Oncologia Medica 8-10-24 PDF

ONCOLOGIA MEDICA SBOBINATORE: GIACOMO GARGAGLIA PROF:MARIO MANDALA’ REVISORE:CHIARA GRADI DATA:8/10/24 PRIMA ORA (11:00-12:00)...

ONCOLOGIA MEDICA SBOBINATORE: GIACOMO GARGAGLIA PROF:MARIO MANDALA’ REVISORE:CHIARA GRADI DATA:8/10/24 PRIMA ORA (11:00-12:00) CARCINOMA GASTRICO ANATOMIA Lo stomaco viene suddiviso in: 1. giunzione esofago-gastrica (che poi vedremo nel dettaglio con la classificazione di Siewert); 2. corpo gastrico, ovvero lo stomaco propriamente detto, a sua volta diviso in cardias, fondo gastrico, corpo, antro e piloro IRRORAZIONE L’irrorazione venosa dello stomaco avviene attraverso: - vena gastrica sx che sbocca a livello della vena cava inferiore; - vene gastroepiploiche dx e sx che sboccano a livello della vena cava inferiore; - vene gastriche brevi,vene più piccole L’irrorazione arteriosa dello stomaco avviene attraverso: - arteria gastrica sx e dx; - arteria gastroepiploica dx e sx. I linfonodi loco-regionali comprendono: - linfonodi paracardiali; - linfonodi che sono vicino all’arteria gastrica sx e all’asse celiaco; - linfonodi celiaci; - linfonodi dell’arteria epatica; - linfonodi a livello della piccola curva e linfonodi a livello della grande curva. 1 EPIDEMIOLOGIA All’anno in Italia abbiamo circa 14.000 tumori. Il cancro dello stomaco rappresenta circa il 4% di tutte le neoplasie. In Europa abbiamo circa 149.000 nuovi casi, nel mondo 970.000 casi. C’è un’alta incidenza di questa neoplasia soprattutto nel sud-est asiatico, quindi in Corea e in Giappone, dove l’incidenza è molto alta e questo ha un impatto sull’approccio dello screening che, per esempio, da noi non viene fatto. Qual è la sopravvivenza a 5 anni specifica per il tumore, presi 100 pz con tumore gastrico? La sopravvivenza a 5 anni è pari al 32%. Quindi tutti i pz che vengono diagnosticati in maniera consecutiva, in cui vengono inclusi i pz con tumore dello stomaco in fase limitata, pz che si presentano con una malattia localmente avanzata o malattia metastatica, presi tutti questi pz la sopravvivenza a 5 anni è pari al 32%. Negli ultimi anni c’è stata una diminuzione dei tumori del corpo gastrico e dell’antro, ma c’è stato un aumento delle forme cardiali e della giunzione gastroesofagea. Questo perché il fattore di rischio per corpo e antro gastrico rispetto al cardias e alla giunzione gastroesofagea sono diversi. Per quello che riguarda il corpo e l’antro gastrico c’è stato sicuramente un impatto rappresentato dall’eradicazione dell’Helicobacter pylori, che gioca un ruolo importante nella patogenesi del tumore dello stomaco. Quindi, quando avrete un pz con una gastrite o un’ulcera e con la presenza, al Breath Test oppure alle biopsie, dell’Helicobacter pylori, sarà importante sia per la risoluzione della patologia di base sia per prevenzione del cancro gastrico, fare anche l’eradicazione dell’Helicobacter pylori, perché questo riduce la possibilità che si possa poi sviluppare un adenocarcinoma dello stomaco. 2 Le forme tumorali del corpo gastrico e dell’antro sono associate ad un basso consumo di verdura e frutta, elevato consumo di carni rosse ed insaccati; i conservanti e i salumi, che sono molto in voga in Umbria, spiegano come l’Umbria sia la seconda regione come incidenza per l’adenocarcinoma dello stomaco. Consiglio del prof: mangiare formaggio stagionato, uova, lenticchie, fagioli, ceci; mentre la carne rossa e i salumi una volta ogni due settimane. Il fattore di rischio più importante per quanto riguarda il cardias e la giunzione gastroesofagea è il reflusso gastroesofageo e l’obesità, perché un’obesità androgena o un accumulo di grasso a livello della parete addominale aumenta la pressione a livello della giunzione gastroesofagea e quindi facilita la patologia ventre-busto e l’insorgenza dell’esofago di Barrett che porta ad un rischio cumulativo annuale di adenocarcinoma dello stomaco pari a circa l’1%. Come tutti i tumori, anche nel tumore dello stomaco esiste una cancerogenesi multifasica. (quando faremo il colon andremo più nel dettaglio) Significa che l’insorgenza del cancro gastrico non è mai legata ad una singola mutazione che porta ad una trasformazione neoplastica, ma è legata ad un accumulo sequenziale di più mutazioni fino a quando queste mutazioni non raggiungono una massa critica e quindi la cellula va o in apoptosi o si trasforma con un vantaggio selettivo di queste cellule rispetto alle cellule normali in termini proliferativi. Quindi è una cancerogenesi multifasica con l’accumulo di più mutazioni che portano da una mucosa sana a una gastrite cronica, ad una gastrite atrofica, ad una metaplasia intestinale, alla displasia e poi all’insorgenza dell’adenocarcinoma. La maggior parte dei tumori dello stomaco sono adenocarcinomi e questo riguarda circa il 95% dei casi. 3 Esistono però anche dei tumori non epiteliali e quindi non adenocarcinomi come, ad esempio, i linfomi MALT (mucosal associated linfoma) Per quale motivo è importante distinguere tra un MALT e un adenocarcinoma (e quindi è importate avere l’esame istologico)? Perché il MALT si cura con la terapia eradicante senza fare l’intervento chirurgico, mentre nel caso dell’adenocarcinoma la terapia eradicante non è curativa del tumore ma serve solamente nella prevenzione nel caso in cui si ha una gastrite o un’ulcera HP positiva e quindi è molto importante avere una definizione istologica e non iniziare nessun trattamento senza un esame istologico. Poi esistono alcuni tumori più rari, tra cui ad esempio i GIST che sono i tumori stromali gastro-intestinali che hanno nella stragrande maggioranza dei casi una mutazione di un oncogene KIT, oppure la mutazione di PDGFR-alpha, cioè il recettore del Plateled Derived Growth Factor che interagisce con il Plateled Derived Growth Factor receptor alpha. La mutazione di questo recettore lo rende sensibile a farmaci come Imatinib o Sunitinib e non viene utilizzata la chemioterapia. Questo vi fa capire come la presenza di un esame istologico diventa determinante per poter pianificare un trattamento, in quanto un trattamento è un trattamento multimodale nelle forme non iniziali di tumore dello stomaco,mentre la terapia eradicante è guaritiva nei maltomi e il trattamento target è un trattamento di prima scelta nel caso dei GIST soprattutto nei GIST non operabili oppure nei GIST che sono recidivati. Esistono poi delle forme ereditarie di adenocarcinoma dello stomaco e tra queste (per forma ereditaria si intende una forma che ha una trasmissione mendeliana) ci sono delle forme primitive in cui aumenta il rischio di cancro gastrico e basta e delle forme secondarie in cui accanto all’insorgenza di un adenocarcinoma dello stomaco su base ereditaria ci sono altri tumori che in maniera sequenziale o concomitante possono insorgere su questi pz. Per quanto riguarda la forma primaria, abbiamo un cancro gastrico diffuso ereditario dove CDH1 e CTNNA1 sono le mutazioni più frequenti e per chi ha questo tipo di mutazioni il rischio d’insorgenza di cancro gastrico durante la vita è pari a 56-70%. Poi c’è il cancro gastrico intestinale in cui c’è il gene APC che è il gene anche della poliposi adenomatosa che aumenta il rischio di cancro a livello del colon che porta ad un aumento di rischio di cancro gastrico, e poi c’è un’altra forma sempre APC-relata con il cancro poliposico in cui sono presenti decine e centinaia di polipi a livello della mucosa gastrica ed è sempre il gene APC che è interessato. 4 Esistono invece delle forme secondarie in cui c’è lo stomaco, ma c’è molto altro: ad esempio la sindrome di Lynch che è legata ad un’alterazione nei geni del mismatch repair che sono importanti per la riparazione del danno a livello del DNA. Ci sono diverse proteine che fanno parte dei mismatch repair che vanno conosciute, perché per tutti i tumori del tratto gastrointestinale è mandatorio avere nell’esame istologico e anche immuno-istochimico per una serie di proteine che sono MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 e EPCAM. Quindi, quando viene fatta l’immunoistochimica queste proteine devono essere nel referto presenti. Se le proteine sono assenti, a seconda poi delle coppie che sono assenti, si procede poi con un’indagine di secondo livello. Ad esempio, se è assente MLH1 in immuno-istochimica, questo può essere legato ad un deficit del mismatch repair, alla sindrome di Lynch, però potrebbe anche essere legato ad un’alterazione del promotore dell’MLH1 o a una mutazione del gene di RAV che porta ad una mancata espressione del gene MLH1. (Il professore sottolinea che dobbiamo conoscere le proteine del Mismatch repair) Quindi MSH2, MSH6, PMS2, MLH1 e EPCAM sono proteine del mismatch repair che devono essere trattate tassativamente in immuno-istochimica quando deve essere fatto un qualsiasi intervento chirurgico. Dopodiché, per definire se un pz ha o non ha un’instabilità dei microsatelliti e una sindrome di Lynch, viene fatta un’indagine molecolare successiva per dimostrare che c’è l’instabilità dei microsatelliti e la sindrome di Lynch, la quale è trasmissibile in maniera ereditaria e porta ad un aumento dell’incidenza, non solo dell’adenocarcinoma dello stomaco, ma anche di altri tumori quali il tumore del colon non- poliposico ereditario e il tumore dell’endometrio. Quindi, una volta scoperto un tipo di pz con questo tipo di alterazione genetica è necessario fare il follow- up che comprende anche gli organi che sono colpiti da questa patologia e è necessario estendere questa valutazione ai familiari, perché in questo caso lo screening che deve essere fatto nei familiari deve essere fatto prima e in maniera diversa rispetto alla popolazione generale. Accanto a questo ci sono delle forme più rare che comprendono la forma di Li-Fraumeni che è legata ad una mutazione di TP53, la forma di sindrome poliposica giovanile che è associata a SMAD-4,BMPR1A o ENG e altre forme associate al tumore della mammella e al tumore dell’ovaio con mutazione BRCA1 e BRCA2, che aumentano, oltre il rischio di tumore della mammella e tumore dell’ovaio, anche il rischio di tumore dello stomaco. Quindi, esiste il tumore dello stomaco primario (solo stomaco) e secondario (che coinvolge anche altri organi) e tra questi ultimi la più frequente è la sindrome di Lynch e del gene BRCA. Poi ci sono delle forme meno frequenti come, ad esempio, la Li-Fraumeni che è legata ad una mutazione di TP53, ma che è molto più rara. 5 Classicamente in anatomia patologica viene utilizzata la classificazione di Lauren, di Ming o la WHO in cui troverete: adeconarcinoma intestinale, adenocarcinoma diffuso, le forme miste secondo Lauren, oppure troverete papillare e tubulare secondo WHO, mucinosi e scarsamente coesi, ecc. Questa classificazione lascia il tempo che trova perché non è prognostica, quindi le informazioni che vengono date al clinico sono zero. (vedi slide) Dobbiamo sapere che una classificazione che verrà sempre più utilizzata è la classificazione molecolare del tumore dello stomaco perché questa è una classificazione che rende ragione delle alterazioni genetiche e soprattutto rende ragione della possibilità di poter utilizzare più o meno l’immunoterapia nei pz con tumore dello stomaco. Abbiamo 4 gruppi secondo il TCGA: 1. abbiamo le forme EBV- relate, in cui c’è l’infezione EBV; Queste forme sono caratterizzate da:  mutazione di PIK3CA come patway;  overespressione di PDL1 e PDL2;  presenza di EBV;  silenziamento di CDKN2A (il quale è implicato della sindrome del nevo ereditario,del nevo displastico che aumenta il rischio di melanoma e tumore del pancreas)  una serie di geni legati all’immunità che sono presenti. 2. Le forme MSI, caratterizzate da instabilità dei microsatelliti. Qui troviamo:  ipermutazione, quindi c’è un tasso di mutazione molto alto  il silenziamento di MLH1  geni legati alle mitosi. Le forme EBV-relate e le forme MSI sono le forme che maggiormente rispondono all’immuno-terapia. Quindi, se dobbiamo selezionare i pz che maggiormente rispondono all’immuno-terapia, dobbiamo: 1. Andare a valutare i geni del mismatch repair in quei pz, perché se c’è l’instabilità dei microsatelliti posso utilizzare l’immunoterapia e non faccio la chemioterapia al pz 6  2. Poi ci sono le forme con instabilità cromosomica o genomicamente instabili che rispondono poco all’immunoterapia e che richiedono invece un trattamento multimodale. SCREENING Lo screening viene fatto in alcuni paesi, come in Giappone dove c’è un’incidenza molto alta. In Europa non si esegue lo screening. (Il professore dice che se viene chiesto nello scritto dell’esame “quale screening viene fatto in Europa?” la risposta è “nessuno”) CLASSIFICAZIONE TNM Anche nei tumori dello stomaco esiste la classificazione TNM: - tumore in situ: cioè tumore intraepiteliale senza invasione della lamina propria; - T1: invade la lamina propria, la muscolaris mucosae e la sottomucosa. NB: (Il professore sottolinea che è importante conoscere gli strati della parete gastrica: mucosa, membrana basale, sottomucosa, muscolaris mucosae, muscolare propriamente detta, sottosierosa e la sierosa nelle parti in cui lo stomaco è avvolto dal peritoneo) - dal T2 in poi c’è l’interessamento della muscolare; - T3: interessamento del connettivo sottosieroso senza invasione del peritoneo; - T4: interessamento del peritoneo. Via via che aumenta il T c’è l’infiltrazione di strati diversi della parete dello stomaco. L’N è invece legato al numero di linfonodi loco-regionali che sono interessati. È chiaro che se ho un tumore del piloro e ho un linfonodo sottocarenale, questo non sarà un linfonodo loco- regionale ma una metastasi a distanza; quindi, avrò una malattia metastatica Se ho un tumore della giunzione esofago-gastrica e ho dei linfonodi loco-aortici, quelli non saranno dei linfonodi loco-regionali, ma saranno dei linfonodi a distanza, quindi è 7 importante quali saranno i linfonodi loco-regionali a seconda poi della ubicazione del tumore dello stomaco all’interno dell’area gastrica. SINTOMI (Il professore dice di tenere tantissimo a questo argomento perché è una parte clinica) Esistono dei sintomi precoci del tumore dello stomaco e sintomi legati alla malattia avanzata. - SINTOMI DELLA MALATTIA INIZIALE: il pz riferirà la presenza di mal di stomaco, ma questo è un sintomo diffuso, che molti pazienti possono riferire e non possiamo dire a tutti “fai la gastroscopia”, quindi dobbiamo fare attenzione ad altri tipi di sintomi di allarme che sono associati al pz che ha mal di stomaco. - SINTOMI DI ALLARME: dovete chiedere al pz se il pz è dimagrito negli ultimi 3 mesi senza aver fatto una dieta, e, se il pz ha fatto degli esami del sangue, (se non li ha fatti dovete chiedere voi se è un dolore insistente) dobbiamo andare a ricercare l’anemizzazione. Quindi è importante nel pz che è dispeptico, capire se c’è una perdita di peso, se il pz ha un senso di pienezza gastrica precoce, se il pz è diventato nell’ultimo periodo disfagico per i solidi e poi anche per una dieta un po’ più morbida, quindi una disfagia di recente insorgenza e la sarcofobia (una persona che ha mangiato carne per tutta la vita, ad un certo punto non riesce più a mangiare carne). (Il professore dice che la sarcofobia è difficile trovarla nella clinica) La cosa importante è la dispepsia, quanto pesava prima e quanto pesa adesso, l’anemizzazione, la disfagia nelle forme cardiali e il senso di pienezza gastrica precoce. Poi esistono delle forme legate alla malattia avanzata in cui il pz vomita e ha un vomito precoce, che è legato spesso e volentieri o a una stenosi a livello della giunzione esofago-cardiale oppure al fatto che la parete ha una linite (cioè un’infiltrazione per cui il viscere non si distende e quindi ripienezza gastrica precoce e vomito) oppure una stenosi a livello dej piloro o a livello dell’antro. 8 La presenza di ascite fa pensare ad un interessamento peritoneale: un’ascite neoplastica è evidentemente un segno tardivo di malattia, così come l’anoressia o il calo ponderale. DIAGNOSI Per fare la diagnosi bisogna fare la gastroscopia con multiple biopsie (bisogna fare 6-8 biopsie) perché accanto alla diagnosi di tumore bisogna fare la valutazione di una serie di marcatori quando sono presenti, tra cui: proteine del mismatch repair (MSH2, MSH6, MH1, PMS1 e EPCAM). Poi bisogna fare PDL1, HER-2 e tra qualche mese avremo l’obbligo di fare anche la claudina 18.2. Quindi per la diagnosi bisogna fare una serie di biomarcatori che ci servono anche per la terapia. Per poter definire quanto è esteso nella parete il tumore gastrico, la TAC non lo dice perché le modifiche della parete gastrica in TAC sono tardive e la TAC ha una bassa sensibilità. La metodica che ha una sensibilità alta per definire il grado di infiltrazione della parete gastrica è l’eco- endoscopia. Quindi con la gastroscopia fate le biopsie, mentre con l’eco-endoscopia valutate l’infiltrazione della parete e dei linfonodi perigastrici. Per poter fare invece una stadiazione complessiva della malattia, per vedere se c’è un adenocarcinoma dello stomaco bisogna fare una TAC torace-addome per capire se ci sono metastasi nei siti più frequentemente interessati che sono i linfonodi addominali, il peritoneo, il fegato, il polmone e le ossa. Li dove abbiamo una malattia localmente avanzata, ad esempio un tumore che ha infiltrato la parete con i linfonodi perigastrici che sono patologici, al fine di escludere un interessamento peritoneale, visto che la TAC ha una sensibilità bassa per l’interessamento miliariforme del peritoneo, è indicato fare una laparoscopia diagnostica; questo ci fa capire se il pz ha un programma di terapia pre-operatoria e poi l’intervento chirurgico, oppure se ha una malattia metastatica il cui trattamento è un trattamento senza la chirurgia di accompagnamento. (un collega chiede di ripetere l’ultima parte e il professore dice:” Ammettiamo di avere un pz con un interessamento della parete gastrica, la tac dice che c’è uno scompaginamento della parete gastrica da neoformazione e poi dice che ci sono dei linfonodi. Il medico deve essere capace di leggere la TAC autonomamente. Nel caso in cui nella parete interessata ci dono dei linfonodi, ci troviamo di fronte a una malattia non più iniziale, in cui la probabilità di avere un interessamento peritoneale è alto; poiché la tac non esclude un interessamento del peritoneo, si fa una laparoscopia per escludere eventualmente che il peritoneo sia interessato: se non è interessato si fa un trattamento pre operatorio e poi intervento,se è interessato la malattia è metastatica e il programma è diverso) 9 PRINCIPI DI TERAPIA Va stadiato il pz, si fa l’esame istologico, l’approccio è multidisciplinare. Una cosa molto importante nei pz con tumore dello stomaco è necessario avere un nutrizionista dentro il reparto di oncologia,perché un pz che è malnutrito che ha perso 8-10 Kg, è chiaro che ha necessità di avere un nutrizionista per fare una terapia di supporto alle cure che voi dovete fare, altrimenti questo aumenta il rischio di avere complicanze e di non avere la compliance del pz durante il trattamento. SEDE DELLA PATOLOGIA: GIUNZIONE GASTROESOFAGEA E STOMACO DISTALE L’esofago ha un epitelio squamoso, poi c’è l’epitelio colonnare del cardias e poi ci sono le cripte che sono presenti nello stomaco propriamente detto. Esiste la classificazione di Siewert. Il tumore di tipo 1, che è un tumore dell’esofago (non è un tumore dello stomaco) insorge rispetto alla linea Z, da 1 cm fino a 5 cm sopra la linea Z; questi sono tumori esofagei fondamentalmente. Poi abbiamo il Siewert 2 o cardiale vero e proprio che insorge entro 1 cm a monte della linea Z e 2 cm a valle (cioè verso lo stomaco). Questa cosa è definibile endoscopicamente. Quindi se avete un pz che ha un tumore della giunzione gastroesofagea, è importante che l’eco-endoscopista vi definisca se è Siewert 1, 2 o 3 perché i Siewert 1 sono tumori esofagei e come tali devono essere trattati, i Siewert 2 sono tumori della vera e propria giunzione gastroesofagea, i Siewert 3 sono tumori che sono a 2 cm a valle della linea Z fino a 5 cm cioè sono in pieno stomaco sono tumori dello stomaco. Quindi c’è una classificazione endoscopica della giunzione gastroesofagea che deve essere segnata nel referto perché dovete sapere se è un tumore dell’esofago, della giunzione o se è un tumore dello stomaco. La linea Z è la fase di passaggio tra l’epitelio squamoso e l’epitelio colonnare dello stomaco (endoscopicamente si fa riferimento a questo) e quindi si fa Siewert 1, 2 e 3 in base alla linea Z. 10 CHIRURGIA La chirurgia è molto importante nel tumore dello stomaco. Esistono delle forme molto rare, ma dovete avere anche il centro adatto: nel caso in cui c’è un tumore che ha un diametro della lesione sotto 2 cm, è ben differenziato, non c’è invasione linfatica e vascolare e non è ulcerato, il tumore è un T1 (quindi è un microinfiltrante) a una sola lesione e è possibile fare le mucosectomie, la cosiddetta mucosectomia radicale che ha quindi un’indicazione molto limitata. Per tutto il resto l’intervento è di gastrectomia totale o gastrectomia parziale. Gastrectomia parziale: nel caso di un tumore antrale, ad esempio, viene asportata quella parte di stomaco e viene fatta una gastro- digiuno-anastomosi. La C duodenale viene lasciata in sede perché a livello della C duodenale devono arrivare due strutture anatomiche importanti: uno è il coledoco e l’altro è il Wirsung. Poi c’è la gastrectomia totale in cui viene tolto tutto lo stomaco e viene fatta un’anastomosi esofago- digiunale. Che tipo di linfadenectomia bisogna fare nel caso del tumore dello stomaco? Deve essere fatta una linfadenectomia non limitata, ma una linfadenectomia estesa. Esistono due forme di linfadenectomia: Linfadenectomia D1: è una linfadenectomia molto limitata in cui vengono tolti meno di 10-12 linfonodi. In realtà la linfadenectomia deve essere una linfadenectomia estesa (D2) perché si associa ad una prognosi migliore rispetto ad una linfadenectomia limitata. Quindi, laddove le condizioni generali del pz lo permettono, la linfadenectomia estesa è il gold standard per il trattamento del tumore dello stomaco. 11 Per la malattia potenzialmente operabile, dal T2 in su deve essere fatto un trattamento preoperatorio, quindi lo standard nella malattia resecabile è: trattamento preoperatorio, intervento chirurgico e trattamento post-operatorio. Il trattamento in parte preoperatorio e in parte post-operatorio viene definito trattamento peri-operatorio che è a cavallo tra il pre e il post-operatorio.Quindi, tumori T2 o T4 o qualsiasi T con linfonodi loco-regionali interessati e laparoscopia negativa, fanno terapia pre-operatoria, chirurgia e terapia post-operatoria, quindi una chemioterapia peri-operatoria. Nella malattia avanzata metastatica, invece, il pz non guarisce: se abbiamo un pz con adenocarcinoma al 4° stadio bisogna capire se la malattia è HER-2 positiva o non è HER-2 positiva. Se la malattia esprime HER-2 che appartiene ai recettori dell’epidermal growth factor in cui abbiamo EGFR1, 2, 3 e 4, l’iperespressione di HER-2 (che si ha in circa il 15% dei tumori gastrici), quindi se HER-2 è positivo si fa la chemioterapia più una terapia anti-HER2 perché questo migliora la sopravvivenza. Se invece HER-2 è negativo bisogna valutare se c’è PDL-1 superiore al 5% e qui si può combinare la chemioterapia con l’immunoterapia. Se invece c’è la claudina positiva si può fare chemioterapia più terapia anti-claudina. Se invece HER-2 è negativo, PDL1 negativo e claudina negativo, si fa la chemioterapia con due farmaci. 12 Lì dove il pz va in progressione ed è ancora in buone condizioni generali, si può fare un trattamento di seconda linea con taxolo e Ramucirumab, ma in ogni caso sia nella prima linea che nella seconda linea è importante fare terapie di supporto simultanee al trattamento chemioterapico. La terza linea è un trattamento che viene fatto in un numero molto limitato di pz, in quanto pz con malattia metastatica molto spesso hanno anche un deterioramento delle condizioni generali dalla malattia e quindi è meno frequente avere pz che fanno una terza linea di terapia; uno dei farmaci che può essere utilizzato è il TAS 102 che però riguarda un numero molto limitato di pz. (slide non trattata) 13 ONCOLOGIA SBOBINATORE: CHIARA GRADI PROF:CARLA MARIA MOSCONI REVISORE:ALICE GIALLI DATA:8/10/24 SECONDA ORA ( 12:00-13:00) Il tumore della mammella La lezione è tenuta dalla professoressa Carla Maria Mosconi Il carcinoma mammario è la neoplasia più frequente nelle donne, soprattutto nei paesi occidentali e nei paesi più industrializzati. I numeri relativi al 2022 mostrano come l'incidenza del carcinoma della mammella sia pari al 23,8%, ovvero l'incidenza maggiore nelle donne. Anche la mortalità pone il tumore della mammella come prima causa di morte per neoplasia nelle donne, con una percentuale pari al 15,4%. Anche in Italia il tumore della mammella rappresenta la prima causa di morte per neoplasia e rappresenta la neoplasia più frequente, poi seguono il tumore del colon retto, il polmone, la vescica e lo stomaco. Questi sono i dati di incidenza e mortalità in Italia, che comunque sono in linea con quanto abbiamo visto nei paesi industrializzati. (vedi slide) Nonostante questi dati siano deprimenti, perché mostrano come questa neoplasia sia appunto la più frequente nelle donne, una nota ottimistica viene dal fatto che a partire dagli anni ‘90 la mortalità per tumore della mammella è andata progressivamente a diminuire, cioè a fronte di un aumento dell'incidenza assistiamo alla riduzione della mortalità. 14 In Umbria abbiamo 850 casi per anno negli anni 2018-2020 e anche qui la mortalità si riduce in maniera costante del 1,2% per anno; il fatto che ci sia un aumento dell'incidenza, ma una riduzione della mortalità è dovuto sicuramente alla presenza di screening sempre più efficaci, che portano quindi a una diagnosi precoce, accompagnato, anche, alla disponibilità, negli anni, di trattamenti sempre più efficaci. La curva di incidenza del tumore della mammella cresce fino agli anni della menopausa, intorno ai 50-55 anni e poi rallenta con un plateau per poi risalire dopo 55-60 anni. Fattori di rischio e di prevenzione I fattori di rischio sono:  avere un'età superiore ai 50 anni (anche se purtroppo negli ultimi anni assistiamo a un abbassamento dell'età di presentazione del tumore della mammella: è sempre più frequente vedere donne anche di 25-30 anni con una neoplasia mammaria)  vivere in un paese industrializzato  l'insorgenza precoce del ciclo mestruale  un'insorgenza della menopausa sopra 54 anni: questo perché aumenta il periodo in cui la donna è sottoposta alla stimolazione ormonale. Più alto e più lungo è questo periodo, maggiore è il rischio.  avere un primo figlio in età tardiva, dopo i 30 anni 15   l'avere un altro caso di carcinoma della mammella fra i parenti, soprattutto di primo grado: purtroppo avere una mamma, una sorella, un parente di primo grado con neoplasia espone a un maggior rischio.  Il maggior rischio viene anche (verrà trattato in seguito) dall'avere una serie di fattori predisponenti come l’iperplasia atipica. (come sicuramente avete trattato in Anatomia Patologica), la quale è un precursore del tumore della mammella, che non necessariamente nella totalità dei casi porta allo sviluppo di una neoplasia conclamata, ma sicuramente è un fattore di rischio.  una dieta ricca di grassi  un indice di massa corporea superiore a 35  l'esposizione a radiazioni ionizzanti, soprattutto quando questo avviene in età inferiore a 10 anni  l'assunzione di terapia ormonale contraccettiva per più di 5 anni, come anche l'utilizzo per più di 10 anni di una terapia ormonale sostitutiva nelle donne nel post menopausa, soprattutto quando si tratta di una terapia a base di soli estrogeni. Esistono anche dei rischi dietetici e metabolici associati ad un aumentato rischio di insorgenza di carcinoma della mammella:  elevato consumo di alcol  elevato consumo di grassi  un basso consumo di fibre vegetali  il fumo, sia attivo che passivo Inoltre, stanno assumendo un'importanza sempre più notevole la dieta e tutti quei comportamenti che conducono insorgenza di obesità e di sindrome metabolica. Questo, nel nostro Paese, non è così frequente, però in una società come quella americana, in cui c'è una quota di obesità rilevante, rappresenta sicuramente un fattore di rischio. Questi fattori di rischio sono quelli che dipendono un po' dalle nostre abitudini di vita e proprio per questo sono potenzialmente modificabili. E' stato visto che nelle donne in post-menopausa, fare un'attività fisica, anche semplicemente camminare 30 minuti al giorno, si associa a un 20% di riduzione del rischio di tumore della mammella, questa riduzione è maggiore se quest'attività fisica viene intrapresa da donne di peso normale. Quindi mantenere un peso corporeo normale, praticare uno stile di vita attivo, limitare il consumo di alcol e allattare precocemente al seno, rappresentano tutti fattori che ci portano a prevenire più di un terzo dei tumori mammari. Una parte della possibilità di ridurre l'incidenza del tumore della mammella è anche nelle nostre mani. 16 Questi dati (slide a destra), che sono del 2021, mostrano come nel nostro Paese siano in sovrappeso, nelle persone di età compresa tra i 18-69 anni, solo il 31% della popolazione e l'11% è addirittura obeso. Negli ultrasessantacinquenni, questi percentuali aumentano, quindi molto si può lavorare sullo stile di vita. Non siamo neanche molto virtuosi per quanto riguarda il consumo di frutta e verdura, perché le raccomandazioni dell'OMS consigliano almeno 5 porzioni di frutta e verdura al giorno e questa raccomandazione è seguita praticamente solo dal 10% degli adulti in età compresa tra i 18-69 anni e dal 11% degli ultrasessantacinquenni. Anche qui molto si può ancora fare. La professoressa chiede se ci sono domande: Un collega chiede: “Perché aumenta il rischio avendo un figlio dopo i 30 anni?” La professoressa risponde: “Nella nostra società, soprattutto per chi studia, è difficile avere un figlio prima dei 30 anni, ma è un fattore protettivo perché l'allattamento al seno di per sé protegge. (Sottolinea che questo argomento verrà ripreso più avanti). Tutto è legato a una questione ormonale, perché in quel momento si abbassa con la gravidanza la stimolazione ormonale (produzione di estrogeni), anche l'avere più gravidanze rappresenta comunque un fattore protettivo. La protezione avviene quando la gravidanza è in un'età tutto sommato precoce: a 40 anni non dà protezione. 17 Screening Un altro fattore di protezione è quello dello screening mammografico, che ha lo scopo di far riconoscere il tumore in fasi più precoci; questo ci permette anche di ridurre gli interventi demolitivi (poi vedremo come è cambiato l'approccio chirurgico negli anni attuali con il tumore della mammella). Riconoscere il tumore in una fase precoce migliora anche la sopravvivenza. Quindi non c'è solo l'aspetto estetico. Nell'ambito dello screening, l'autopalpazione per esempio non ha evidenza di efficacia. Anche la valutazione di un semplice esame clinico della mammella non ha evidenza di efficacia ai fini dello screening: perché quando un tumore è evidente clinicamente vuol dire che non è poi così piccolo e siamo a uno stadio avanzato. Quindi rimane comunque l'importanza di fare un esame clinico perché questo ci permette di cogliere alcuni segni, alcuni sintomi quali il gonfiore, l’eritema, la pelle a buccia d’ arancia, la retrazione del capezzolo. Solo che tutti questi segni ci fanno diagnosticare una malattia in una fase che non è più precoce. 18 Anche l'ecografia non viene utilizzata nello screening, perché non sembra essere efficace ai fini dello screening e aumenta la percentuale di falsi positivi; quindi, è possibile fare over diagnosi. Ai fini dello screening l'unico esame raccomandato è la mammografia bilaterale, che è ritenuto l'esame di screening più efficace; La sensibilità aumenta dai 50 anni in su, perché al di sotto dei 50 anni la mammella è più densa e quindi è più difficile fare diagnosi. Riducendosi la densità mammaria, la mammografia risulta più sensibile. Il programma dello screening è un programma complesso e costoso, ma l'incidenza del carcinoma mammario è tale da giustificarne l'uso. Lo screening mammografico attualmente resta ogni due anni e permette di ottenere una riduzione della mortalità del 30-50% nella fascia compresa tra i 50 e i 69 anni. Si è molto discusso poiché c'è un'ampia letteratura che si chiede quale sia l'intervallo migliore della mammografia: farla ogni due anni, oppure portarla a un anno? Al momento tutta la letteratura ancora consiglia l'intervallo di due anni. C'è dibattito se diminuire l'intervallo nelle donne più giovani, soprattutto se con una familiarità importante, però al momento la cadenza ottimale resta quella. 19 L'Umbria ha avviato lo screening mammografico nel 2007, invitando tutte le donne comprese tra i 50 e i 69 anni. Poi lo screening è stato esteso anche alle donne fino agli 84 anni. Per le donne tra i 45 e i 49 anni invece non è previsto lo screening, fermo restando che tutte le donne in questa fascia di età che hanno un sintomo, la comparsa di qualche segno che non le convince oppure che presentano un aumentato rischio per la familiarità devono avere la possibilità di accedere al servizio di screening mammografico. Un altro esame che negli anni si è affacciato nell'uso è quello della risonanza magnetica, la quale non viene utilizzata per lo screening di massa. Di solito è un esame, cosiddetto, di secondo livello che viene fatto solo nelle donne con qualche dubbio per la mammografia, oppure nelle donne che hanno un maggior rischio di tumore della mammella, in particolare nelle donne che hanno una mutazione genetica: come le mutazioni BRCA1 e BRCA2, le quali si espongono a un maggior rischio di tumore della mammella ma anche a un maggior rischio, come vedremo, di tumore dell'ovaio. In questi casi, nelle donne con mutazione BRCA viene raccomandato l'utilizzo della risonanza magnetica. Recentemente poi è stata introdotta anche la tomosintesi mammografica che dà una visione in 3D. Non è uno strumento standard come screening, però è molto utile. Ancora più recentemente è stata introdotta la mammografia con il mezzo di contrasto, la quale, per esempio all'ospedale di Perugia, non c’è. Non è proprio di uso rutinario, però è uno strumento potenzialmente utile soprattutto per le pazienti che non possono fare la risonanza magnetica, per controindicazioni varie o perché hanno un po' di claustrofobia, o un fattore che controindica l'uso della risonanza, in questo caso l'uso della mammografia con mezzo di contrasto ci permette di avere un esame che è abbastanza sovrapponibile ai risultati della risonanza. Classificazione carcinoma mammario La professoressa sottolinea che questo argomento è già stato trattato in Anatomia Patologica 20 I carcinomi della mammella possono anche essere non invasivi come i carcinomi in situ, soprattutto i carcinomi duttali in situ non rappresentano una lesione pre-invasiva rispetto alle forme infiltranti vere e proprie. Qui c'è tutta la classificazione (vedi slide), principalmente, però, i tumori invasivi si distinguono in:  duttali infiltranti (i più frequenti)  lobulari infiltranti (i più frequenti)  midollare  mucinoso  il tubulare, che è quello con l’istologia a prognosi migliore  Secretori (La professoressa non entra nel dettaglio, dicendo che li abbiamo già trattati in Anatomia Patologica e che, a parte i più frequenti, gli altri sono più rari nella pratica clinica) Classificazione TNM (tumor nodes metastasis) Quando andiamo a stadiare il tumore della mammella (così come tutti gli altri tumori) utilizziamo la classificazione TNM: 1. Con T indichiamo la grandezza (=tumor size):  T1 fino a 2 cm  T2 compreso tra 2-5 cm  T3 superiore a 5 cm  T4 è il tumore che si estende alla cute o alla parete toracica (La professoressa dice che quando ha iniziato la sua pratica clinica vedeva molti T4, ma che adesso fortunatamente è molto raro vederli, anche se non sono scomparsi perché qualche donna trascurando qualche segno o sintomo può raggiungere questa condizione) 2. Con N (lymph node) indichiamo l’interessamento linfonodale:  N0 sono i linfonodi negativi,  N1 sono i linfonodi mobili all’ascella,  N2 sono i infondi mobili fissi all’ ascella, oppure i linfonodi della catena mammaria interna  N3 sono i sovra clavicolari, gli infra-clavicolari, oppure i tumori che si estendono sia all’ ascella che alla catena mammaria interna. 3. Con M indichiamo la metastasi a distanza 21  Abbastanza recentemente, oltre alla stadiazione cosiddetta anatomica, che si basa sul TNM, è stata introdotta la stadiazione dell'American Joint Committee on Cancer, che ha introdotto dei fattori prognostici oltre a quelli anatomici che sono:  il grading  l'interessamento linfonodale  i ricettori ormonali (di questi ne parleremo in dettaglio) Il carcinoma della mammella non è sempre femminile perché è possibile averlo anche nell'uomo. Rappresenta l'1% delle neoplasie degli uomini, è raro e colpisce soprattutto gli uomini di età superiore ai 60 anni. Il rischio maggiore viene se è presente una mutazione di BRCA (aumenta anche il rischio di tumore alla prostata); anche la ginecomastia è considerata una lesione predisponente e poi altri fattori genetici. Teoria di Halsted e Fisher Negli ultimi anni si è assistito a una rivoluzione per quanto riguarda il trattamento del tumore della mammella in quanto si è passati dal concetto di tumore della mammella come tumore locale a quello di tumore come malattia sistemica. Una vecchia teoria è quella di Halsted, il quale pensava che il tumore della mammella originasse nella mammella ,che da lì si potesse diffondere ai linfonodi regionali in particolare ai linfonodi ascellari e solo in un secondo momento la malattia si sarebbe diffusa a distanza, ma la teoria di Halsted è stata superata ormai da molti anni da quella di Fisher, secondo la quale il tumore nel momento stesso in cui 22 nasce si può diffondere sia ai linfonodi regionali che per via ematica a distanza, quindi secondo la teoria di Fisher il tumore della mammella fin dal suo apparire è una malattia sistemica e questa teoria ha convinto i chirurghi ad adattare l'intervento chirurgico rispetto a quanto si faceva molti anni fa, nel senso che molti anni fa veniva utilizzata la mastectomia radicale, invece più recentemente sono stati introdotti dei tipi di chirurgia conservativa: la quadrantectomia che porta via solo un quadrante della mammella e poi la tumorectomia che porta via solo il tumore chiaramente con una zona di tessuto normale intorno. Questo era l'effetto estetico (slide a destra) di una mastectomia radicale, quindi un intervento altamente demolitivo, che veniva fatto perché si credeva alla teoria di Halsted, quindi si pensava che più radicale fosse l'intervento, maggiori fossero le possibilità di avere metastasi a distanza invece si è visto appunto che non è così Questa è la quadrantectomia (slide a destra) che da un punto di vista estetico dà dei risultati ottimi. La mastectomia radicale non viene più effettuata, di solito viene effettuata una mastectomia semplice, in cui non vengono portati via tutti e due i muscoli pettorali. La mastectomia però rimane come indicazione oncologica nel 20-25% dei casi perché purtroppo arrivano donne in cui fare un intervento conservativo non assicura quella radicalità chirurgica: i tumori che insorgono in sede retro alveolare sono impossibili da rimuovere con quadrantectomia o una tumorectomia. 23  La chirurgia del para ascellare ha subito grandi evoluzioni perché prima venivano portati via tutti i linfonodi ascellari: primo, secondo e terzo livello, quindi veniva fatta una dissezione completa e questo causava linfedema; fortunatamente da un po' di anni è stata introdotta (in Italia è stata introdotta dalla scuola di Veronesi) la tecnica del linfonodo sentinella, che rappresenta un po' la stazione linfonodale di primo drenaggio, ci permette di individuare il linfonodo sentinella, di togliere selettivamente i linfonodi interessati e per farlo si utilizza un metodo radioattivo, una sonda liberatrice di raggi gamma, oppure si possono utilizzare anche dei coloranti che vengono poi individuati e questi fatti durante l'intervento chirurgico permettono di seguire, individuare il linfonodo sentinella e poi andare a limitare la chirurgia all'linfonodo sentinella. In realtà non viene mai tolto con la tecnica del linfonodo sentinella solo un linfonodo, ne vengono tolti due o tre, se questi sono negativi non si procede alla dissezione linfonodale totale. La terapia medica adiuvante Dopo la chirurgia facciamo la terapia medica adiuvante. Se consideriamo la teoria di Fisher, secondo la quale il tumore della mammella è comunque un tumore metastatico, partiamo dal presupposto che anche quando togliamo tutta la malattia macroscopicamente visibile, possano esserci delle micrometastasi a distanza, che al momento non siamo in grado di individuare. Questo ancora per poco perché ci sono molti studi in cui con dei prelievi di sangue, si ricerca la presenza di queste cellule tumorali circolanti e si sta vedendo se questo può predire la futura comparsa delle metastasi. Ciò ancora non è nella pratica clinica, per cui lo scopo della terapia adiuvante è quello di distruggere le eventuali micrometastasi che sono in giro, una volta che la malattia macroscopicamente è stata sottoposta a una resezione radicale. 24 Nella mammella purtroppo succede spesso di avere delle riprese tardive di malattia anche dopo 10-12 anni dall'intervento primario e quindi si ipotizza la presenza di cellule dormienti che comunque rimangano in G0 e che poi per qualche motivo che non conosciamo ancora bene vengono in qualche maniera risvegliate e ricominciano a dividersi; quindi lo scopo della terapia adiuvante è quello di impedire la ripresa di malattia e la terapia adiuvante della mammella è una delle poche terapie adiuvanti che si sono dimostrate realmente efficaci. Allora come terapie mediche adiuvanti abbiamo  la chemioterapia  l'ormonoterapia  le terapie target Per decidere che tipo di terapia dobbiamo utilizzare nella paziente che andiamo a visitare, utilizziamo dei fattori prognostici, correlati alla prognosi della paziente e dei fattori predittivi che sono quelli che ci predicono l'efficacia di un trattamento antitumorale. Per quanto riguarda la mammella teniamo in considerazione: 1. le dimensioni 2. i linfonodi ascellari 3. il grado 4. l’attività proliferativa (Ki67) 5. il tipo istologico, 6. la presenza o meno di invasioni vascolari 7. lo stato di HER-2(molto importante!) 8. lo stato dei recettori ormonali (molto importante!) 9. l'età della paziente (sotto i 35 anni la prognosi è peggiore) I fattori più importanti sono i recettori estrogenici, scoperti negli anni 70, mentre il recettore per HER-2 negli anni ‘90. Tutti e due ci hanno permesso di avere due terapie target che hanno modificato la storia naturale di questa malattia; quindi, nelle pazienti che esprimono i recettori ormonali, che sono circa i 2/3di tutti i tumori della mammella, abbiamo come arma quella dell'endocrinoterapia, nelle pazienti che esprimono i recettori per HER-2, che sono circa 1/5di tutti i tumori mammari, abbiamo l'arma della terapia anti-HER-2. Queste armi possono essere anche utilizzate insieme, quindi in alcune pazienti utilizziamo sia la terapia endocrinoterapia che l'anti-HER-2, nelle pazienti in cui non abbiamo nessuno di questi target terapeutici, rimane solo l'arma al momento della chemioterapia. 25 Fino a un po' di anni fa noi avevamo solo i recettori ormonali, quando arrivava un paziente, la prima cosa di cui ci preoccupavamo era se avesse i recettori ormonali o no, oggi invece abbiamo una serie molto più vasta di sottoclassi del tumore della mammella, (non è importante sapere i dettagli) Abbiamo il:  Luminal A: sono quelli a prognosi migliore, oltre ad avere i recettori ormonali positivi, hanno basso grading, basso Ki67 e HER2 negativo  Luminal B: recettori ormonali positivi; qui possiamo avere anche HER2 iper-espresso, elevato Ki67.  Basal-like, corrispondono ai tripli negativi, qui abbiamo la negatività sia dei recettori ormonali che dell’HER2 e questi sono i tumori a prognosi peggiori,  HER2 positivi, sono quelli che hanno un’elevata espressione del recettore, o un'amplificazione del gene. Questi hanno una prognosi peggiore dei tumori luminali (non peggiore dei tripli negativi),ma questa prognosi negativa è stata completamente recuperata con l'introduzione delle terapie anti-HER2, perché la paziente che ha un’iper espressione di HER-2 e riceve una terapia anti-HER- 2 ha grosse possibilità di controllare la malattia. Riassumendo, i Luminal A hanno chiara ormono responsività, i Luminal B possiamo dire una ormono responsività intermedia (spesso in queste pazienti associamo la chemio e l'ormonoterapia), nei tumori triplo negativi o in Basal-like solo chemioterapia e nei tumori con HER2 iperespresso abbiamo la possibilità di usare questa terapia anti-HER2;infatti l’uso di questa per esempio in adiuvante ha ridotto di 1/3 la mortalità per tumore mammario. Il primo farmaco anti-HER2 scoperto è stato il Trastuzumab, adesso abbiamo tutta un'altra serie di anti-HER -2, abbiamo il Pertuzumab, abbiamo il Trastuzumab russo ecc. però il primo è stato il Trastuzumab e lo continuiamo ancora ad utilizzare. Una riduzione di mortalità di 1/3 è una percentuale sicuramente molto importante 26 Qui vediamo i tumori triplo negativi (vedi slide) che sono caratterizzati dal fatto di essere diagnosticati di solito nelle donne più giovani, sono tumori di solito più indifferenziati, si diffondono più facilmente anche al polmone e anche al sistema nervoso centrale e purtroppo sono caratterizzati da un elevato rischio di una ripresa di malattia a distanza entro i 5 anni dalla diagnosi. Qui c'è scritto il 95%, ma la percentuale per fortuna è un po' più bassa, diciamo che il 60% di tumori triplo negativi, soprattutto se non in uno stadio iniziale, purtroppo recidivano entro i 5 anni, però a differenza di altri tumori, i tripli negativi recidivano precocemente, entro i 5 anni; quindi, una donna con una diagnosi di triplo negativo che a 8 anni non abbia avuto una ripresa, difficilmente ce l'avrà in futuro. Quelli che riprendono tardivamente sono invece i tumori a prognosi migliore, quelli con recettori ormonali positivi. Qui sono riportate un po' le percentuali (slide a destra): i tumori con recettori ormonali positivi rappresentano la maggioranza dei tumori mammari, 65-75%, il 15-20% sono i tumori con iperespressione dell’HER-2 e il 15% i tumori triplo negativi. Nel 2000, la Consensus Conference di Bethesda consigliava la chemioterapia a tutte le donne con carcinoma della mammella operate, indipendentemente dalla grandezza dei linfonodi, dallo stato mucosale e dei recettori ormonali; al momento non è assolutamente così, perché la terapia delle donne viene individualizzata sulla base dei fattori prognostici e predittivi che abbiamo visto e negli ultimi anni sono stati introdotti anche dei profili genomici: sono dei test che effettuiamo nelle donne in cui c'è un rischio intermedio di ripresa, non quelle che hanno tutti i fattori prognostici buoni, perché lì sappiamo che possiamo utilizzare solo l'ormonoterapia e neanche 27  quelle che sappiamo essere a prognosi peggiore, perché lì sappiamo che dobbiamo utilizzare sicuramente la chemioterapia. Questi test vengono utilizzati in periodo intermedio, in cui abbiamo un dubbio, per cui fare questi test ci permette di evitare la chemioterapia nel 70% dei casi. Dal punto di vista pratico che succede? Quando vediamo una donna per la prima volta negli ambulatori di prima visita e ci accorgiamo che la donna si colloca in questo rischio intermedio, creiamo un consenso informato e chiediamo alla donna la possibilità di inviare il suo pezzo tumorale negli Stati Uniti, dove viene effettuato il test Oncotype (viene fatto, anche se meno, l’Endopredict), considerato al momento il migliore, quello che ha un livello di evidenza più alto e questo si fa solo negli Stati Uniti, quindi l'anatomia patologica, d'accordo con noi, invia il pezzo operatorio negli Stati Uniti e nel giro di 15 giorni c'è una piattaforma elettronica in cui viene inserito il caso, ci vengono inviate le risposte:  score sopra 25, colloca la paziente ad alto rischio; quindi, in quelle pazienti facciamo chemioterapia  in quelle che hanno invece un rischio inferiore possiamo utilizzare la sola terapia ormonale. Va considerato che le donne che hanno recettori ormonali positivi, che fanno terapia, quindi un po' più a rischio, comunque riceveranno anche l'ormonoterapia come mantenimento dopo la terapia (la professoressa sottolinea di non voler entrare troppo nel dettaglio) Quindi anche nel tumore della mammella siamo riusciti ad ottenere una maggiore personalizzazione e a questo appunto ci permette di risparmiare tossicità non necessaria. Forme ereditarie e familiari del tumore alla mammella Un cenno finale sulle forme familiari ed ereditari di tumore della mammella. Ora le forme ereditarie in realtà rappresentano il 5- 10% di tutti i tumori mammari, le forme famigliari il 15-20%, le forme familiari sono quelle in cui c'è una forte familiarità, però quando andiamo a fare l'esame genetico non troviamo una mutazione ereditaria. Quelle famiglie avranno comunque un aumentato rischio di sviluppare il tumore della mammella, ma non così elevato come i portatori di una mutazione genetica. 28  I geni maggiormente interessati sono il BRCA1 e il BRCA2, le mutazioni di questi geni sono responsabili del 50% circa delle forme ereditarie di tumore della mammella e tumore dell'ovaio. Il BRCA1 e il BRCA2 sono dei geni oncosoppressori, si trasmettono per via autosomica dominante, quindi la possibilità di trasmissione è del 50%.Nella popolazione generale il rischio di carcinoma della mammella è dell'11% e di carcinoma ovarico è dell'1,4%; nelle donne con mutazione di BRCA1 il rischio di carcinoma mammario sale al 55- 85%, quello di carcinoma ovarico al 15-45%, nelle donne con mutazione di BRCA2 il rischio di carcinoma mammario è del 35-85% e quello di carcinoma ovarico del 10-25%, c'è anche il rischio di carcinoma mammario controlaterale del 20-30%. La vera mutazione di BRCA1 e BRCA2 espone anche ad un aumentato rischio di carcinoma della prostata, carcinoma del pancreas e melanoma, anche se i numeri non sono sicuramente quelli che abbiamo visto, però se troviamo una donna che è portatrice di questa mutazione, le consigliamo comunque di fare un follow-up anche per queste neoplasie più gravi. Il paziente che risulta portatore di mutazione a carico di questi geni deve fare una stretta sorveglianza clinica e strumentale, ma può anche decidere di sottoporsi a una chirurgia profilattica che è rappresentata dalla mastectomia uni o bilaterale, e ovariectomia perché in realtà devono essere portate via sia le ovaie che anche le tube e alcuni consigliano di includere anche l'utero. Nella chirurgia profilattica mammaria sappiamo che fare una mastectomia bilaterale nelle donne portatrici di mutazione non aumenta la sopravvivenza, l'alternativa può essere fare una sorveglianza strumentale stretta, non ci sono dati che ci dicono che fare una mastectomia bilaterale aumenta la sopravvivenza, però molte donne scelgono questa via perché anche fare un follow-up strumentale stretto è abbastanza stressante. 29 Poi chiaramente fare la mastectomia vuol dire ridurre del 90% il rischio di avere un tumore della mammella, fare un follow-up strumentale fa sì che noi possiamo scoprire il tumore in una fase precoce, però il tumore comunque compare. Quindi qui in realtà è un argomento molto delicato che di solito affrontiamo anche con aiuto del genetista perché la donna deve capire esattamente quali sono le possibilità di controllo della malattia. Questa diapositiva (slide destra) è per vedere che, mentre nella popolazione generale il rischio di sviluppare tumore della mammella sia il 10-15%, invece nelle donne portatrici della mutazione BRCA sia molto più alto, 60-90%, ma nelle donne che ricorrono a una mastectomia profilattica bilaterale, vediamo come il rischio ritorna praticamente a quello della popolazione generale. Per quanto riguarda invece la chirurgia profilattica ginecologica, questa forse è anche più importante di quella mammaria, perché mentre per il tumore della mammella abbiamo l'efficacia di uno screening, questo non l'abbiamo per l'ovaio, per cui la diagnosi precoce non esiste e viene consigliata nei portatori di mutazione la chirurgia profilattica che oltre a ridurre il rischio di carcinoma ovarico nell'80-85%, non lo copre per 100% perché esiste comunque la possibilità di avere una neoplasia ovarica a insorgenza peritoneale e non dall'ovaio e dalle tube. Fare la chirurgia profilattica ginecologica riduce anche il rischio di carcinoma della mammella del 50- 60% se fatto prima dei 50-40 anni. Quindi le indicazioni alla chirurgia profilattica devono prevedere:  una consulenza genetica  una consulenza multidisciplinare con il genetista, oncologo, il senologo, il chirurgo plastico, il ginecologo,  una consulenza psicologica  un consenso che può essere esplicitato solo dopo che la donna abbia avuto tutte le informazioni che rendano possibile una scelta consapevole. Chiaramente il fatto di trovare una mutazione nella paziente ci porta a coinvolgere l'intera famiglia perché una volta che troviamo una paziente positiva dobbiamo andare a indagare la presenza della mutazione anche nel resto della famiglia (trasmissione mendeliana), sempre che ci sia la volontà di sottoporsi chiaramente a questa indagine. 30 Qui (slide a destra)è descritta la sorveglianza che viene consigliata nei portatori di mutazioni BRCA, sia dal punto di vista della mammella, sia dal punto di vista dell'ovaio. 31 ONCOLOGIA SBOBINATORE:ALICE GIALLI PROF: CARLA MARIA MOSCONI REVISIORE:GIACOMO GARGAGLIA DATA:18/10/24 TERZA ORA (13:00-14:00) TUMORI DELL’OVAIO Oggi ci concentreremo sui tumori epiteliali dell’ovaio, ne esistono altri tipi più rari come: Tumori ovarici i tumori stromali dei cordoni sessuali, che rappresentano una minoranza (solo il 4-7% delle neoplasie ovariche maligne), derivano dallo stroma gonadico, quindi cellule della teca e cellule di Leydig e dai cordoni sessuali, quindi cellula della granulosa e cellule di Sertoli. Questi tumori sono caratterizzati dalla presenza di aspetti ormonali che sono legati ad un’eccessiva produzione di ormoni sia femminili che maschili; i tumori germinali dell’ovaio rappresentano il 5% delle neoplasie ovariche, derivano dalle cellule germinali, si verificano nei due terzi dei casi in pazienti giovani e sono caratterizzati dal produrre dei marcatori dosabili nel siero che sono la AFP o la gonadotropina corionica che ci permettono di monitorarne la risposta al trattamento e di seguire la malattia durante il follow up. I tumori germinali sono tumori ad alta malignità e rapida crescita ma sono anche tumori altamente chemio sensibili, per cui è possibile ottenere, al contrario di come potremo vedere nel carcinoma dell’ovaio, una guarigione definitiva. EPIDEMIOLOGIA Cause di morte oncologica Ovarian Cancer FIRST cause of death from gynaecological cancer and fifth highest cause of death from cancer in Europe Still the biggest killer among gyn malignancies. Il tumore dell’ovaio rappresenta la prima causa di morte per tumore ginecologico e la quinta causa di morte in generale in Europa, quindi, rappresenta ancora quello che gli addetti ai lavori chiamano big killer fra le neoplasie ginecologiche. 32  Anche in Italia il tumore dell’ovaio rappresenta la quinta causa di morte nelle donne in età compresa tra i 50 e i 69 anni questi sono i dati americani del 2024 che sottolineano che comunque il tumore dell’ovaio viene classificato come neoplasia rara 1% di tutti i tumori. SEER Data 2024 La sopravvivenza a 5 anni per questo tipo di tumore e del 50,9% quindi un risultato non particolarmente incoraggiante I dati in Italia del Numbers of ovarian cancer in Italy 2018 indicano 5200 new diagnosis in 2018 5200 nuove diagnosi con 3260 deaths in 2016 (dati Istat) 3260 morti, altro dato SEER: Surveillance, Epidemiology, and End Results Program https://seer.cancer.gov/statfacts 75-80% advanced disease (III-IV stage) scoraggiante 75-90% delle neoplasie ovariche si presenta in uno stadio di malattia avanzato III o IV, un dato positivo viene dal fatto che la mortalità AIOM, AIRTUM. I numeri del cancro in Italia 2018 è in riduzione in tutti i paesi, secondo i dati europei si registra una riduzione del 13% (freccia rossa) Riduzione data da maggior uso di contraccettivi orali (al contrario che nella mammella) ma anche soprattutto da una possibilità di migliorare la diagnosi e il trattamento della neoplasia Trend di mortalità in Europa European cancer mortality Riduzione dell’incidenza del tumore ovarico per predictions for the year 2022 with focus on ovarian cancer aumento della prevalenza, un numero sempre  maggiore di pazienti convive con la malattia, Ovarian cancer mortality declined over the past decade in all considered countries. quindi si riesce ad ottenere una cronicizzazione  EU predicted rates for 2022 were 4.3/100 (-13%) for all ages. La media sopravvivenza a 5 anni di vari tipi di  Favourable trends are likely to continue and are largely attributable to the tumore è circa del 63% quello dell’ovaio non ci spreading oral contraceptive use and some impact of improved diagnosis and arriva, anche rispetto ad altri tumori management. Dalmartello M, Ann Oncol 2022 dell’apparato ginecologico. Ha una prognosi così deludente per la mancanza di uno screening efficace che porta alla diagnosi in stati avanzati di malattia, ma anche perché la malattia è asintomatica nella fase iniziale. Il risultato di un grosso studio inglese che ha confrontato in circa 200.000 donne in post menopausa uno screening multimodale che comprendeva l’ecografia transvaginale in associazione al test del CA125 marcatore tumorale dell’ovaio contro la sola ecografia transvaginale oppure nessuno screening, lo studio ha dimostrato che lo screening multimodale aumenta di un 20/30% la diagnosi in uno stadio iniziale I o II, però questo non si traduce in una riduzione della mortalità. Quindi neanche fare una diagnosi precoce in questa neoplasia sembra tradursi in un miglioramento della sopravvivenza. 33  Istopatologia ISTOPATOLOGIA Il tumore dell’ovaio di solito colpisce le donne in età postmenopausale e dal punto di vita istologico la forma più frequente è l’adenocarcinoma sieroso, e poi ci sono molte altre forme come la forma mucinosa 10%, adenocarcinoma endometrioide 14% ….. Per quanto riguarda i carcinomi sierosi ne abbiamo due tipi ben distinti che non sono 2 gradi diversi della stessa neoplasia ma sono due entità differenti con prognosi diversa ma anche con una caratterizzazione molecolare diversa:  adenocarcinoma sieroso di ALTO GRADO mutazione della proteina p53 e BRCA  adenocarcinoma sieroso di BASSO GRADO abbiamo mutazione di RAS i tumori dell’ovaio possono essere distinti anche in due gruppi:  tipo 1: o caratterizzato da crescita lenta o generalmente confinato all’ovaio o si sviluppa da precursori prestabiliti o geneticamente stabile  tipo 2: o rapida crescita o altamente aggressivo o non abbiamo individuato precursori 34  o geneticamente instabile EPITHELIAL OVARIAN TUMORS il carcinoma sieroso ma anche l’endometroide di alto grado appartengono al tipo 2, i tumori mucinosi, i tumori a cellule Two groups: chiare, il basso grado endometroide appartengono al tipo Type I: – Slow growing 1. Quello che bisogna tener presente è che il tumore – Generally confined to the ovary ovarico è un tumore molto eterogeneo noi possiamo – Develop from well estabilished precursor lesion identificare almeno 5 sottotipi: il sieroso di alto grado il (borderline) sieroso di basso grado, il cellule chiare l’endometroide e – Genetically stable sono tutti caratterizzati da un comportamento differente e Type II: da un approccio clinico differente – Rapidly growing – Highly aggressive – Precursor lesion not well described – Genetically instable FATTORI DI RISCHIO Fattori di rischio del tumore ovarico Alcuni fattori che aumentano il rischio sono la comparsa precoce del ciclo mestruale e la menopausa tardiva, l’obesità e la mutazione di BRCA 1 e 2, tra i fattori che riducono il rischio invece abbiamo l’uso della pillola contraccettiva la legatura delle tube, l’allattamento e l’avere un certo numero di gravidanze. Altri fattori di rischio possono essere l’uso della terapia esmo.org ormonale sostitutiva per più di 5 anni i trattamenti per la fertilità e l’endometriosi. L’uso della pillola, l’allattamento e le gravidanze riducono il rischio perché si pensa che l’ovulazione incessante non interrotta dalla gravidanza e la stimolazione gonadotropica possa portare a L’ovulazione incessante e la mutazione cellulari e favorire la trasformazione stimolazione gonadotropinica può portare a mutazioni neoplastica. cellulari e favorire la trasformazione neoplastica 35  PATOGENESI Patogenesi-1 La vecchia ipotesi patogenetica infatti individuava nel trauma Trauma ovulatorio + ovulatorio ripetuto con successiva invaginazione dell’epitelio dello Successiva invaginazione dell’epitelio superficiale nello stroma ovarico stroma ovarico il primo evolversi della malattia, con la formazione di cisti da inclusione che andavano in contro a formazione neoplasica. «primum movens» negli ultimi anni si è visto chela sede del tumore ovarico probabilmente non è l’ovaio ma è la tuba, la fimbria tubarica, e si ipotizza che il tumore Estrogeni Cisti da Degenerazione origini da una lesione precancerosa che si chiama stic che sarebbe un Gonadotropine Induttori ovulazione inclusione maligna carcinoma intraepiteliale sieroso della tuba localizzato nella tuba, la fimbria tubarica è esposta allo stress ossidativo indotto dal ferro che deriva dalla lisi dei globuli rossi durante il ciclo mestruale e i processi di ossido riduzione del ferro generano delle specie reattive con perossidazione lipidica e rottura delle eliche del DNA e attivazione degli oncogeni e inibizione dei geni oncosoppressori. Questa è la fimbria tubarica (immagine a sx) e le cellule tumorali possono arrivare a colonizzare dalla fimbra tubarica l’ovario e il peritoneo Mentre nei tumori endometrioidi e a cellule chiare sembrano avere origine o perlomeno sembra avere un ruolo rilevante l’endometriosi FATTORI DI RISCHIO GENETICI FAMILIARI La storia familiare svolge un ruolo considerevole nel rischio di una donna di sviluppare un carcinoma nell’ovaio. Le donne con un parente di primo grado colpito da un carcinoma dell’ovaio sono esposte a un rischio doppio di sviluppare questa malattia rispetto alle donne che non presentano familiarità. Le donne con tumore ovarico familiare tendono a sviluppare la malattia circa 10 anni prima rispetto alle donne senza una forma ereditaria questo è vero anche nella mammella. Le sindromi genetiche individuate Ereditarietà sono essenzialmente cinque le prime due sono le più frequenti e sono tLe sindromi genetiche individuate sono: legate alla mutazione dei geni BRCA1  “Breast-Ovarian Cancer Syndrome” legata a una e BRCA2 poi abbiamo la sindrome di mutazione dei geni BRCA1/2 Lynch che include un carcinoma del  “Site Specific Ovarian Cancer Syndrome” legata a una colon non associato a poliposi, mutazione dei geni BRCA1/2 carcinomi endometriali e carcinomi  Sindrome di Lynch 2 (HNPCC) che include carcinoma del mammari e altri con minor ricorrenza. colon non associato a poliposi, carcinomi endometriali, Poi abbiamo la sindrome di Cowden mammari, ovarici e altri con minore frequenzae che vede un’associazione tra tumore  Sindrome di Cowden, legata da una mutazione di PTEN, ovarico e tumori cerebrali mentre la con associazione tra tumori ovarici e tumori cerebrali sindrome di Gorlin vede una  Sindrome di Gorlin, legata ad una mutazione di PTC, con associazione tra tumori ovarici e nevi associazione tra tumori ovarici e nevi multipli multipli ma sono sindromi comunque PTC=patched NCI, PDQ: 2002 piuttosto. Spesso capita di vedere donne che si presentano con carcinoma all’endometrio poi se ne si sviluppa uno all’ovaio allora va fatta l’indagine genetica. 36 Le forme ereditarie rappresentano circa un 24% e sono perlopiù legate a mutazioni di BRCA1 e BRCA2 75% (BRCA1 45% BRCA2 27%) scoperti nel 94 e 95. Nelle donne portatrici di mutazione di BRCA 1 è al 35-47% la possibilità di sviluppare cancro ovarico quelle invece portatrici di mutazione BRCA 2 13-25%. Quali sono i sintomi ? DIAGNOSI Nelle fasi iniziale il tumore ovarico può essere asintomatico mentre nello stato avanzato compaiono sintomi quali: gonfiore, senso di nausea, perdita di appetito, senso di ripienezza dopo i pasti che sono tutti sintomi abbastanza aspecifici che possono essere causati anche da altre condizioni. In Sintomi abbastanza aspecifici che possono essere causati anche da altre condizioni genere il primo esame strumentale che viene esmo.org richiesto dal medico nel sospetto di tumore dell’ovaio è una visita ginecologica più o meno corredata da esplorazione rettale e il dosaggio dei marcatori sierici che sono: il CA125 e l’HE4. CA125  Il CA125 risulta aumentato nel 50% circa delle donne con carcinoma ovarico in stadio iniziale e nell’ 85% delle donne con malattia avanzata. Non è specifico del carcinoma epiteliale dell’ovaio; i suoi valori possono risultare aumentati anche in persone con altre forme tumorali e in donne con patologie ginecologiche non maligne 37 il CA125 risulta aumentato in circa il 50% delle donne con carcinoma ovarico in stadio iniziale e nel 85% delle donne con malattia avanzata non è però specifico del carcinoma epiteliale dell’ovaio, infatti i suoi valori possono risultare aumentati anche in altre persone con altri tipi di tumore come in tumori del polmone con versamenti pleurici o in persone tumore intestinali con versamenti ascitici e interessamento peritoneale ma possono essere aumentati anche in donne con patologie ginecologiche non maligne come l’endometriosi, la malattia pelvica infiammatoria. L’HE 4 invece sembra avere una sensibilità addirittura superiore rispetto al CA 125 negli stati iniziali viene usato soprattutto per la diagnosi differenziali delle tumefazioni per capire se si tratta di tumefazioni maligne o benigne ma perlopiù viene usato in combinazione con il CA 125 (il nostro laboratorio Perugia però non lo fa). HE4  HE4 (Human epididymal secretory protein): sembra avere una sensibilità superiore a quella del CA125 soprattutto negli stadi iniziali. Sembra offrire risultati promettenti nella diagnosi differenziale delle tumefazioni annessiali. Spesso utilizzato in combinazione con il CA125. PID, pelvic inflammatory disease; IBD, inflammatory bowel disease Altri esami usati oltre all’ecografia al CA 125 sono: l’ecografia addominale, la tac, la risonanza o addirittura una PET che è più affidabile, per esempio, in fase preoperatoria per predire la cito-riducibilità della malattia, non è obbligatorio però fare una PET basta anche una tac e una risonanza. PREOPERATIVE IMAGING EVALUATION PELVIC US -Differential diagnosis - Benign vs Borderline vs Malignant (histotype, metastatic, …) CT SCAN - Disease Distribution - Surgical resectability? - Surgical Planning DW-MRI - May add information to CT (mesentery, …) PET/CT - Specific lesion that need to be defined 38 STADIAZIONE lo stadio si parla di stadio I quando il tumore è limitato all’ovaio mono o bilaterale, parliamo di stadio II quando il tumore si estende alla pelvi o tumore primitivo del peritoneo, stadio III quando il tumore va di fuori della pelvi o c’è interessamento dei cordoni retroperitoneali stadio IV quando ci sono metastasi a distanza. Quando c’è l’interessamento della capsula epatica, cosa che avviene frequentemente, determina uno stadio III e non uno stadio IV di malattia lo stadio quarto è solo quando c’è malattia intraparenchimale. FIGO staging of ovarian cancer: stage I FIGO staging of ovarian cancer: stage II Stage I: Tumor confined to ovaries Stage II: Tumor involves 1 or both ovaries with pelvic extension (below the pelvic brim) or primary peritoneal cancer Bowel Stage IIA IA: tumor limited to 1 ovary, capsule intact, no tumor on surface, negative IIA: extension and/or implant on uterus washings and/or Fallopian tubes IB: Tumor involves both ovaries otherwise IIB: extension to other pelvic intraperitoneal like IA tissues IC: tumour limited to1 or both ovaries Stage IC: IC1: surgical spill cancer in the ovary IC2: capsule rupture before surgery or and on the surface of one ovary or in tumor on ovarian surface Stage IIC: Stage IIB: peritoneal fluid IC3: malignant cells in the ascites or cancer cells cancer has Stage IA: Stage IB: Stage IC: cancer in cancer in cancer in the ovary peritoneal washings also in the spread to the peritoneal bowel or one ovary both ovaries and on the surface fluid bladder of one ovary or in peritoneal fluid Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2014) Ovarian cancer staging by International Federation of Gynecology and Obstetrics criteria (2014) Mutch DG et al. Gynecol Oncol. 2014;133:401-4 Mutch DG et al. Gynecol Oncol. 2014;133:401-4 FIGO staging of ovarian cancer: stage IV FIGO staging of ovarian cancer: stage III Stage IV: distant metastasis excluding peritoneal metastasis Stage III: Tumor involves 1 or both ovaries with cytologically or histologically confirmed spread to the peritoneum outside the pelvis and/or metastasis to the retroperitoneal lymph nodes IVA: Pleural effusion with positive cytology IIIA: Positive retroperitoneal lymph nodes and/or microscopic metastasis beyond the pelvis IVB: Hepatic and/or splenic parenchymal IIIA1: Positive retroperitoneal lymph nodes only IIIA1(i):Me tastasi s≤1 0mm metastasis, metastasis to extra-abdominal organs IIIA1(ii): Metastasis > 10 mm (including inguinal lymph nodes and lymph nodes IIIA1: Positive retroperitoneal lymph nodes only Stage IV outside of the abdominal cavity) cancer has IIIA2: Microscopic, extrapelvic (above the brim) peritoneal spread to involvement ± positive retroperitoneal lymph nodes other IIIB:Ma croscopi c,extrape l vic,pe ri tone alme tastasi s ≤ 2c m organs ± positive retroperitoneal lymph nodes. Includes extension to capsule of liver/spleen IIIC: Macroscopic, extrapelvic, peritoneal metastasis >2 cm ± positive retrop