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INMUNIDAD ADAPTATIVA: COMPLEJO MAYOR (PRINCIPAL) DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO: En el sistema inmunológico, las células T y B juegan un papel clave en la identificación de antígenos, aunque lo hacen de manera diferent...

INMUNIDAD ADAPTATIVA: COMPLEJO MAYOR (PRINCIPAL) DE HISTOCOMPATIBILIDAD Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO: En el sistema inmunológico, las células T y B juegan un papel clave en la identificación de antígenos, aunque lo hacen de manera diferente. Las células B pueden reconocer antígenos directamente, mientras que las células T requieren que los antígenos les sean presentados por moléculas especiales en la superficie de las células, llamadas moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). Estas moléculas MHC, que se dividen en dos clases (I y II), son esenciales para el funcionamiento adecuado del sistema inmune, ya que presentan diferentes tipos de antígenos a subpoblaciones específicas de células T. Además, la investigación ha demostrado que los genes del MHC influyen en la compatibilidad de los trasplantes y en la respuesta inmune general. ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DE LAS MOLÉCULAS DE MHC: El MHC (Complejo Principal de Histocompatibilidad) está compuesto por glicoproteínas de membrana que se encargan de presentar fragmentos antigénicos a las células T, cruciales para la respuesta inmunitaria. Se divide en tres clases principales: MHC Clase I: Estructura: Formado por una cadena α (con tres dominios: α1, α2, α3) y una β2- microglobulina. Los dominios α1 y α2 forman el surco donde se unen péptidos de 8 a 10 aminoácidos. Función: Presenta péptidos de origen endógeno, derivados de proteínas producidas dentro de la célula (como los antígenos virales), a las células T CD8+. Se expresa en todas las células nucleadas. Péptidos: Los péptidos se anclan en el surco mediante residuos ancla en posiciones específicas. Este surco está bloqueado en los extremos, lo que limita el tamaño de los péptidos. MHC Clase II: Estructura: Compuesto por dos cadenas (α y β), cada una con dos dominios (α1, α2 y β1, β2). Los dominios α1 y β1 forman un surco de unión a péptidos, más amplio que el de MHC I, capaz de unir péptidos de 13 a 18 aminoácidos. Función: Presenta péptidos de origen exógeno, derivados de proteínas externas procesadas por la célula, a las células T CD4+. Se expresa en células presentadoras de antígenos (APCs), como macrófagos y células dendríticas. Péptidos: Los péptidos son más largos y no requieren residuos ancla específicos. Se extienden más allá del surco de unión, lo que aumenta la diversidad de péptidos que pueden unirse. MHC Clase III: Función: Aunque no participa directamente en la presentación de antígenos, codifica para proteínas esenciales del sistema inmunitario, como componentes del complemento y citocinas inflamatorias (TNF-α, TNF-β). Función y Expresión: El MHC es polimórfico y poligénico, lo que permite una gran diversidad en la presentación de antígenos. Se hereda en haplotipos que permiten la expresión de múltiples moléculas de MHC a la vez, facilitando la respuesta ante diversos antígenos. La expresión de las moléculas de MHC I es constitutiva en casi todas las células nucleadas, mientras que el MHC II se encuentra principalmente en APCs y puede ser inducido por señales como interferones. Proceso de Presentación Antigénica MHC I: Presenta péptidos generados en el citosol, generalmente derivados de virus, a las células T citotóxicas, activándolas para destruir células infectadas. MHC II: Captura antígenos extracelulares, que son procesados en compartimentos intracelulares para luego presentarse a las células T ayudantes, que coordinan una respuesta adaptativa. Evolución y Diversidad: El MHC ha evolucionado para maximizar la diversidad de antígenos que puede reconocer, crucial para la supervivencia en poblaciones exogámicas. Esta diversidad es vital, ya que poblaciones con baja variabilidad en el MHC, como los guepardos, son más susceptibles a infecciones. Además, las variaciones en los alelos del MHC afectan la capacidad de una molécula de unirse a diferentes antígenos, lo que influye en la susceptibilidad a enfermedades autoinmunes o infecciosas. Regulación y Patologías: La expresión del MHC está regulada por factores genéticos y estímulos externos, como las citocinas. Algunos virus, como el citomegalovirus, pueden interferir con la expresión de MHC I para evadir el sistema inmunitario. Alteraciones en la expresión del MHC pueden llevar a inmunodeficiencias, como el síndrome del linfocito desnudo. VÍAS DE PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENO: El sistema inmunitario usa dos vías principales para eliminar antígenos según su origen: Vía Citotólica (Endógena): Procesa antígenos endógenos (generados dentro de la célula). Estos antígenos se procesan en el citosol y se presentan en la membrana celular mediante moléculas de MHC clase I. La presentación por MHC clase I requiere que el antígeno sea procesado dentro de la célula infectada, y bloqueos en la síntesis de proteínas pueden inhibir esta presentación. Vía Exógena: Procesa antígenos exógenos (captados del ambiente externo por endocitosis). Estos antígenos son procesados en compartimentos endocíticos y se presentan en la membrana celular mediante moléculas de MHC clase II. La presentación por MHC clase II puede ocurrir con virus vivos o no replicantes y no depende de la síntesis de proteínas nuevas. Además, el procesamiento endocítico puede ser bloqueado por agentes como la cloroquina, inhibiendo la presentación por MHC clase II. Experimentos de Morrison y Braciale demostraron que los antígenos presentados por MHC clase I y clase II siguen rutas diferentes en el procesamiento. La presentación por MHC clase I está asociada con antígenos endógenos y requiere replicación viral y síntesis de proteínas internas, mientras que la presentación por MHC clase II se asocia con antígenos exógenos procesados por endocitosis, independientemente de la síntesis de proteínas nuevas. PROCESAMIENTO Y PRESENTACIÓN DE ANTÍGENOS: VÍAS ENDÓGENA Y EXÓGENA: Vía Endógena de Procesamiento y Presentación de Antígeno: En células eucariotas, las proteínas intracelulares son degradadas y reguladas continuamente, con una vida media de aproximadamente dos días. Las proteínas defectuosas o desnaturalizadas son degradadas rápidamente, y los productos resultantes son reciclados en forma de aminoácidos o persisten como péptidos en el citosol. Estos péptidos se presentan en la superficie celular, asociados a moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC) clase I, permitiendo al sistema inmunológico detectar proteínas extrañas. Degradación por Proteasomas: Las proteínas intracelulares se marcan con ubiquitina y son degradadas en péptidos cortos por el proteasoma, un complejo proteolítico en el citosol. Estos péptidos se procesan para ser presentados por MHC clase I. Inmunoproteasoma: El inmunoproteasoma es una versión especializada del proteasoma, presente en células presentadoras de antígenos (pAPC) y células infectadas, inducido por citocinas como interferón-γ y TNF-α. Produce péptidos más eficientemente, mejorando la presentación a MHC clase I, aunque su actividad puede, en algunos casos, contribuir a la autoinmunidad. Transporte y Montaje con MHC Clase I: Los péptidos generados en el citosol son transportados al retículo endoplásmico rugoso (RER) por la proteína TAP1/TAP2, donde son procesados por la aminopeptidasa ERAP1 para ajustar su tamaño. Luego, las moléculas de MHC clase I, una vez ensambladas con el péptido, son estabilizadas por chaperones moleculares y transportadas a la superficie celular para su presentación. Vía Exógena de Procesamiento y Presentación de Antígeno: Las células presentadoras de antígenos (APC), como macrófagos y células dendríticas, internalizan antígenos mediante fagocitosis o endocitosis mediada por receptores. Posteriormente, los antígenos se degradan en péptidos dentro de compartimentos endocíticos, como endosomas y lisosomas, donde el ambiente ácido y las enzimas proteolíticas facilitan su degradación. Procesamiento y Montaje con MHC Clase II: Las moléculas de MHC clase II, sintetizadas en el RER, se asocian con la cadena invariante (Ii), que evita la unión prematura de péptidos y guía a MHC clase II hacia los compartimentos endocíticos. Aquí, la cadena invariante es degradada, dejando el fragmento CLIP, que será intercambiado por péptidos antigénicos gracias a la acción de la molécula HLA-DM. La molécula HLA-DO regula este proceso, manteniendo la tolerancia a antígenos propios. Vías de Presentación Cruzada: En algunos casos, los antígenos exógenos, normalmente presentados por MHC clase II, pueden ser desviados hacia la vía de MHC clase I en células dendríticas. Esto permite la activación de células T CD8+, un mecanismo clave para combatir infecciones intracelulares cuando las células presentadoras no están directamente infectadas. Presentación de Antígenos No Peptídicos: A partir de los años 80, se descubrió que algunas células T reconocen antígenos no peptídicos, como lípidos, presentados por moléculas CD1, las cuales son similares a MHC clase I. Estas moléculas se encuentran en células inmunitarias y otros tejidos, y presentan antígenos lipídicos y glucolípidos a células T restringidas a CD1, ayudando en la defensa contra infecciones. FUNCIONES Y DIFERENCIACIÓN DE LOS LINFOCITOS T EFECTORES CD4+: Los linfocitos T CD4+ tienen dos funciones clave: reclutar y activar fagocitos, como macrófagos y neutrófilos, para destruir microbios intracelulares y algunos extracelulares, y ayudar a los linfocitos B en la producción de anticuerpos. Son esenciales para eliminar microbios mediante fagocitos, mientras que los linfocitos T CD8+ se encargan de erradicar patógenos que replican dentro de células no fagocíticas, como los virus. SUBGRUPOS DE LINFOCITOS T CD4+: TH1, TH2 Y TH17: La diferenciación de los linfocitos T CD4+ en subgrupos especializados depende de las citocinas que producen y de su función en la respuesta inmunitaria. TH1: Citocina principal: Interferón gamma (IFN-γ). Funciones: Activan macrófagos para eliminar microbios intracelulares y participan en la defensa contra virus y algunos patógenos. Receptores de quimiocinas: CXCR3 y CCR5, que les permiten migrar a sitios de inflamación. Desarrollo: Inducido por patógenos intracelulares, citocinas como IL-12 e IFN-γ, y la activación de factores de transcripción como T-bet. TH2: Citocinas principales: IL-4, IL-5, e IL-13. Funciones: Estimulan la producción de anticuerpos IgE y la activación de eosinófilos, esenciales en la defensa contra helmintos y en respuestas alérgicas. Receptores de quimiocinas: CCR3, CCR4 y CCR8, que dirigen su migración a tejidos mucosos. Desarrollo: Inducido por helmintos y alérgenos. IL-4 es crucial en su diferenciación, mientras que el factor de transcripción GATA-3 regula su función. TH17 Citocinas principales: IL-17 e IL-22. Funciones: Promueven la inflamación, reclutan neutrófilos y son fundamentales en la defensa contra bacterias y hongos. Receptores de quimiocinas: CCR6, que les guía a sitios de infección. Desarrollo: Inducido por citocinas como IL-6, IL-1 y IL-23 en respuesta a infecciones bacterianas y micóticas. Proceso de diferenciación de los subgrupos: La diferenciación de los linfocitos T CD4+ en TH1, TH2 o TH17 se da en tres etapas: Inducción: Las citocinas y señales del entorno activan la transcripción de genes específicos. Compromiso: Cambios epigenéticos fijan los genes de citocinas del subgrupo, aumentando su especialización. Amplificación: Las citocinas producidas por cada subgrupo refuerzan su propio desarrollo y suprimen otros subgrupos, lo que puede llevar a una polarización extrema en respuestas prolongadas. Funciones adicionales de los linfocitos T: Los linfocitos T γδ y NKT reconocen antígenos no péptidos sin necesidad de presentación por moléculas MHC, lo que les otorga un rol en la inmunidad innata y adaptativa. Son cruciales en la defensa de tejidos epiteliales y en la vigilancia y eliminación de células anómalas. LINFOCITOS T γδ: Linfocitos T γδ: Estos linfocitos tienen un receptor para antígenos compuesto por cadenas γ y δ, asociados con las proteínas CD3 y ζ, pero su diversidad es limitada. Su desarrollo varía según los tejidos y las etapas de la vida, siendo más comunes en el intestino de ratones y aves. Los linfocitos T γδ no dependen del MHC y pueden reconocer antígenos no peptídicos, como lípidos y moléculas fosforiladas de microbios. Su función principal es iniciar respuestas inmunitarias en los epitelios, secretar citocinas y eliminar células infectadas. Linfocitos NKT: Los linfocitos NKT expresan tanto marcadores típicos de las células NK (como CD56) como receptores TCR, aunque un subgrupo presenta una diversidad limitada. Reconocen lípidos unidos a moléculas CD1, que son similares al MHC I. Al activarse, producen rápidamente citocinas como IL-4 e IFN-γ, ayudando a mediar respuestas inmunitarias contra patógenos con lípidos en sus paredes celulares, como las micobacterias. Linfocitos T CD8+: La activación de los linfocitos T CD8+ suele requerir la ayuda de los linfocitos T CD4+, quienes proporcionan señales esenciales y citocinas como IL-2, IL- 12, IL-15 e IL-21 para su diferenciación y proliferación. En infecciones crónicas, estas células pueden agotarse, disminuyendo su capacidad de respuesta. Los linfocitos T CD8+ eliminan células infectadas a través de la liberación de granzimas y perforina, o mediante la vía FasL-Fas, induciendo apoptosis en las células diana. MECANISMOS DE TCR Y SEÑALIZACIÓN: Reconocimiento del Antígeno por el TCR: El receptor de células T (TCR) es fundamental para el reconocimiento específico de antígenos. Cada TCR está compuesto por dos cadenas polipeptídicas, alfa (α) y beta (β), que se unen mediante enlaces disulfuro. Estas cadenas tienen regiones variables (V) que determinan la especificidad del TCR para un péptido-MHC particular. Los TCR reconocen antígenos presentados en la superficie de las células presentadoras de antígenos (APC) a través de moléculas del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (MHC). La unión es altamente específica, lo que permite al TCR reconocer solo un péptido en el contexto de un MHC específico. Coestimulación: La activación completa de los linfocitos T no solo requiere el reconocimiento del antígeno por el TCR, sino también una señal adicional de coestimulación proporcionada por las APC. Esta señal adicional proviene de moléculas coestimuladoras como CD80/CD86 (B7) en las APC, que interactúan con el receptor CD28 en los linfocitos T. La coestimulación es crucial porque sin ella, el linfocito T puede entrar en un estado de anergia (inactividad) en lugar de activarse completamente. Moléculas de Adhesión: Las moléculas de adhesión son esenciales para la interacción estable entre el linfocito T y la célula diana. ICAM-1 (Intercellular Adhesion Molecule 1) en la célula diana se une a LFA-1 (Lymphocyte Function-associated Antigen 1) en el linfocito T. Esta interacción asegura una sinapsis inmunitaria estable, permitiendo una comunicación eficaz entre las células. Transducción de Señales: La transducción de señales comienza con la interacción entre el TCR y el complejo péptido-MHC, lo que activa proteínas asociadas al TCR como CD3 y las cadenas zeta (ζ). Estas proteínas son cruciales para transmitir la señal al interior del linfocito T. La activación del TCR también activa quinasas como Lck (Lymphocyte- specific protein tyrosine kinase) y ZAP-70 (Zeta-chain-associated protein kinase 70), que son esenciales para las señales intracelulares. La coestimulación a través de CD28 y CD80/CD86 activa vías de señalización adicionales que refuerzan la activación del linfocito T. Activación del Linfocito T: Para una activación completa, el linfocito T necesita recibir tanto la señal del TCR como la coestimulación. Esta señalización completa lleva a la proliferación de linfocitos T, su diferenciación en células efectoras y la adquisición de funciones específicas que les permiten combatir infecciones y otros patógenos. Función de Citocinas: Las citocinas juegan un papel clave en la activación y diferenciación de linfocitos T: IL-2: Es fundamental para la proliferación y diferenciación de linfocitos T CD8+ en células T citotóxicas (CTL) y en linfocitos memoria. IL-12 e IFN-α/β: Estimulan la diferenciación de linfocitos T CD8+ vírgenes en CTL efectores. IL-15: Es crucial para la supervivencia de linfocitos T CD8+ memoria. IL-21: Participa en la inducción de linfocitos T CD8+ memoria y ayuda a prevenir su agotamiento. Agotamiento de Linfocitos T: El agotamiento de linfocitos T es un fenómeno en el cual los linfocitos T CD8+ se vuelven menos efectivos en la eliminación de células diana durante infecciones crónicas. Este estado se caracteriza por una menor producción de IFN-γ y una mayor expresión de marcadores de agotamiento, resultando en una disminución en la capacidad de los linfocitos para combatir la infección. Mecanismos Efectores de los Linfocitos T CD8+: Los linfocitos T CD8+ (CTL) son capaces de inducir la muerte celular en las células diana mediante varios mecanismos: Granulocitos: Liberan perforina y granzimas. La perforina forma poros en la membrana de la célula diana, permitiendo la entrada de granzimas, que son serina-proteasas que activan caspasas y provocan apoptosis. Interacciones de Moléculas de Membrana: El ligando Fas (FasL) en los CTL se une al receptor Fas en la célula diana, induciendo apoptosis a través de la activación de caspasas. Captura y Entrega del Antígeno a los Linfocitos B: Los antígenos llegan a los linfocitos B a través de varias vías: Vasos Linfáticos Aferentes: Antígenos solubles menores de 70 kDa pueden llegar directamente a los folículos linfáticos. Macrófagos del Seno Subcapsular y Células Dendríticas Residentes: Capturan microbios grandes y complejos antígeno-anticuerpo, y los transportan a los folículos linfáticos. Inmunocomplejos y Receptores de Complemento: Los antígenos de inmunocomplejos se presentan a los linfocitos B a través del receptor CR2. Células Dendríticas Plasmocitoides y Macrófagos: Capturan antígenos en la sangre o en el bazo y los transfieren a los linfocitos B. Mecanismos del Receptor de Células B (BCR): El BCR, compuesto por inmunoglobulina (Ig) de membrana y las cadenas Iga e Ig/3, reconoce antígenos y envía señales bioquímicas al linfocito B, iniciando su activación. Los antígenos son internalizados por el BCR, procesados en péptidos y presentados a los linfocitos T cooperadores para una respuesta inmune completa. Activación del Linfocito B: Antígenos Multivalentes: Estimulan la proliferación y diferenciación de linfocitos B mediante la entrecruzación de varios BCRs. Antígenos Proteínicos: Se procesan y presentan a los linfocitos T para una respuesta completa. Respuestas Independientes de T: Los antígenos polisacáridos pueden inducir respuestas de anticuerpos sin la ayuda de linfocitos T debido a su capacidad para activar el complemento. Respuestas Dependientes de T: Interacción Linfocitos B y T: Los linfocitos T CD4+ se activan en las zonas de linfocitos T y migran a los folículos linfáticos. Los linfocitos B activados también migran al borde de los folículos para interactuar con los linfocitos T cooperadores. Formación de Centros Germinales: En los centros germinales, linfocitos B y T cooperadores se reúnen para generar respuestas de anticuerpos más especializadas.