Terapias de Soporte en Neutropenia Febril (2013) PDF

2013 TERAPIAS DE SOPORTE Toxicidad hematológica Neutropenia febril Toxicidad cutánea Rash acneiforme Síndrome Mano-pie Toxicidad digestiva Náuseas y vómitos Diarrea NEUTROPENIA FEBRIL In...

2013 TERAPIAS DE SOPORTE Toxicidad hematológica Neutropenia febril Toxicidad cutánea Rash acneiforme Síndrome Mano-pie Toxicidad digestiva Náuseas y vómitos Diarrea NEUTROPENIA FEBRIL Introducción La neutropenia febril se define como un recuento absoluto de neutrófilos menor de 500 cél/mm3, (o menor de 1000 cuando se espera que continúe el nadir a menos de 500 en la próximas 48 hs), acompañado de un registro aislado de temperatura mayor a 38,3º C o registros persistentes mayores a 38 ºC por lo menos durante una hora. El riesgo de infección clínicamente importante aumenta a medida que el recuento de neutrófilos cae por debajo de 500 células / microlitro y es mayor en la neutropenia prolongada (> 7 días). Los grados de toxicidad de acuerdo a la cifra de neutrófilos se definen de la siguiente forma según la clasificación CTCAE 4.0 (Common Terminology Criteria for Adverse Events): Grado 1: por debajo del valor normal- 1500 Grado 2: 1500- 1000 Grado 3: 1000- 500 Grado 4: < 500 Diagnóstico Historia clínica exhaustiva. Investigar exposición inusual a gérmenes y factores de riesgo adicionales. Establecer el 1er día de fiebre y su relación con el 1er día de la quimioterapia. Consignar si recibió derivados sanguíneos o CSF en las 6 hs previas a la fiebre. 591 Otros factores que predisponen a la infección: Presencia de accesos venosos a permanencia (Port-a cath, etc). Lesiones mucocutáneas por los tratamientos o por invasión tumoral. Maniobras invasivas (punciones venosas o de médula ósea). Inmunodepresión debido a la enfermedad de base. Otros tratamientos que deprimen la función granulocitaria y macrofágica (corticoesteroides). Esplenectomía. Malnutrición. Adquisición de flora bacteriana intrahospitalaria durante la internación. Evaluación paraclínica Encuesta microbiológica Hemocultivos (si existe vía central, 2 muestras de ésta y 2 de la vía periférica) Orina con sedimento. Urocultivo. Exudados. Coprocultivo en presencia de diarrea. Par radiológico de tórax basal, en la evolución si existen síntomas o signos respiratorios. Fibrobroncoscopía con lavado bronquioloalveolar y biopsia, si no existe riesgo de sangrado y se sospecha infección aún no aislada. De utilidad cuando no se puede determinar foco infeccioso: Estudios imagenológicos: TAC, RMN, radioisótopos. Determinación por técnicas de PCR: agentes infectantes de lento crecimiento exigentes en los medios de cultivo y determinación de carga viral. Examen de líquido cefalorraquídeo. Sólo si se sospecha infección del SNC Categorías de riesgo en neutropenia febril El objetivo principal de la estratificación por riesgos, es facilitar la identificación prospectiva de pacientes de bajo riesgo de complicaciones médicas mayores, potencialmente elegibles para estrategias terapéuticas menos tóxicas y menos costosas. (Journal of Clinical Oncology, Vol 18, No 592 16 (August), 2000: pp 3038-3051). Estas complicaciones mencionadas, incluyen cualquier evento médico que requiera diagnóstico o tratamiento urgente entre las cuales se destacan: hipotensión, fallo respiratorio, alteraciones del estado mental, insuficiencia cardiaca congestiva, sangrados severos o criterio de ingreso a CTI (J Clin Oncol 29:3977-3983. © 2011 by American Society of Clinical Oncology). Modelo Talcott Este modelo fue validado en 1992, tiene una sensibilidad de 30 %, valor predictivo positivo (VPP) de 93 % y un error de categorización de 59 %. Modelo MASCC En el año 2000, Klastersky y cols publicaron el modelo de predicción de riesgo de la Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC), basado en un estudio multinacional, multicéntrico, que analizó 1139 pacientes con fiebre y episodios de neutropenia. La muestra del estudio se dividió en un grupo con el objetivo de construir un modelo de predicción y otro para su validación. El modelo MASCC presentó mayor sensibilidad 71%, menor error de categorización 30% y similar VPP 91%, con menor especificidad. Este modelo está asociado a una puntuación en la cual el valor máximo es 26. Una puntuación mayor o igual a 21 identifica al grupo de bajo riesgo de complicaciones médicas graves. Esta puntuación se toma como umbral ya que se asocia con un alto VPP de 94 %. La frecuencia de complicaciones médicas severas en este grupo se estima en un 6% aproximadamente, mientras que la mortalidad es del 1%. 593 Se define entonces a los pacientes de bajo riesgo de complicaciones médicas como aquellos pertenecientes al grupo 4 de TALCOTT o índice MASCC ≥ 21. Dentro de los pacientes de bajo riesgo; podemos subclasificar a un grupo de pacientes pasibles de tratamiento ambulatorio los cuales a su vez no deben tener otros factores de riesgo detallados en la siguiente tabla (© 2012 by American Society of Clinical Oncology). No todos los pacientes con la puntuación apropiada MASCC son adecuados para esta estrategia, en un estudio reciente se reporta que aproximadamente el 30% de los pacientes elegibles para tratamiento ambulatorio no pudieron ser dados de alta debido a razones logísticas, debido a comorbilidades médicas que no refleja el marcador MASCC y un subgrupo de pacientes (14%) se negó a ser dado de alta. A las 24 horas después de entrar en el estudio, sólo el 43% de los pacientes habían sido dados de alta. (Journal of Clinical Oncology, Vol 31, No 9 (March 20), 2013: pp 1128- 1129) El tratamiento ambulatorio sólo es posible en pacientes que cumplan con los siguientes requisitos: Consentimiento del paciente a la atención domiciliaria Buena comprensión y adhesión al tratamiento Capaz de tolerar la vía oral Teléfono de la casa Cuidador disponible en domicilio las 24 hs 594  Entorno familiar adecuado Acceso a los servicios de emergencia, con plazo aproximado de una hora al centro médico más próximo Ventajas y desventajas del tratamiento ambulatorio Tratamiento antibiótico en los pacientes de bajo riesgo Para seleccionar el tratamiento ATB inicial deberá tenerse en cuenta los siguientes elementos: Riesgo del paciente valorado por MASCC. Susceptibilidad de los gérmenes aislados localmente. Los microorganismos más frecuentemente involucrados. Los potenciales focos infecciosos. Uso reciente de ATB. Alergia a drogas. En pacientes de bajo riesgo (MASCC ≥ 21) se comenzará con antibioticoterapia considerando el tratamiento ambulatorio de ser posible. En cuanto a la eficacia y seguridad un estudio randomizado demostró que el tratamiento ambulatorio de la NF es una alternativa segura y eficaz (Annals of Oncology 22: 2358–2365, 2011 doi:10.1093/annonc/mdq745). El tratamiento ATB recomendado inicialmente es aquel que contenga amoxicilina/ácido clavulánico y ciprofloxacina (ya sea v/o o i/v). Dicha combinación ha demostrado en dos estudios ser equivalente en eficacia a un tratamiento por vía intravenosa con ceftazidime, o con ceftriaxona/amikacina en pacientes hospitalizados. Este régimen puede ser usado solamente si no se usaron quinolonas como profilaxis. El tratamiento en monoterapia con quinolonas de tercera generación (Ciprofloxacina, 595 Levofloxacina) no está recomendado dado que solos no cubren los principales gérmenes involucrados (G +, P Aureginosa). Otra alternativa, que demostró ser igualmente eficaz al plan recomendado es la utilización de fluoroquinolonas de cuarta generación como la Moxifloxacina. (J Clin Oncol 31:1149- 1156) Se recomienda, comenzar con el ATB con el paciente en el hospital y así poder monitorizar/observar entre 4-12 horas antes de dar el alta verificando estabilidad y tolerancia al tratamiento (© 2012 by American Society of Clinical Oncology). Una vez en domicilio, los pacientes deben ser monitorizados diariamente durante las primeras 72 hs para evaluar respuesta al ATB, toxicidades y adhesión al tratamiento. En caso de evolución favorable se podrá continuar con seguimiento telefónico diario. Cualquier situación diferente a las mencionadas requiere ingreso hospitalario con ATB i/v. Las razones específicas de reingreso son: Cultivos +, signos o síntomas nuevos, persistencia o recurrencia de fiebre luego de 3 – 5 días de tratamiento, intolerancia al plan indicado. Duración del tratamiento antibiótico Si el conteo de neutrófilos es > 500/mcL, el paciente se encuentra asintomático y afebril por 48 horas, y los cultivos son negativos, los ATB pueden discontinuarse. Si el conteo de neutrófilos es < 500mcL, el paciente no ha sufrido complicaciones y se encuentra en apirexia desde hace 5–7 días, los ATB pueden discontinuarse. (Annals of Oncology 20 (Supplement 4): iv162–iv165, 2009doi:10.1093/annonc/mdp162). Otras medidas terapéuticas en las neutropenias febriles Comparado con el uso profiláctico, existe poca evidencia a favor del uso de los G– CSF como tratamiento adyuvante de los ATB en la NF de bajo riesgo (J Oncol Pract: 10.1200/JOP.2012.000815) En pacientes de bajo riesgo, el riesgo de infecciones invasivas por hongos es bajo por lo que no se recomienda el uso empírico de terapia antifúngica (J Oncol Pract: 10.1200/JOP. 2012.000815). Tratamiento antibiótico en los pacientes de alto riesgo Los pacientes de alto riesgo requieren manejo intrahospitalario con antibióticos intravenosos de amplio espectro. Requisitos básicos Alcanzar rápidamente concentraciones bactericidas 596 Las guías internacionales recomiendan que se administre la dosis inicial de ATB empírico, dentro de la primer hora del diagnóstico de NF y una vez se hayan tomado las muestras para hemocultivo. La evidencia se extrapola de estudios de medicina intensiva para pacientes con sepsis severa o shock séptico que demuestran una mayor mortalidad en aquellos pacientes en que el inicio del tratamiento ATB se difiere en más de 1 hora. Crit Care Med 38:1045-1053, 2010. Crit Care Med 2006; 34: 1589- 96. Cobertura de amplio espectro para gérmenes de Flora intestinal Piel Infecciones por catéteres intra-venosos. Se deberán cubrir principalmente: Gérmenes gram negativos Escherichia coli Pseudomona aeruginosa Especies de klebsiella Gérmenes gram positivos Staphylococcus aureus Especies de Estreptococos Monoterapia sin vancomicina Agentes β lactámicos: Cefalosporinas anti pseudomona como Cefepime. Carbapenems (Meropenem, Imipenem). Piperacilina/tazobactam La monoterapia con β lactámicos de amplio espectro se recomienda como tratamiento empírico de primera línea de la NF. Estos han demostrado ser tan efectivos como las combinaciones previamente utilizadas. El Metaanálisis de Mical Paul que evaluó la monoterapia con β lactámicos versus la combinación de β lactámicos y aminoglucósidos encontró una ventaja significativa a favor de la monoterapia. El tratamiento combinado se asoció con mayor cantidad de efectos adversos y morbilidad, y ambos regímenes tuvieron tasas similares de sobrevida. En este metaanálisis los planes 597 más utilizados en monoterapia fueron β lactámicos de amplio espectro: carbapenems, caftazidime, cefepime y piperacilina- tazobactam y en la combinación se utilizaba un β lactámico como ureidopenicilina o una cafalosporina junto con un aminoglucósido. (bmj.com 2003; 326:1111. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Jun 29; 6:CD003038). Las guías internacionales ya no recomiendan el uso de monoterapia con Ceftazidime dado que tiene actividad reducida contra Streptococos del grupo viridans y organismos productores de β lactamasas de amplio espectro (E. coli y K. pneumoniae) en comparación con otros ATB utilizados para el tratamiento de NF. Ceftazidime como monoterapia debería ser evitada especialmente en aquellos pacientes con mucositis extensa, que reciben altas dosis de Cytarabina, profilaxis con Ciprofloxacina y otros pacientes con factores de riesgo para infección por streptococos del grupo viridans. Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 47:435–40. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48:4574–81. No se recomienda el uso de quinolonas como monodroga, dado la limitada acción contra estreptococos y la falta de actividad contra los gérmenes anaerobios. Adición de Vancomicina al régimen ATB empírico inicial. La Vancomicina no forma parte del tratamiento empírico estándar inicial para el tratamiento de NF. A pesar de la predominancia de organismos Gram positivos como causa de bacteriemia durante NF, estudios randomizados comparando regímenes empíricos con y sin Vancomicina como parte del régimen inicial no mostraron reducciones significativas ni en la duración de la fiebre ni en la mortalidad. (J Antimicrob Chemother 2005; 55:436–44.) La principal razón para el uso limitado de Vancomicina ha sido el vínculo epidemiológico entre su uso excesivo y el desarrollo de resistencia en especies de Enterococcus y S. aureus. Sin embargo hay circunstancias que requieren la administración de Vancomicina (u otro ATB con cobertura extendida para gram positivos) como tratamiento inicial de NF que incluyen: Hemocultivos positivos para bacterias gram positivas. Sospecha de infección de catéter. Infección de partes blandas. Neumonía. Inestabilidad hemodinámica. Tratamiento de pacientes inestables Se sospecha sepsis cuando existen signos de inestabilidad: hipotensión, taquipnea, taquicardia, alteraciones cognitivas, disminución de la diuresis y disfunción orgánica. Se requiere intervención 598 urgente: administración de fluidos, oxígeno, monitorización hemodinámica, agentes vasopresores si son necesarios. (Intensive Care Med 2008;34:17-60.) El tratamiento empírico de la sepsis debe realizarse con ATB de amplio espectro por lo que se recomienda incluir: B lactámico de amplio espectro (Imipenem/ cilastatin, Meropenem, o Piperacilina- tazobactam) + Aminoglucósido + Vancomicina. La adición de antifúngicos debería considerarse en pacientes que no los estaban recibiendo en forma profiláctica. Modificación del tratamiento inicial Infección clínica o microbiológicamente documentada, debe ser tratada con ATB apropiados al sitio y sensibilidad del organismo aislado. Fiebre persistente en pacientes estables raramente requiere modificación del régimen ATB. Si inicialmente se comenzó Vancomicina u otro ATB para cubrir gérmenes gram positivos, puede interrumpirse dicho ATB luego de 2 días si no hay evidencia de infección gram positiva. Los pacientes que persisten hemodinámicamente inestables luego de dosis iniciales de ATB deben recibir regímenes de ATB más amplios para cubrir: gram negativos, gram positivos y anaeróbicos resistentes y hongos. Duración del tratamiento En pacientes con fiebre sin foco se recomienda que se continúe el régimen ATB hasta que haya claros signos de recuperación de médula ósea, el objetivo tradicional es un recuento de neutrófilos creciente que exceda 500 cel/mm3. En pacientes con infección clínica o microbiológicamente documentada, la duración del tratamiento dependerá del microorganismo en particular, además del recuento de neutrófilos > 500/ mm3, Otras medidas terapéuticas en las neutropenias febriles 599  Uso de factores estimulantes de colonias (CSF) Los factores estimulantes de colonias granulocíticas no se recomiendan en conjunto con los ATB para el tratamiento de le NF establecida. El metaanálisis de Clark y cols. que evaluó el uso de CSF + ATB vs ATB en pacientes con NF, demostró con significancia estadística que la duración de la neutropenia, la fiebre y la internación hospitalaria fueron disminuidos cuando se utilizaban CSF. Sin embargo no se evidenció beneficio en sobrevida. J Clin Oncol 2005; 23:4198–214. Se recomienda que los pacientes que ya estaban recibiendo CSF en forma profiláctica continúen con dicho tratamiento. Para los pacientes que no recibían CSF se deben evaluar factores de riesgo para complicación y pobre pronóstico: edad >65 años, sepsis, recuento neutrófilos < 100, neutropenia prolongada > 10 días, neumonía, infección fúngica invasiva, otras infecciones clínicamente documentadas, hospitalización y episodios previos de NF. Si estos factores de riesgo están presentes se deberían considerar CSF. Uso de antivirales. La opción del antiviral deberá realizarse en función de los síntomas que presente el paciente o del germen aislado. En cuanto al uso de inhibidores de la Neuraminidasa (Oseltamivir) debería indicarse en pacientes infectados por virus influenza sensible a dicha droga. En el contexto de una exposición o un brote de influenza o pacientes con síntomas que evoquen gripe se debe administrar el tratamiento en forma empírica, (Esta información se extrapola de pacientes sometidos a transplante de médula ósea). Clin Infect Dis 2007; 45:187–93. Uso de antimicóticos La cobertura empírica antifúngica en base a Anfotericina B debe ser considerada en pacientes de alto riesgo que tienen fiebre persistente después de 4- 7 días de un régimen de amplio espectro antibacteriano, y sin fuente identificada de la fiebre. Otras opciones de tratamiento: Anfotericina liposomal, Anfotericina b de dispersión coloidal, Itraconazol, Voriconazol y Capsofungina. Esquemas de ATB empíricos para el tratamiento de la Neutropenia Febril Bajo riesgo: o Ciprofloxacina 500 mg v/o c/ 12 hs o 400 mg i/v c/12 hs + o Ampicilina- sulbactam 1 gr c/ 8 hs. o Moxifloxacina 400 mg v/o día. Alto riesgo: o Imipenem/cilastin: 500 mg i/v c/6 hs o Meropenem 1 gr i/v c/8 hs 600  o Piperacilina/ tazobactam 4.5 gr i/v c/6 hs. o Cefepime 2 gr i/v c/8 hs. TOXICIDAD CUTANEA Erupción acneiforme secundaria a inhibidores del EGFR. Los efectos adversos cutáneos de los inhibidores del EGFR son frecuentes, ocurren en más del 80 % de los pacientes tratados con estas drogas, se deben a la abundante expresión de EGFR en la piel y anexos. Los efectos adversos cutáneos a los inhibidores del EGFR incluyen: Rash Acneiforme. Crecimiento anormal del cabello, vello facial y pestañas. Paroniquia. Telangiectasias. Xerosis, prurito. Drematitis. Múltiples estudios determinaron una asociación entre el desarrollo de erupción acneiforme y una mayor tasa de respuesta y mayor sobrevida, para Erlotinib y Gefitinib (Lung Cancer 2012; 78:8.) , y para Cetuximab (N Engl J Med 2004; 351:337. Int J Cancer 2013; 132:236). La lesión característica es una pápula o pústula eritematosa foliculocéntrica. La erupción ocurre típicamente en las 2 primeras semanas pero puede ocurrir hasta 2 meses luego de comenzado el tratamiento. Las regiones más frecuentemente afectadas son: nariz, mejillas, surcos nasolabiales, región periorbitaria, sector superior de tórax y la región V del cuello. Los síntomas asociados con mayor frecuencia son: prurito, dolor e irritación. Aunque inicialmente las pústulas son estériles puede ocurrir sobreinfección, staphylococcus aureus fue aislado en aprox 60% de las lesiones infectadas. La escala de CTCAE es la más comúnmente utilizada para evaluar la severidad de las lesiones. Esta escala se basa en el área de superficie corporal involucrada y los síntomas. Las erupciones severas (Gr3) son raras y ocurren en menos del 10% de los pacientes, no existiendo muertes reportadas vinculadas al rash cutáneo (Oncologist 2008; 13:120). El rash severo es más frecuente con AC monoclonales (10- 17%) que con inhibidores TK (5- 9%). 601