófagos y los Th1) neutrófilos. Enfermedades IgG2b = TGF-beta Activación del complemento, vía clásica. (pero más ligero que las crónicas porque IgM) permanecen IgG3, IgG2a = Citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos mediada por los IFN-gamma linfocitos citolíticos naturales. Inmunidad neonatal: transferencia de anticuerpos maternos a través de la placenta y del intestino. Inhibición por retroalimentación de la activación del linfocito B 70% de anticuerpos séricos, 15% de las proteínas IgM (son las Activación de la vía clásica del complemento. primeras en aparecer Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes. en una infección 5-10% de inmunoglobulinas del adulto aguda) Promedio de vida 5 días no son duraderas IgA TGF-beta Inmunidad de las mucosas: secreción ​d​e IgA en las luces de las vías 15% de la población IL-5 digestivas y respiratorias. de anticuerpos Activación del complemento por la ​vía de la lectina y alternativa. Generan aglutinación (sofocan al antígeno) Se encuentra en la leche materna Resistente a la pepsina, la acidez gástrica y enzimas proteolíticas pancreáticas Inhibe la adherencia bacteriana. IgE IL-4 Desgranulación del mastocito (reacciones de hipersensibilidad inmediata) Defensa contra parásitos helmintos (gusanos) Produce histamina en los mastocitos y basófilos IgD Receptor para el antígeno de los linfocitos B vírgenes. Funciones de la Inmunoglobulinas: opsonización, neutralización, ​citotoxicidad celular mediada por anticuerpos, activación del complemento, activación leucocitaria. Modo de protección Cómo funciona mediado por anticuerpo Neutralización El anticuerpo se une a sitios sobre el agente patógeno o una toxina que interactúan con proteínas del huésped, los enmascaran, e inhibe la entrada de ese agente patógeno o toxina hacia el huésped. Los complejos de anticuerpo-agente patógeno son eliminados, después de la fagocitosis. Se da por las inmunoglobulinas ​IgG, IgM y IgA. Solo interviene los fragmentos Fab del anticuerpo​. Opsonización El anticuerpo se une al agente patógeno, por receptores Fc se une células fagocíticas. La unión de anticuerpo-antígeno a FcR induce internalización y destrucción por la célula fagocítica. Es el proceso por el que se marca a un patógeno para su ingestión y destrucción por un fagocito. La opsonización implica la unión de una opsonina, en especial, un anticuerpo, a un receptor en la membrana celular del patógeno.​ Fijación del complemento El complejo anticuerpo-antígeno queda unido por componentes del complemento en el suero, y es fagocitado por medio de células que expresan receptores C3, o sufre lisis como resultado de formación de poro por los componentes del complemento C7, C8 y C9. Citotoxicidad mediada Los complejos de anticuerpo-antígeno son unidos por receptores Fc sobre células NK y por células dependiente granulocitos, lo que dirige la citotoxicidad de estas células hacia el antígeno establecido de anticuerpos como objetivo por el anticuerpo (ej. proteínas virales sobre la superficie de una célula infectada, e induce apoptosis de la célula blanco).  Inflamación crónica. --------------------------------------Respuesta Inmune frente a MO------------------------------------------- Inmunidad frente a microrganismos y desarrollo de vacunas Las bacterias extracelulares pueden replicarse fuera de las células del anfitrión y lo hacen, en la sangre, los tejidos conjuntivos y los espacios hísticos constituidos por las luces de las vías respiratorias o el intestino. Hay muchas especies de bacterias extracelulares patógenas y las enfermedades que producen se deben a dos mecanismos principales.  1. En primer lugar, estas bacterias provocan una ​inflamación que conlleva la ​destrucción del tejido en el foco de la infección. 2. En segundo lugar, estas bacterias producen toxinas​, que ejercen ​efectos patológicos diversos. Estas toxinas pueden ser: a. endotoxinas​, es decir, componentes de las paredes celulares bacterianas, o exotoxinas​, sustancias secretadas de manera activa por las bacterias. b. La endotoxina de las bacterias gramnegativas, también denominada lipopolisacárido (LPS), es un potente ​activador de los macrófagos y de las células dendríticas​. c. Muchas exotoxinas son citotóxicas y destruyen las células por distintos mecanismos bioquímicos; otras interfieren en las funciones celulares normales sin eliminar las células, y otras estimulan la síntesis de citocinas, que son las que producen la enfermedad. Inmunidad frente a bacterias extracelulares e intracelulares. inmunidad INNATA frente a los microbios extracelulares 1. Activación del complemento​. El principal constituyente de las paredes celulares de las bacterias grampositivas, ​el peptidoglucano,​ ​activa la vía alternativa del complemento sin anticuerpos​. El LPS de las paredes celulares de las bacterias gramnegativas también activa el complemento por la vía alternativa. Las bacterias que expresan la manosa en su superficie pueden unirse a la lectina ligadora de manosa, que activa el complemento por la vía de la lectina. El resultado de la activación del complemento es la opsonización y l​a promoción de la fagocitosis de las ​ l complejo de ataque de la membrana: lisa las bacterias. E bacterias, especialmente las especies de Neisseria, que son particularmente sensibles a la lisis, y los productos del complemento estimulan las respuestas inflamatorias al reclutar y activar los leucocitos 2. Activación de fagocitos e inflamación​: ​Los fagocitos utilizan receptores superficiales (receptor de manosa) para reconocer bacterias extracelulares, utilizan estos receptores para el Fc y los receptores para el complemento para reconocer a las bacterias opsonizadas con anticuerpos y proteínas del complemento. ​Los receptores tipo ​toll (TLR​) y d​ etectores citoplasmáticos de productos microbianos ​activan al fagocito​. Las células dendríticas y fagocitos se activan por microbios, secretan citocinas que inducen la infiltración de leucocitos en el sitio de infección (inflamación) Inmunidad adaptativa frente a las bacterias extracelulares actúa bloqueando la infección, eliminando los microbios y neutralizando sus toxinas. Las respuestas de anticuerpos contra las bacterias extracelulares → se dirigen contra antígenos de la pared celular y toxinas secretadas y asociadas a células, polisacáridos o proteínas. ​Los polisacáridos son antígenos prototípicos independientes del timo y la inmunidad humoral es el principal mecanismo de defensa contra las bacterias encapsuladas ricas en polisacáridos. Los mecanismos efectores usados por los anticuerpos para combatir estas infecciones son la neutralización​, l​a opsonización y ​la fagocitosis​, y la ​activación del complemento por la vía clásica. 1. La neutralización ​está mediada por los isotipos IgG, IgM e IgA de afinidad alta, esta última, sobre todo, en las luces de los órganos mucosos; 2. la opsonización ​por algunas subclases de IgG; 3. la activación del complemento​ por la IgM y las subclases de IgG. Los antígenos proteínicos de las bacterias extracelulares activan los linfocitos TCD4+ cooperadores → los cuales: - que producen citocinas que inducen la inflamación local - aumentan las actividades fagocítica y microbicida de los macrófagos y los neutrófilos - y estimulan la producción de anticuerpos. Nota: → ​Las respuestas TH17 inducidas por estos microbios reclutan neutrófilos y monocitos y así promueven la inflamación local en los lugares de infección bacteriana. Respuestas defectuosas TH17 se asocian a una propensión a las infecciones bacterianas y micóticas, y la formación de múltiples abscesos cutáneos (infecciones localizadas). Inmunidad innata y adaptativa frente a hongos, virus y parásitos. --------------------------------Inmunidad Innata y Adaptativa a los HONGOS----------------------- Los principales mediadores de la ​inmunidad innata contra hongos son los ​neutrófilos y los macrófagos. Los fagocitos y las células dendríticas ​perciben a los microorganismos micóticos a través del ​TLR y ​receptores del tipo lectina llamados dectinas​. Los neutrófilos liberan sustancias microbicidas (especies reactivas del oxígeno y enzimas lisosómicas) y fagocitan los hongos. La inmunidad celular es el principal mecanismo de la inmunidad adaptativa ​contra las infecciones micóticas. hongos extracelulares desencadenan respuestas TH17, dirigidas por la activación de las dendritas debida a la unión de glucanos micóticos a dectina 1, esto da lugar a la producción de citocinas inductoras de TH17 (IL-6, IL-23) en las células dendríticas. Los linfocitos TH17 estimulan la inflamación, y los neutrófilos y monocitos reclutados destruyen los hongos. Las respuestas ​TH1 protegen frente a las infecciones micóticas intracelulares (histoplasmosis) ​pero, estas respuestas pueden desencadenar una inflamación granulomatosa. ejemplos: 1. La Neutropenia​ ​es sumamente proclives a las infecciones micóticas oportunistas. 2. Las cepas ​Cryptococcus neoformans inhiben la producción de citocinas cómo TNF e IL-12 por los macrófagos y estimulan la producción de IL-10, con lo que inhiben la activación del macrófago. 3. Histoplasma capsulatum,​ parásito intracelular facultativo que vive en los macrófagos, se elimina por los mismos mecanismos celulares que son eficaces contra las bacterias intracelulares.  4. Los linfocitos T CD4+ y CD8+ eliminan las ​levaduras de C. neoformans,​ que tienden a colonizar los pulmones y el encéfalo en los anfitriones inmunodeficientes. 5. Las infecciones ​Candida ​comienzan en las superficies mucosas, y se cree que la inmunidad celular impide la propagación en los tejidos. ---------------------------------------Inmunidad innata frente a los parásitos------------------------------- protozoos y helmintos activan diferentes mecanismos de la inmunidad innata, estos pueden sobrevivir y replicarse en sus anfitriones ya que superan estas defensas. La respuesta inmunitaria innata más importante frente a los protozoos es la fagocitosis​, pero muchos de estos parásitos resisten este tipo de eliminación ​e incluso se replican en el interior de los macrófagos. Algunos protozoos expresan moléculas de superficie que reconocen TLR y activan los fagocitos. Las especies ​Plasmodium (paludismo), ​Toxoplasma gondii (​ toxoplasmosis) y Cryptosporidium (diarrea en los pacientes infectados por el VIH) expresan ​lípidos glucosil fosfatidilinositol que pueden activar el TLR2 y el TLR4. Los fagocitos también pueden atacar a los parásitos helmintos y ​secretar sustancias microbicidas​ para matar a los microbios demasiado grandes para ser fagocitados. muchos helmintos tienen cubiertas gruesas y son ​resistentes a los mecanismos citocídico​s de los neutrófilos y los macrófagos, y ​son muy grandes para ser ingeridos por los fagocitos. Entonces→ los helmintos pueden activar la vía alternativa del complemento, aunque los parásitos recuperados de anfitriones infectados hayan adquirido una resistencia a la lisis por el Complemento. Los parásitos evitan la inmunidad protectora reduciendo su capacidad inmunógena e inhibiendo las respuestas inmunitarias del anfitrión. La respuesta inmune humoral favorece eliminación de helmintos La respuesta contra ​helmintos está mediada principalmente por la IgE la activación de mastocitos y eosinófilos, pero hay que tomar en cuenta que los linfocitos TH2 son los responsables de la liberación de IL-4 (y IL-5) la cual amplifica esta respuesta e inhibe el desarrollo de Linfocitos TH1 y TH17 TL;DR La respuesta a los parásitos helmintos está mediada por los linfocitos TH2 que estimulan la producción de anticuerpos inmunoglobulina E (IgE) y activan los eosinófilos y los mastocitos para eliminar a los helmintos. Los helmintos mueren por la acción de una proteína catiónica tóxica, conocida como p​roteína principal básica, presente en los gránulos de los eosinófilos. Los anticuerpos IgE, IgG e IgA que cubren a los helmintos pueden unirse a los receptores para el Fc situados en los eosinófilos y provocar la desgranulación de estas células, lo que libera la proteína básica y otros tipos de contenido del gránulo del eosinófilo que mata a los parásitos. --------------------------------------Inmunidad frente a los VIRUS-------------------------------------------- Los virus ​= microorganismos intracelulares obligados que viven dentro de las células, usando componentes del ácido nucleico y maquinaria sintética de proteínas del anfitrión para replicarse y diseminarse. - Los virus infectan varios tipos celulares usando moléculas celulares de superficie como receptores para entrar → Tras entrar en las células, el virus causa una lesión tisular y enfermedad por diversos mecanismos. - La replicación vírica interfiere con la síntesis y función de las proteínas celulares normales, y lleva a la lesión y muerte de la célula infectada. Esto da lugar a un tipo de efecto citopático del virus, y se dice que la infección es lítica, porque se lisa la célula infectada. también puede causar infecciones latentes. - Las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas frente a los virus pretenden bloquear la infección y eliminar las células infectadas. La infección se impide con ​interferones tipo I ​como parte de la ​inmunidad innata​, y los anticuerpos neutralizadores​ de la i​ nmunidad adaptativa​. - Una vez que se establece la infección, las células infectadas son eliminadas por los linfocitos NK en la respuesta innata y los CTL en la respuesta adaptativa. Mecanismos de respuestas inmunitarias humoral y mediada por células contra virus Tipo de Molécula o célula Actividad respuesta efectora Humoral Anticuerpo (en Bloquea la unión del virus a células huesped, lo que especial IgA previene infección o reinfección secretora) Bloquea la fusión de envoltura viral con la membrana Anticuerpos IgG, IgM plasmática del huesped e IgA Anticuerpos IgG e Aumenta la fagocitosis de partículas virales IgM (opsonización) Anticuerpos IgM Aglutina partículas virales Complemento Media opsonización por C3b y lisis de partículas activado por virales con envoltura por complejo de ataque a la anticuerpos IgG o IgM membrana Mediada por IFN-λ secretado por Tiene actividad antiviral directa células células Th o Tc Linfocitos T Mata células propias infectadas por virus citotóxicos (CTL) Células NK y Mata céelulas infectadas por virus por medio de macrófagos citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos (ADCC) Utilización de anticuerpos en el diagnóstico de patologías infecciosas.  Los anticuerpos son el único mecanismo inmunitario que evita las infecciones, al neutralizar y eliminar a los microbios antes de que establezcan su punto de apoyo en el anfitrión. Las mejores vacunas son aquellas que estimulan el desarrollo de células plasmáticas de larga vida que producen anticuerpos de afinidad alta, así cómo linfocitos B memoria. Estos aspectos de las respuestas inmunitarias humorales se inducen mejor en la reacción del centro germinal, que requiere la ayuda proporcionada por los linfocitos específicos T CD4+ frente a antígenos proteínicos. --------------------------------------------------Vacunas------------------------------------------------------ Desarrollo de vacunas para bacterias y víricas atenuadas o vivas. Las vacunas compuestas por microorganismos no patógenos intactos se elaboran ​modificando el MO de forma que deje de provocar la enfermedad ​(atenuando su virulencia) o ​matando al microorganismo, pero manteniendo su ​capacidad inmunógena. Características: Ventaja​→ desencadenan todas las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas (humoral y celular) de la misma forma que lo haría el microorganismo patógeno​, constituyen el medio ideal de inducir una inmunidad protectora. El primero en demostrar que las bacterias vivas atenuadas proporcionaban inmunidad específica fue​ Louis Pasteur. El método más usado para producir es el ​paso repetido en un cultivo celular. Las vacunas víricas inducen una ​inmunidad específica duradera​. Algunas vacunas víricas atenuadas (p. ej., de la poliomielitis) pueden ​causar la enfermedad en anfitriones inmunodeprimidos ​y por esta razón se utilizan las vacunas con poliovirus inactivados. La vacuna más frecuente es la inactivada trivalente (muerta), que se usa en la ​«la vacuna de la gripe»​ que se administra por vía intramuscular. ○ Cada año se seleccionan ​tres de las cepas del virus de la gripe más frecuentes y se incorporan a esta vacuna. ○ Un segundo tipo de vacuna de la gripe contiene las mismas tres cepas, pero la vacuna se hace con​ virus vivos atenuados ​y se usa en forma de ​pulverizador nasal Vacunas de antígenos purificados y sintéticos. Tipo de Vacuna Enfermedad Ventajas Desventajas ORGANISMOS ENTEROS Viva atenuada Sarampión Respuesta inmunitaria fuerte; Requiere Parotiditis a menudo inmunidad de por vida almacenamiento Poliomielitis (vacuna de con pocas dosis en refrigeración; puede Sabin) mutar hacia la forma Rotavirus virulenta Rubéola Tuberculosis Varicela Fiebre amarilla Desactivada o muerta Cólera Estable; más segura que las vacunas Respuesta inmunitaria Gripe vivas; no se requiere almacenamiento más débil que las Hepatitis A en refrigeración vacunas vivas; por lo Peste general se requieren Poliomielitis (vacuna de vacunas de refuerzo Salk) Rabia MACROMOLÉCULAS PURIFICADAS Vacunas proteínicas purificadas Estimulan la aparición de linfocitos T cooperadores y de respuestas de anticuerpos, pero ​no generan una respuesta potente de CTL. Escaso desarrollo de los CTL porque las proteínas exógenas (y los péptidos) son ineficaces cuando entran en la vía del MHC de la clase I de presentación del antígeno y no pueden desplazar fácilmente a los péptidos de la superficie de las moléculas de la clase I. ○ La consecuencia es que los linfocitos T CD8+ restringidos por la clase I no reconocen eficazmente las vacunas proteínicas. Toxoide (exotoxina Difteria El sistema inmunitario queda desactivada) Tétanos preparado para reconocer toxinas bacterianas Subunidad (exotoxina Hepatitis B Antígenos específcos disminuyen la Difícil de desarrollar desactivada) Tos ferina probabilidad de reacciones adversas Están compuestas por ​antígenos Neumonía estreptocócica purificados ​procedentes de microorganismos o por toxinas inactivadas, y suelen administrarse con un ​adyuvante. Conjugada Haemophilus infuenzae tipo Prepara sistemas inmunitarios de b Neumonía estreptocócica lactantes para que reconozcan ciertas bacterias Vacunas de antígenos polisacáridos bacterianos Contra los neumococos y H. influenzae. Los polisacáridos son antígenos independientes de T, tienden a desencadenar respuestas de ​anticuerpos de afinidad baja y pueden ser poco inmunógenas en los lactantes (no respuestas fuertes). Actúan como ​conjugados de hapteno-portador Son una aplicación práctica del principio de la cooperación entre los linfocitos T y B. OTRAS ADN En pruebas clínicas Respuestas inmunitarias humoral y Todavía no está celular fuertes; la fabricación es disponible relativamente económica Con antígenos derivados de ADN recombinante (antigeno sintetico) Se utilizan para el virus de la hepatitis, el virus del herpes simple,  el virus de la enfermedad pie y boca (un patógeno importante del ganado), el virus del papiloma humano y el rotavirus. Vector recombinante En pruebas clínicas Imita infección natural, lo que da por Todavía no está resultado respuesta inmunitaria fuerte disponible Vacunas de ADN. La ​inoculación de un plásmido que contiene ​ADN complementario (ADNc) codifica un antígeno proteínico que da lugar a respuestas inmunitarias humorales y celulares potentes y duraderas. Entonces los plásmidos ​penetran en las APC que transcriben y traducen el ADNc a proteínas inmunógenas y estas las que desencadenan respuestas específicas. Características: ❏ las únicas que producen respuestas intensas de CTL​, ya que las proteínas codificadas por el ADN se sintetizan en el citosol de las células en que se introduce el plásmido. ❏ son ricos en ​nucleótidos CpG no metilados ❏ son reconocidos por un TLR (TLR9) situado en las células dendríticas y en otras células, por lo que provocan una respuesta inmunitaria innata que potencia la inmunidad adaptativa ❏ eficaces incluso aunque se administrarán sin coadyuvantes. ¿Qué hace esto prometedor? 1. La facilidad de manipulación del ADNc para expresar muchos antígenos diversos 2. la posibilidad de almacenar el ADN sin refrigeración para su uso de campo 3. la capacidad para coexpresar otras proteínas que pueden potenciar las respuestas inmunitarias (como citocinas y coestimuladores) Adyuvantes e inmunomoduladores. Para que se inicien las respuestas inmunitarias ​dependientes de los linfocitos T ​contra los antígenos proteínicos, estos deben administrarse junto con ​coadyuvantes que desencadenan respuestas inmunitarias innatas, con una ​mayor expresión de coestimuladores ​y ​la síntesis de citocinas como la ​IL-12​, que estimulan el crecimiento y la diferenciación de los linfocitos T. ❏ Las ​bacterias destruidas con calor son coadyuvantes se utilizan en animales de experimentación. ❏ En la práctica clínica se emplean ​el gel de hidróxido de aluminio (que parece promover las respuestas de linfocitos B) y ​preparados lipídicos​ que ingieren los fagocitos. ❏ Una alternativa a los coadyuvantes consiste en ​la administración de sustancias naturales que estimulan las respuestas de linfocitos T junto con los antígenos. ❏ Por ejemplo, ​la IL-12 incorporada a las vacunas estimula una intensa inmunidad celular. ❏ El ADN plasmídico​ posee propiedades intrínsecas de tipo coadyuvante ❏ Incorporar ​coestimuladores (moléculas B7) ​o citocinas a las vacunas de ADN plasmídico. La respuesta a los microbios extracelulares, incluidos muchos hongos y bacterias, está mediada por los ​linfocitos TH17​. Estas células reclutan neutrófilos (y algunos monocitos), que ingieren y destruyen los microbios. Los linfocitos T CD4+ cooperadores pueden diferenciarse en linfocitos TH1 efectores especializados que secretan IFN-y (interferón gamma), que median la defensa contra los microbios intracelulares, activando macrofagos y la actividad fagocitaria.