NASIOSKRYPT-CUKRZYCA, POKARMOWY, NERKI PDF

Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Zespół nocnego jedzenia ­ 2 postacie - jedzenie świadome po przebudzeniu i jedzenie nieświadome bez wybudzania się ze snu w jego płytkiej fazie (rodzaj somnambulizmu - związane ze snem zaburzenia jedzenia - NES) ­ Występowanie trudności z zasypianiem l...

Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Zespół nocnego jedzenia ­ 2 postacie - jedzenie świadome po przebudzeniu i jedzenie nieświadome bez wybudzania się ze snu w jego płytkiej fazie (rodzaj somnambulizmu - związane ze snem zaburzenia jedzenia - NES) ­ Występowanie trudności z zasypianiem lub bezsenność co najmniej 4 x w tygodniu, objadanie się w godzinach wieczornych lub nocnych, poranny jadłowstręt Nałogowe jedzenie ­ Jedzenie jest środkiem do znoszenia napięcia ­ W rozwoju uzależnienia od jedzenia rolę odgrywają negatywne emocje i stres ­ Chory nie jest świadomy kompensowania potrzeb takich jak miłość, bezpieczeństwo, szacunek nadmiernym spożywaniem pokarmów ­ Objawy: przymus spożywania pokarmów, brak kontroli nad jedzeniem, fizjologiczne objawy odstawienia, występowanie tolerancji (wzrost liczby zjadanych pokarmów), zaniedbywanie innych źródeł przyjemności, zaprzeczanie chorobie Wątroba Waży 2-5% m.c. (ok. 1400-1600 g). Unerwiona czuciowo jest tylko torebka. Wątroba otrzymuje krew z żyły wrotnej (70-80% - ok. 1500 ml/min) i tętnicy wątrobowej (20-30%). Najmniejszą jednostką strukturalną i czynnościową jest płacik. W centrum płacika znajduje się żyła centralna. Pomiędzy płacikami znajdują się przestrzenie wrotne z triadą wątrobową i przestrzeniami Dissego (spływa nimi chłonka z przestrzeni okołozatokowych). Hepatocyty żyją ok. 6 msc. Stanowią one 70% masy wątroby. 30% stanowią nieparenchymalne kom. układu siateczkowo-śródbłonkowego (RES) = śródbłonek, kom. Borowicza-Kupfera, kom. gwiaździste. RES pełnią funkcje immunologiczne i detoksykacyjne. Kom. gwiaździste gromadzą witaminę A. W warunkach przewlekłego zapalenia kom. gwiaździste przekształcają się w miofibroblasty i zmniejszają przepływ krwi przez wątrobę. Wątrobowe procesy biochemiczne wymagające dużych ilości tlenu (oddychanie, glukoneogeneza) i metabolizowanie substancji łatwo metabolizujących (amoniak) odbywają się głównie w hepatocytach obwodowych. W hepatocytach centralnych odbywa się glikoliza i lipogeneza; są one najbardziej wrażliwe na niedotlenienie. Wewnątrzwątrobowy opór naczyniowy to opór naczyń zatokowych – jest on znikomy, dlatego krew z żyły wrotnej (5 mmHg) może płynąć do wątroby. Niski opór wynika z braku błony podstawnej i obecności porów o średnicy 100 nm przez które nie przechodzą tylko RBC. Przewlekłe choroby zapalne wątroby prowadzą do włóknienia przestrzeni okołozatokowych, nabywania błony podstawnej i zamykania porów (kapilaryzacja sinusoidów). Jest to mechanizm obronny przed ucieczką albumin i działaniem zw. chemicznych na hepatocyty. Funkcje metaboliczne hepatocytów Są zachowane do utraty nawet 70% wątroby. Metabolizm białkowy Wątroba syntezuje: − albuminę – 10 g/d − czynniki krzepnięcia i fibrynolizy − białka transportowe (transferryna, ceruloplazmina, apoB) − cz. hormonalne (angiotensynogen) − − − białka ostrej fazy IGF-1 - ↑ gęstość rec. dla insuliny α1-antytrypsyna 23 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska W wątrobie zachodzą procesy tlenowej deaminacji i transaminacji. Ponad to, przekształca ona amoniak w mocznik (amoniak powoduje encefalopatię). W tyrozynemii dochodzi do bloku metabolizmu tyrozyny. Działa ona toksycznie na wątrobę, nerki i układ kostny. u dzieci zaburzenia wzrostu i krzywica z niskim stężeniem osoczowym fosforu ostra postać: wymioty, biegunka, skaza krwotoczna, hepatosplenomegalia na podłożu marskiej wątroby rozwija się rak wątrobowokomórkowy Metabolizm tłuszczowy Wątroba odgrywa rolę w metabolizmie cholesterolu i TG. ❖ wytwarza ok. 80% cholesterolu w organizmie z acetylo-CoA z udziałem reduktazy HMG CoA (jest hamowana przez egzogenny cholesterol, insulinę i statyny) ❖ syntezuje apoB, która umożliwia transport cholesterolu do krwi w postaci VLDL (mutacja triglicerydowej transferazy mikrosomalnej powoduje masywne stłuszczenie wątroby z niskim osoczowym cholesterolem – abetalipipoproteinemia rodzinna) zapalenie siatkówki, zwyrodnienie sznurów tylnych, bóle mięśniowe (niedobór wit. E) ❖ zachodzi w niej konwersja cholesterolu do kwasów żółciowych z udziałem 7α-hydroksylazy ❖ wychwytuje LDL przy udziale receptorów estrogeny i hormony tarczycy ↑ gęstość receptorów dla LDL (działanie hipolipemiczne) niedobór receptorów jest przyczyną rodzinnej hipercholesterolemii W chorobach wątroby dochodzi do ↓ st. osoczowego cholesterolu ze ↑ LDL i nieznacznym wzrostem TG. W przewlekłych chorobach cholestatycznych st. cholesterolu jest podwyższone (dużo HDL). W krwioobiegu pojawia się lipoproteina X, bogata w cholesterol i lecytyny. W tkance podskórnej gromadzi się cholesterol w postaci żółtaków. Metabolizm węglowodanowy ❖ ❖ ❖ ❖ ❖ jest kontrolowany neurogennie i hormonalnie wątroba gromadzi glikogen oraz syntezuje kw. tłuszczowe z glukozy w okresie przedłużonego głodu wątroba syntezuje ciała ketonowe u chorych z marskością obserwuje się zmniejszoną tolerancję węglowodanów glikogenozy – dziedziczone AR; towarzyszy im hipoglikemia. W typie 1 (ch. von Gierkego), 3 i 9 dochodzi do włóknienia wątroby, a w typie 4 wcześnie pojawia się marskość ❖ galaktozemia – brak urydylotransferazy galaktozo-1-fosforanowej; galaktoza ulega redukcji do toksycznego galaktitolu. Stłuszczenie i marskość wątroby rozwija się do 6. msc. życia. ❖ fruktozemia – brak aldolazy fruktozo-1-fosforanowej Metabolizm bilirubiny Jest produktem katabolizmu hemu z RBC, erytroblastów i cytochromu P450. Żółtaczki czynnościowe Dotyczą anomalii wątrobowego metabolizmu bilirubiny i nie towarzyszą im uszkodzenie hepatocytów i zaburzenia wytwarzania żółci. Bilirubina całkowita wynosi: 0,2-1,1 mg% [ bezpośrednia: 0,1-0,3 mg%; pośrednia: 0,2-0,7 mg%] 1. Zespół Criglera-Najjara W typie 1 (AR) brak transferazy glukuronylowej – niesprzężona bilirubina nie może być wydalona. Żółć jest bezbarwna, a bilirubina przenika do OUN. Prowadzi do zgonu. 24 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska W typie 2 (AD) niedobór transferazy jest częściowy, a żółtaczka pojawia się w wieku młodzieńczym. Stężenie surowicze bilirubiny może zmieniać się w zakresie 6-20 mg/dl. Chorobę mogą ujawnić leki (salicylany, sulfonamidy), zakażenia, wysiłek fizyczny lub dieta niskoenergetyczna. 2. Zespół Gilberta Dziedziczony AD, częściej występuje u mężczyzn. W z. Gilberta niedobór transferazy glukuronylowej sięga 30-50% (izoforma UGT1A1). W żółci przeważają monoglukuronianami nad dwuglukoronianami. Stężenie bilirubiny nie przekracza 5 mg/dl – brak konsekwencji. Występuje większe ryzyko rozwoju kamicy żółciowej i niepożądanych reakcji na leki, ale mniejsze ryzyko miażdżycy (właściwości przeciwutleniające bilirubiny). 3. Zespół Dubina-Johnsona2 Trwałe lub przejściowe zwiększanie stężenia bilirubiny sprzężonej. Jest dziedziczona AR – niedobór przezbłonowego transportera bilirubiny cMOAT/MRP2. Upośledzony jest również osoczowy klirens innych anionów organicznych (środki kontrastowe). Obserwuje się zaburzenia wątrobowego metabolizmu koproporfiryn oraz wydzielania melaninopodobnej substancji, która jest odkładana w lizosomach (czarna wątroba). 4. Żółtaczka noworodków Pojawia się zwłaszcza u wcześniaków – układy enzymatyczne są niewydolne. Ryzyko wystąpienia zwiększa także występowanie RBC płodowych, które mają krótszy okres przeżywania. W pierwszym tygodniu życia obserwuje się zwiększone st. niesprzężonej bilirubiny. Niskie stężenie albuminy lub leki wypierające bilirubinę z połączenia z albuminą zwiększają ryzyko kernicterus. Metabolizm ksenobiotyków Enzymy etapu 1: cytochromy P450, oksydaza monoaminowa, monooksygenaza, dehydrogenaza alkoholowa, reduktazy, esterazy Enzymy etapu 2: transferazy: glukuronylowa, glutationowa, acetylowa W przypadku chorób wątroby należy stosować leki podlegające tylko drugiemu etapowi biotransformacji (np. oksazepam zamiast diazepamu). Martwica i regeneracja hepatocytów Do martwicy hepatocytów dochodzi w wyniku niedoboru ATP i aktywacji hydrolaz. W obecności tlenu dochodzi do nadprodukcji RFT, mających zdolność utleniania lipidów i niszczenia cytoszkieletu. Dochodzi do powstania wypustek hepatocytów, obrzęku organelli i kurczenia chromatyny. Gdy czynnik uszkadzający nadal jest obecny, wypustki ulegają fuzji, a błona komórkowa się rozpada. Dochodzi do martwicy zlewnej lub ogniskowej. Hepatocyty po pobudzeniu do podziałów podlegają 1-3 cyklom podziałowym, po czym wracają do fazy G0. Za inicjację cyklu odpowiedzialne są hormony: noradrenalina, insulina, glukagon, ADH. W fazie G1 na hepatocyty działają mitogeny pełne (pobudzają syntezę DNA) oraz mitogeny pomocnicze. Najsilniejszym mitogenem jest HGF (wątrobowy czynnik wzrostowy), który jest syntezowany w komórkach nieparenchymalnych. Jego stężenie jest zwiększone u osób z ostrą niewydolnością wątroby. Czynnikiem antymitogennym jest TGFβ. Włóknienie wątroby Dochodzi do niego w wyniku zaburzeń pomiędzy fibrogenezą i degradacją tkanki włóknistej w przewlekłych chorobach wątroby. W fibrogenezie uczestniczą miofibroblasty z kom. gwiaździstych, hepatocyty i śródbłonek naczyń zatokowych. W degradacji tk. łącznej biorą udział kolagenazy (kolagen I-III), żelatynazy (kolagen IV – błon podstawnych), stromolizyny (proteoglikany, laminina, fibronektyna). 2 podobny jest z. Rotora, w którym nie ma zaburzeń transportu wątrobowego środków kontrastowych i barwników 25 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Kom. gwiaździste są aktywowane przez TGFα i TGFβ1 z kom. Borowicza-Kupffera (parakrynnie) i same kom. gwiaździste (autokrynnie). W alkoholowym uszkodzeniu wątroby powstający aldehyd octowy jest aktywatorem kom. gwiaździstych (zmniejsza w nich zawartość retinoidów). Fibrogeneza może zachodzić szybko (7-10. dzień w ostrym martwiczym uszkodzeniu) lub powoli (kilkanaście lat w przewlekłych chorobach). 1. odkładanie macierzy łącznotkankowej w przestrzeniach okołozatokowych (poszerzenie) 2. kapilaryzacja ścian naczyń zatokowych i utrata mikrokosmków hepatocytów 3. zaburzenia wymiany substancji między osoczem i hepatocytami W trakcie włóknienia rosną we krwi stężenia N-terminalnego peptydu prokolagenu III, kolagenów II, III i IV, kwasu hialuronowego, lamininy i hydroksyproliny. Marskość wątroby Jest to przebudowa architektury wątrobowej z obecnością guzków regeneracyjnych i przegród łącznotkankowych. Jest schyłkowym etapem przewlekłych procesów destrukcyjnych i regeneracyjnych. Najczęściej spowodowana jest przez HBV, HCV, alkohol, choroby metaboliczne i autoimmunologiczne. W marskości dochodzi do zmniejszenia liczby hepatocytów oraz upośledzenia wymiany substancji odżywczych i produktów metabolicznych między krwią i hepatocytami (kapilaryzacja nn. zatokowych, wrotno-układowy przeciek na poziomie przegród łącznotkankowych). Wątroba może być powiększona, zmniejszona lub prawidłowa. Konsystencja jest wzmożona. Układ beleczkowy hepatocytów zostaje zastąpiony przez guzki regeneracyjne, między którymi znajdują się zapalne i proliferujące przewodziki żółciowe. Guzki otoczone są pierścieniami z kolagenu typu II. guzki 3mm (marskość wielkoguzkowa) – marskość pomartwicza, w ch. autoimmunologicznych lub we wrodzonym niedoborze α1-antytrypsyny Marskość nieaktywna to taka, w której występują prawidłowe wartości aminotransferaz. Powikłania marskości wątroby Wysoką śmiertelnością charakteryzują się: krwawienia z żylaków przełyku zakażenia bakteryjne płynu puchlinowego zespół wątrobowo-nerkowy pierwotny rak wątroby Skalą oceniającą zaawansowanie kliniczne marskości jest klasyfikacja Childa-Pugha, która uwzględnia: WSKAŹNIKI Bilirubina (mg/dl) Albumina (g/dl) Wodobrzusze Protrombina Encefalopatia LICZBA PUNKTÓW 1 1-1,9 >3,5 nieobecne > 50% nieobecna 2 2-3 2,8-3,5 obecne śladowe/niestałe 40-50% stadium 1-2 3 >3 2,5 mg/dl w ciągu 2 tyg. z lepszym rokowaniem – stabilna kreatynina na poziomie 1,5-2,5 mg/dl Zespół wątrobowo-płucny Hipoksemia (PaO2 < 70 mmHg) mimo nieobecności choroby organicznej serca i płuc. Dochodzi do zaburzenia równowagi miedzy wentylacją i perfuzją pęcherzykową: − poszerzenie kapilar (↑ NO po stymulacji endotoksynami makrofagów płucnych) − otwieranie mikroprzetok tętniczo-żylnych − zwiększony rzut serca (↑ perfuzji płucnej i skrócenie czasu kontaktu RBC z tlenem) W spoczynku chorzy kompensują hipoksję zwiększonym rzutem i wentylacją. Objawy: ❖ dusznica i sinica wysiłkowe (brak odruchowej reakcji skurczowej) ❖ platypnoe i ortodeoksja (duszność w pozycji siedzącej – największy przepływ w płatach dolnych) ❖ kolbowate zniekształcenie dystalnych paliczków rąk Wodobrzusze Obecność wolnego płynu w jamie otrzewnej. W marskości wątroby dochodzi do niego w wyniku nadciśnienia wrotnego – osocze przesiąka poza naczynia zatokowe ze względu na wysokie ciśnienie hydrostatyczne. Wraz z osoczem uciekają albuminy - ↓ ciśnienia onkotycznego. Kapilaryzacja naczyń zatokowych zapobiega temu zjawisku. Po przekroczeniu zdolności drenażu naczyń limfatycznych chłonka przedostaje się pod torebkę wątroby, skąd dostaje się do otrzewnej. Płyn może być reabsorbowany do 900 ml/d. W wyniku nerkowej retencji Na+ dochodzi do zwiększonej wolemii, a luka powstała przez przesączanie płynu jest szybko uzupełniana. Przy wodobrzuszu spowodowanym nowotworem lub gruźlicą płyn ma charakter wysiękowy (gradient albuminowy < 1,1 g/dl). U chorych z marskością wątroby płyn przesiękowy zawiera 2,5 g/dl. W przypadku przedwątrobowej przyczyny nadciśnienia wrotnego nie obserwuje się wodobrzusza – kapilary jelitowe mają lepsze mechanizmy adaptacyjne. W marskości wątroby ↓ aktywność fagocytarną neutrofilów, dlatego łatwo dochodzi do samoistnego bakteryjnego zapalenia otrzewnej (25% śmiertelność) – najczęściej bakterie G(-) przez uszkodzenie śluzówki jelita. Przy st. białka w płynie 5% hepatocytów ✓ spektroskopia MR – TG > 5,6% wątroby Przyczyny: zaburzona równowaga między syntezą WKT i ich mitochondrialnym rozkładem/ nadmierny napływ WKT / upośledzony transport VLDL do krwi insulinooporność leki alkohol stres oksydacyjny toksyny mutacje genowe Stłuszczenie drobnokropelkowe – deficyt funkcji metabolicznych i kwasica mleczanowa − zahamowanie procesu mitochondrialnej β-oksydacji WKT → estryfikacja − tetracyklina, kwas walproinowy, NLPZ, ASA, amiodaron − zespół Reye’a, ostre stłuszczenie wątroby ciężarnych (deficyt dehydrogenazy długołańcuchowej, gdy matka jest heterozygotą, a dziecko homozygotą) Stłuszczenie wielkokropelkowe – zachowane funkcje metaboliczne − alkohol, otyłość, endotoksemia (ch. zapalne jelit) − szybka redukcja masy ciała, rozległa resekcja jelita, całkowite żywienie parenteralne, lipodystrofie − stres oksydacyjny z powodu zjonizowanego Fe (hemochromatoza pierwotna) lub Cu (ch. Wilsona) − zakażenie HCV (genotyp 3) Niealkoholowe stłuszczenie wątroby (NAFLD) Jest metabolicznym powikłaniem otyłości, w którym dochodzi do ektopowego gromadzenia lipidów, gdzie wywierają efekt lipotoksyczny. Jest najczęstszą przyczyną bezobjawowego wzrostu aktywności aminotransferaz. 31 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Wyróżniamy NAFLD proste i zapalne (NASH), w którym hepatocyty ujawniają cechy uszkodzenia i dochodzi do włóknienia (które rozwija się w marskość). Zwiększone generowanie wolnych rodników może być spowodowane zwiększoną aktywnością CYP2E1, który jest pobudzany przez WKT. Powstające w wyniku utleniania lipidów błony związki aktywują fibrogenezę w kom. gwiaździstych, powstawanie ciałek Mallory’ego oraz chemotaksję granulocytów i wydzielanie cytokin. Alkoholowa choroba wątroby Do uszkodzenia wątroby przy zażywaniu alkoholu etylowego dochodzi przez: ❖ toksyczne działanie aldehydu octowego i powstającego z niego acetylo-CoA upośledzenie wykorzystywania tlenu, niedobór glutationu, kwasica mleczanowa zmniejszenie wydalania nerkowego kwasu moczowego (przez kwasicę) ❖ nadmiar NADH pochodzącego z utleniania alkoholu pobudza syntezę WKT i hamuje β-oksydację ❖ nacieki z neutrofilów i zwiększone st. cytokin prozapalnych ❖ dług tlenowy hepatocytów strefy środkowej (może prowadzić do martwicy z włóknieniem) ❖ uszkodzenie bariery śluzówkowej jelita i przedostawanie się endotoksyn do żyły wrotnej → zapalenie ❖ stres oksydacyjny (niedobór glutationu, zapalenie, nadmierne wchłanianie zjonizowanego fe) ❖ zjawiska autoimmunizacyjne – rodniki acetoaldehydowe i hydroksyetylowe tworzą addukty Stłuszczenie alkoholowe ma charakter wielkokroplowy i początkowo dotyczy tylko hepatocytów cz. środkowej zrazika. Stłuszczenie może rozwinąć się już po kilkunastu dniach nadużywania alkoholu. Alkoholowe zapalenie wątroby może pojawić się w każdym momencie choroby alkoholowej i często nakłada się na marskość. Objawy są zróżnicowane, od anoreksji, przez żółtaczkę do encefalopatii. Rozwija się częściej przy nadużywaniu alkoholu i diecie niskokalorycznej. Marskość wątroby ma charakter drobnoguzkowy. Przegrody łącznotkankowe rozciągają się od żył środkowych do przestrzeni wrotnych. Ostra niewydolność wątroby Zespół objawów będących konsekwencją upośledzenia większości funkcji wątroby u osoby dotychczas zdrowej. W postaci piorunującej encefalopatia pojawia się do 8. tyg. od pierwszych objawów, a w postaci opóźnionej w 8-24 tyg. od wystąpienia żółtaczki. Przyczyny: leki hepatotoksyczne (paracetamol) toksyny (np. muchomora) Skutki: autoimmunologiczne zapalenie wątroby zakażenia wirusowe (HBV) hiperbilirubinemia skaza krwotoczna (brak II, V, VII, IX, X) – krwawienia z dziąseł, nosa, wybroczyny skórne, krwotoki encefalopatia obrzęk mózgu (przyczyna zgonu) uporczywa hipoglikemia rozwój nadciśnienia wrotnego niewydolność sercowo-płucna zaburzenia hormonalne i hemodynamiczne zaburzenia elektrolitowe skłonność do zakażeń (ZUM i płuc) – druga przyczyna zgonu 32 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Przewlekłe zapalenia wątroby Przyczyny: 1. Wirusowe: HBV, HCV, HDV 2. Autoimmunizacyjne a. pierwotne zap. dróg żółciowych b. pierwotne stwardniające zap. dróg żółciowych c. stwardniające zap. dróg żółciowych zależne od IgG4 3. Metaboliczne a. stłuszczenie wątroby (z. metaboliczny) b. wrodzona hemochromatoza 4. Toksyczne a. alkohol b. leki c. toksyny środowiskowe c. ch. Wilsona d. niedobór α1-antytrypsyny Zakażenie HBV Droga parenteralna, przezskórna i płciowa (nie przechodzi przez łożysko). Na powierzchni wirusa HBsAg, a w rdzeniu HBcAg. HBV-DNA jest dwuniciowe i koliste. Wirus zawiera polimerazę DNA o właściwościach rewertazy. Poza hepatocytami, HBV zakaża limfocyty i kom. śledziony. Procesowi replikacji towarzyszy uwalnianie HBsAg i HBeAg (markery serologiczne replikacji). Uszkodzenie wątroby jest wynikiem odp. immunologicznej na obecność wirusa. U 90-95% osób dochodzi do wyzdrowienia i nabycia trwałej odporności (anty-HBs Ab). U 1% dochodzi do reakcji nadostrej z masywną martwicą hepatocytów i zgonem. U 5-10% dochodzi do zakażenia przewlekłego. Fazy zakażenia przewlekłego: 1. okres tolerancji immunologicznej – wiremia z antygenemią HBe i HBs a. zakażenie w okresie okołoporodowym/noworodkowym 2. okres aktywności immunologicznej – wysoki poziom aminotransferaz; anty-HBc IgM a. osłabienie, żółtaczka, niewydolność wątroby 3. okres nieaktywnego nosicielstwa – niska wiremia, brak HBeAg i HBsAg (przeciwciała) a. od kilku tygodni do kilkunastu lat od zakażenia b. wysokie ryzyko marskości i karcynogenezy Zakażenie utajone – brak HBV-DNA mimo (+) anty-HBc (i ew. anty-HBs). Związane jest z obecnością cccDNA, silną supresją replikacji i hamowaniem ekspresji genów wirusa. Istnieje ryzyko reaktywacji przy stosowaniu immunosupresji lub Ab anty-TNFα. 33 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Zakażenie HCV Genom stanowi jednoniciowy DNA. Zawiera białko rdzeniowe C, białka otoczkowe E1 i E2 oraz białka niestrukturalne (enzymy do replikacji). W leczeniu stosuje się leki hamujące replikację HCV (DAA) oraz leki unieczynniające proteazy i polimerazy, które prowadzą do trwałej eliminacji wirusa. Poza wątrobą HCV wykazuje powinowactwo do ukł. limfatycznego i ślinianek. Przeciwciała anty-HCV pojawiają się późno (do pół roku). Uszkodzenie wątroby wynika z odp. immunologicznej i w mniejszym stopniu z działania wirusa. Często występuje stłuszczenie hepatocytów i uszkodzenie przewodów żółciowych. Średnio po 15-20 latach prowadzi do marskości. Gorzej rokuje u mężczyzn oraz w późnym wieku. W przebiegu zakażenia mogą pojawić się choroby autoimmunologiczne (vasculitis, rumień, świąd skóry, objaw Raynauda i inne) Zakażenie HCV jest najczęstszą przyczyną marskości i raka wątrobowokomórkowego. Choroby autoimmunizacyjne Wśród chorych na autoimmunizacyjne zapalenia wątroby (AZW) dominują osoby z haplotypem HLA B8 (zwłaszcza DR3 i DR4). Główną rolę przypisuje się dysfunkcji limfocytów Treg. ❖ typ 1: przeciwciała przeciwjądrowe ANA i/lub przeciwko kom. mm. gładkiej ASMA ❖ typ 2: przeciwciała przeciwmikrosomalne anty-LKM1 przeciwko CYP450 II D6 (rzadziej) Pierwotne zapalenie dróg żółciowych Postępujące niszczenie małych przewodów żółciowych. Występuje u kobiet w wieku 35-50 lat. Mogą mu towarzyszyć inne choroby autoimmunologiczne (z. Sjögrena, Hashimoto, twardzina układowa). Od rozpoznania do transplantacji wątroby lub zgonu mija 10-12 lat. Podstawą diagnostyczną są Ab przeciwmitochondrialne AMA (przeciwko kompleksowi dehydrogenaz wew. błony mitochondrium). Objawami są: świąd skóry, suchość śluzówek, uczucie przewlekłego zmęczenia. Pierwotne stwardniające zapalnie przewodów żółciowych (PSC) Włókniejące zapalenie wewnątrz- i zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych, prowadzące do ich odcinkowych bliznowatych przewężeń (włóknienie typu „listków cebuli”). Rzadko występuje postać izolowana do małych wewnątrzwątrobowych przewodów. Choroba prowadzi do marskości żółciowej i gruczolakoraka przewodów żółciowych. Częściej występuje u mężczyzn. U większości chorych stwierdza się jednocześnie wrzodziejące zap. jelita grubego oraz często autoimmunizacyjne zap. tarczycy, włóknienie zaotrzewnowe i cukrzycę typu 1. Czynniki etiologiczne: − niedokrwienie przewodów żółciowych − zmiany w składzie mikroflory jelitowej − predyspozycje genetyczne − naciekanie przewodów limfocytami pochodzenia jelitowego Stwardniające zapalenie dróg żółciowych zależne od IgG4 (IgG4-SC) Objaw układowej choroby stwardniającej zależnej od IgG4. Towarzyszy mu zapalenie trzustki, dużych naczyń, bielactwo, wytrzeszcz, włóknienie zaotrzewnowe i limfadenopatia. Cechą charakterystyczną jest zniekształcenie dużych przewodów żółciowych oraz zwiększone st. IgG4 we krwi. Progresja zachodzi szybciej niż w PSC, ale choroba odpowiada na leczenie GKS. 34 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Przeszczep Podczas przewlekłej reakcji odrzucania obcej wątroby dochodzi do uszkodzenia małych przewodów żółciowych, który prowadzi do duktopenii i marskości żółciowej. W przypadku choroby przeszczepu przeciwko gospodarzowi (GvHD) dochodzi do naciekania tkanke gospodarza przez limfocyty T dawcy (najczęściej szpiku). Poza wątrobą choroba dotyka skórę i przewód pokarmowy. Ostra pojawia się do 100 dni od przeszczepu. Prowadzi do uszkodzenia małych przewodów żółciowych i śródbłonka naczyniowego, duktopenii i marskości wątroby. Wrodzone choroby wątroby Wrodzona hemochromatoza Hemochromatoza typu 1 (HFE hemochromatoza) Zwiększone wchłanianie Fe z dwunastnicy. Nadmiar Fe jest gromadzony w hepatocytach, kom. m. sercowego, chrząstkach stawowych, kom. pęcherzykowych i wyspowych trzustki. W wątrobie Fe odkłada się w hepatocytach i kom. nabłonka dróg żółciowych. W wyniku punktowej mutacji C282Y genu HFE-1 sprawia, że HFE traci zdolność wiązania α2-mikroglobuliny i nie może być prezentowana na powierzchni nabłonka krypt. Z tego powodu HFE nie formuje kompleksu z TfR1 i Fe nie jest transportowane z krwi do nabłonka jelitowego. Deficyt Fe powoduje nadekspresję w dojrzałym enterocycie transportera DMT1 i ferroportyny, co skutkuje 2-3x większym wchłanianiem Fe. Duża zdolność magazynowania sprawia, że objawy pojawiają się późno (zwłaszcza u kobiet). − powiększenie wątroby z umiarkowanym ↑ aminotransferaz − bóle i zmiany zwyrodnieniowe stawów międzypaliczkowych − ból w jamie brzusznej − cukrzyca − niewydolność przysadki i gonad (impotencja, skąpe owłosienie, atrofia jąder, przedwczesne wygasanie funkcji jajników) − zaburzenia rytmu / niewydolność serca − osteoporoza − ciemne zabarwienie skóry − marskość wątroby, rak wątrobowokomórkowy Hemochromatoza typu 2 (młodzieńcza) Spowodowana jest mutacją genu kodującego syntezę hemojuweliny, która jest transkrypcyjnym regulatorem hepcydyny. Przebieg jest ciężki z niewydolnością serca i hipogonadyzmem. Objawy pojawiają się ok. 20 rż. Hemochromatoza typu 3 Mutacja genu kodującego receptor TfR2. Choroba ujawnia się po 30 rż. i przypomina hemochromatozę HFE-1. Hemochromatoza typu 4 (choroba ferroportynowa) Mutacja genu ferroportyny powoduje przeładowanie żelazem makrofagów. Typ 4a – niska saturacja transferryny Typ 4b – wysoka saturacja transferryny Hemochromatoza typu 5 – niedobór/brak transferryny Hemochromatoza typu 6 – deficyt ceruloplazminy (retencja w narządach trzewnych i mózgu) 35 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Wtórna hemochromatoza Jest wynikiem przeładowania Fe w wyniku licznych przetoczeń, przewlekłego stosowania preparatów Fe lub w niedokrwistościach syderoblastycznych. Sprzyja jej alkoholizm. Choroba Wilsona Dziedziczona autosomalnie recesywnie mutacja genu ATP7B kodująca białko transportowe o tej samej nazwie. Konsekwencją tego jest upośledzenie wydalania Cu z wątroby do żółci oraz zaburzenie wiązania Cu z aceruloplazminą. Dziennie zapotrzebowanie na Cu wynosi 0,75 mg, a z pokarmem dostarczane jest 1-2 mg. Stężenie ceruloplazminy we krwi jest obniżone, a Cu podlega retencji w wątrobie. Objawy pojawiają się w wieku 5-35 lat. Nieleczona choroba prowadzi do zgonu z powodu niewydolności wątroby lub uszkodzenia OUN (pojawia się też kwasica cewkowa). ❖ Stadium 1 (10-20 rż.) – gromadzenie Cu w cytoplazmie hepatocytów ❖ Stadium 2 – przemieszczenie Cu do lizosomów (bezobjawowo lub z martwicą hepatocytów i hemolizą) ❖ Stadium 3 – magazynowanie Cu w innych narządach, zwłaszcza OUN – pierścień Kaysera-Fleischera Niedobór α1-antytrypsyny A1At jest kodowana przez gen SERPINA1 i jest głównym osoczowym inhibitorem enzymów proteolitycznych (elastaza neutrofilowa, katepsyna G, proteinaza 3). Jest wytwarzana w hepatocytach, makrofagach (płucnych) i nabłonku jelita. Najczęściej występuje mutacja, w której białko ma większą masę cząsteczkową i trudniej ulega wydzieleniu przez hepatocyty. Jest ona dziedziczona AR i powoduje retencję A1AT w wątrobie. Objawy niedoboru A1AT we krwi: − u noworodków – śródmiąższowe zapalenie wątroby (regresja do 6 msc. życia, lecz pozostaje ryzyko marskości wielkoguzkowej) − u dorosłych – rozedma, skryty rozwój nadciśnienia wrotnego Mukowiscydoza (włóknienie torbielowate, CS) Dziedziczona w sposób AR mutacja genu CFTR na chromosomie 7. Prowadzi ona do defektu wydzielania Cl- przez kanały CFTR nabłonka gruczołowego. W przypadku wątroby dotyczy ona nabł. przewodów żółciowych, których wydzielina staje się gęsta i utrudnia wydzielanie żółci oraz sprzyja zakażeniom. Towarzyszą temu objawy zaporowej choroby płuc oraz niewydolności trzustki. Choroby lizosomalne Choroba Gauchera − brak glukocerebrozydazy – przeładowanie lizosomów glikozylceramidem − hepatosplenomegalia, powiększenie obwodowych WCH, bóle kostne i patologiczne złamania; powolny rozwój NW − prawidłowe aminotransferazy, ↑ fosfataza zasadowa, ale izoenzym kostny − rozpoznanie: PAS(+) makrofagi w wątrobie i szpiku Choroba Niemanna-Picka − brak sfingomielinazy – przeładowanie sfingomieliną − wodobrzusze w życiu płodowym/noworodkowym − szybko postępujące uszkodzenie wątroby i OUN Choroba Wolmana − niedobór kwaśnej lipazy – gromadzenie cholesterolu i triglicerydów − hepatosplenomegalia, małopłytkowość, niedokrwistość, zwapnienia nadnerczy − stłuszczenie wątroby i rozwój nadciśnienia wrotnego (duża przeżywalność) 36 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Porfirie Wrodzone zaburzenia syntezy hemu z produkcją związków toksycznych. ❖ erytropoetyczne – erytroblasty szpiku – nadwrażliwość skóry na światło ❖ wątrobowe – hepatocyty – kamica żółciowa Porfiria skórna późna: może mieć charakter nabyty; najczęstsza porfiria czynniki wyzwalające: przeładowanie wątroby Fe, alkoholizm, zakażenie HCV, DSA (hamują syntezę hepcydyny, czym ↑ wchłanianie żelaza) nadmiar Fe w wątrobie → stres oksydacyjny → ↑ inhibitorów dekarboksylazy uroporfirynogenu i utleniania porfirynogenu do porfiryn Choroby zewnątrzwątrobowych dróg żółciowych PŻW ma średnicę 7-8 mm i jest zakończony zwieraczem Oddiego. Pęcherzyk żółciowy ma pojemność ok. 50 ml. Skurcz pęcherzyka: − pobudzenie NCX (faza głowowa trawienia) − CCK (tłuszcz w dwunastnicy) − α-adrenergiczne pobudzenie − gastryna, sekretyna Rozkurcz pęcherzyka: − VIP − progesteron − β-adrenergiczne pobudzenie − somatostatyna Zwieracz Oddiego: − zwiększające napięcie: enkefaliny, gastryna, CCK − zmniejszające napięcie: glukagon Dyskinezy zwieracza Oddiego: zaburzenia w poposiłkowej relaksacji / nadmierna reakcja skurczowa na CCK i tachyoddia ↑ ciśnienia w drogach żółciowych, poszerzenie PŻW, zarzucanie żółci do przewodu trzustkowego brak odchyleń w badaniach laboratoryjnych Kamica dróg żółciowych Najczęściej występuje w pęcherzyku żółciowym. Spowodowana jest występowaniem ↑ st. substancji litogennych w żółci (cholesterol, bilirubina) oraz ich krystalizacji/wytrącenia. Tworzeniu kamieni sprzyja zastój żółci. Złogi cholesterolowe powstają przy niedoborze kwasów żółciowych i fosfolipidów w żółci bądź nadmiarze cholesterolu. Dochodzi do krystalizacji i powstania kryształów cholesterolowych, które otoczone śluzem w USG widoczne są jako „błotko żółciowe”. Przyczyny: ❖ ↓ sekrecja kw. żółciowych zaburzenia syntezy kwasów żółciowych (enzymopatie lub przewlekły zespół cholestatyczny) zmniejszona kurczliwość pęcherzyka żółciowego zaburzenia w krążeniu jelitowo-wątrobowym kw. żółciowych (np. zespół złego wchłaniania) ❖ zwiększona wątrobowa sekrecja cholesterolu hiperlipidemia, otyłość (↑ synteza) polekowy ↑ rec. dla LDL (estrogeny) ↓ degradacja cholesterolu (niedobór 7α-hydroksylazy w wieku podeszłym) ↓ estryfikacji cholesterolu przez ↓ aktywności LCAT (progesteron) W okresie poposiłkowym dochodzi do spadku st. cholesterolu w żółci przez wypływ jej do dwunastnicy i przyspieszenie cyrkulacji kwasów żółciowych. Hipersaturacja cholesterolem zachodzi w nocy. 37 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Złogi barwnikowe powstają przy wysokim st. w żółci bilirubiny niesprzężonej – hemoliza (czarne złogi), zapalenia bakteryjne (brązowe złogi). Kolka żółciowa Powstaje w wyniku zaklinowania złogu w szyjce pęcherzyka żółciowego. Prowadzi to do ↑ ciśnienia żółci, niedokrwienia ściany pęcherzyka (z obrzękiem) i powiększenia jego ściany ze ↑ sekrecją śluzu (wodniak pęcherzyka żółciowego). Dochodzi do ostrego zapalenia pęcherzyka żółciowego z gorączką i leukocytozą. Zapalenie może szerzyć się na okoliczne tkanki i otrzewną. Duże wydalone złogi mogą spowodować niedrożność jelitową. Bezkamicze zapalenie pęcherzyka żółciowego może być spowodowane układowym zapaleniem małych nn. tętniczych lub upośledzonym opróżnianiem żółci z pęcherzyka (odżywianie parenteralne, cukrzyca, ciąża, posocznica). Kamica przewodowa Złogi w przewodach żółciowych są najczęściej cholesterolowe i pochodzą z pęcherzyka. Kamienie barwnikowe powstają w wyniku zastoju żółci lub zakażenia barwnikowego. Złóg może zostać wydalony do dwunastnicy drogą naturalną lub przez przetokę. W przypadku zablokowania brodawki Vatera dochodzi do całkowitego zastoju żółci z bólem o charakterze kolkowym, wymiotami, ściemnieniem moczu i żółtaczką. Zastój sprzyja zakażeniu bakteriami jelitowymi. Powstarzające się zapalenie powoduje uszkodzenie nabłonka i bliznowacenie przewodów. W zapaleniu dróg żółciowych pojawia się triada Charcota: gorączka z dreszczami, leukocytoza żółtaczka mechaniczna ból w nadbrzuszu Czustka W czasie dnia trzustka produkuje 1-4 l soku, w którym znajduje się ok. 40 g biała; 80% to enzymy: − proteolityczne: elastaza, trypsyna, chymotrypsyna, karboksypeptydaza A i B − lipolityczne: fosfolipaza A, lipaza z kolipazą, esterazy − amylaza − rybo- i dezoksyrybonukleaza Białka nieenzymatyczne to: albumina, laktoferryna, IgA. Regulacja wydzielania soku trzustkowego pobudzenie wydzielania: w odpowiedzi na bodziec; spoczynkowe to 10-15% ❖ enzymów (kom. pęcherzykowe): ACh z zakończeń NC X, CCK (receptory B kom. pęcherzykowych i A zakończeń NC X) ❖ wody i HCO3- (kom. nabłonka przewodowego): sekretyna (z kom. S dwunastnicy; przez pobudzanie zakończeń NC X), CCK i ACh ❖ inne: VIP, GRP, PACAP3 od fazy głowowej do jelitowej; największe gdy kwaśna treść jest obecna w dwunastnicy; hamowanie wydzielania: przy dotarciu treści do jelita krętego (hamulec jelitowy) ❖ somatostatyna, glukagon, GLP-1, PYY i PP (polipeptyd trzustkowy) ❖ galanina. CGRP, pankreastatyna sprzężenie zwrotne między enzymami proteolitycznymi i ich wydzielaniem ❖ MP (peptyd monitorujący), LCRF (jelitowy czynnik uwalniający CCK), SRP (peptyd uwalniający sekretynę) ❖ są to peptydy powstałe w wyniku trawienia białka wydzielanego przez jelita 3 przysadkowy peptyd aktywujący cyklazę 38 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Ochrona trzustki przed samostrawieniem: A. sortowanie enzymów do pęcherzyków wydzielniczych w ap. Golgiego B. wydzielanie w postaci proenzymów (aktywacja trypsyny w dwunastnicy przez enterokinazę) C. synteza inhibitorów trypsyny (PSTI, SPINK1) oraz inhibitorów proteaz (A1AT) Zapalenia czustki Ostre zapalenie czustki (OZT) Zapalenie rozwijające się w dotychczas zdrowym narządzie, w którym istotą jest wewnątrztrzustkowa aktywacja enzymów trawiennych. Przebieg może być łagodny lub ciężki z martwicą i SIRS. Czynniki etiologiczne kamica żółciowa – częściej u kobiet (starszych) − zablokowanie brodawki Vatera przez złóg (zablokowanie odpływu, zarzucanie żółci do przewodu trzustkowego) – również przez nowotwory alkohol – częściej u mężczyzn − bezpośrednie uszkodzenie kom. pęcherzykowych przez alkohol i jego metabolity − wydzielanie do soku nadmiernej ilości białka (niedrożność drobnych przewodzików) defekty metaboliczne – hiperTG, hiperkalcemia) stosowanie leków – GKS, tiazdydy, furosemid zakażenie wirusowe, uraz mechaniczny jamy brzusznej, operacje i badania inwazyjne Patogeneza 1. aktywacja trypsynogenu w kom. pęcherzykowych → aktywacja pozostałych proenzymów a. zaburzenia segregacji enzymów – sekrecyjne i lizosomalne razem → nasilona aktywacja b. zwiększone wydzielanie enzymów do tk. śródmiąższowej 2. martwica kom. pęcherzykowych i uszkodzenie nn. krwionośnych 3. uruchomienie kaskadowej reakcji zapalnej 4. obkurczenie naczyń i niedotlenienie trzustki, ↑ przepuszczalności naczyń i obrzęk trzustki 5. uszkodzenie poreperfuzyjne przez RFT W 80% dochodzi do samoograniczenia się postaci obrzękowej, a u 20% do martwicy narządu. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. uwolnienie enzymów do tk. tłuszczowej okołotrzustkowej, przestrzeni zaotrzewnowej, krwi i chłonki martwica tkanki tłuszczowej, SIRS, wtórna niewydolność wielonarządowa wstrząs naczyniowy (kininy), zawał mm. sercowego ARDS (uszkodzenie pęcherzyków, otwarcie tętniczo-żylnych połączeń, zniszczenie surfaktantu) trombocytopenia, DIC ostra niewydolność nerek (hipowolemia, ↓ ciśnienia) hiperglikemia (niewydolność kom. β), hipokalcemia (wytrącanie wapnia w ogniskach martwicy) translokacja bakterii jelitowych do martwej tk. tłuszczowej i wtórna posocznica 39 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Przewlekłe zapalenie czustki (PZT) Proces zapalny powodujący nieodwracalne zmiany pod postacią zaniku miąższu i włóknienia z postępującą niewydolnością egzokrynną (biegunka tłuszczowa) i endokrynną (cukrzyca). W 90% spowodowana jest przez alkohol. Klasyfikacja czynników etiologicznych TIGAR-O: ❖ przyczyny toksyczno-metaboliczne (T: alkohol, nikotyna, hiperkalcemia, hiperlipidemia, leki) ❖ idiopatyczne (I) ❖ genetyczne (G: mutacje genów trypsynogenu, SPINK1, CFTR, niedobór A1AT) ❖ autoimmunizacyjne (A) ❖ nawracające (R) ❖ zaporowe (O: trzustka dwudzielna, nowotwór trzustki, pourazowe uszkodzenie przewodu trzustkowego, zaburzenia zwieracza Oddiego) Patogeneza PZT: 1. przewlekłe działanie czynnika uszkadzającego → aktywacja kom. gwiaździstych → włóknienie 2. powtarzające się epizody zaostrzenia → stopniowa martwica pankreocytów Genetyczne: okresowa aktywacja trypsynogenu (mutacja PRSS1 lub niedobór SPINK1) Obstrukcyjne: jak żółciopochodne OZT, ale mniej nasilone Alkoholowe: 1. śródmiąższowe i śródprzewodowe wytrącanie kryształów CaCO3 2. aldehyd octowy powoduje ↑ TG i stłuszczenie kom. pęcherzykowych 3. alkohol aktywuje ukł. cholinergiczny i ↑ zaw. białka w soku trzustkowym (enzymów) 4. nieprawidłowa postać litostatyny w soku trzustkowym, która stanowi macierz dla krystalizacji CaCO3 (wapniejące zapalenie trzustki) 5. wytrącanie białek → zaburzenie przepływu soku → zapalenie okołoprzewodowe (nieregularne obrysy przewodów trzustkowych, torbielki retencyjne, włóknienie i zanik zrazików) 6. zaburzenia przepływu soku → ↓ st. w dwunastnicy enzymów → ↓ (-) sprzężenia zwrotnego 7. ↑ syntezy enzymów → ↑ ciśnienia w przewodach → objawy bólowe Objawy: zespół złego wchłaniania (zaburzenia trawienia) steatorrhea – biegunki tłuszczowe niedobór witamin rozp. w tłuszczach niedobór białka i wit. B12 (zaawansowane stadium) nietolerancja glukozy lub jawna cukrzyca Autoimmunologiczne zapalenie czustki (AZT/ AIP) Zapalenie trzustki o nieznanej przyczynie, spełniające kryteria zapalenia przewlekłego (z włóknieniem) i reagujące na leczenie GKS. W obu postaciach AIP występuje żółtaczka mechaniczna spowodowana powiększeniem trzustki. Nieleczone AIP prowadzi do niewydolności w przeciągu kilku miesięcy. Typ 1: Naciek zapalny miąższu limfocytami T CD4+ oraz plazmocytami prod. IgG4 (↑ stężenia, ale nie biorą udziału w patogenezie). Prócz włóknienia pojawia się zarostowe zapalenie żył. Może zajmować też inne narządy (drogi żółciowe, inne gruczoły, przestrzeń zaotrzewnową). Uważa się to za objaw choroby zależnej od IgG4. Typ 2: Naciek granulocytowy prowadzący do zniszczenia nabł. przewodów wyprowadzających. Brak ↑ IgG4. 40 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Uszkodzenie czustki w mukowiscydozie Zastój soku trzustkowego w obrębie zrazika powoduje powstawanie retencyjnych torbielek, uszkodzenia kom. pęcherzykowych i włóknienie zrazików oraz wtórne zakażenia bakteryjne. W ciężkich postaciach dochodzi do niedożywienia i cukrzycy insulinozależnej. Jest to najczęstsza przyczyna niewydolności trzustki u dzieci. Nowotwory neuroendokrynne czustki Trzustka jest najczęstszą lokalizacją nowotworów neuroendokrynnych (poza rakowiakiem w wyrostku robaczkowym). Ich markerami jest rec. somatostatynowy, chromogranina A (B w insulinoma) i polipeptyd trzustkowy. nowotwór rakowiak częstość % 55 insulinoma 25 gastrinoma 10 VIP-oma 2 glucagonoma 2 somatostatinoma 45mmHg) – wczesny objaw, achalazja typu II ze wzrostem ciśnienia w przełyku b) stopniowe upośledzenie perystaltyki i poszerzenie przełyku – kolejny etap choroby, achalazja typu I, klasyczna c) achalazja typu III – spastyczna, z występowaniem nieperystaltycznych skurczów zwężających światło przełyku d) achalazja wtórna – w chorobie Chagasa – przyczyną jest zarażenie pasożytem Trypanosoma cruzi – uszkadza on neurony układu autonomicznego w sercu, układzie pokarmowym i moczowym Objawy − zaburzone połykanie - zmienne nasilenie dysfagii i brak szybkiej progresji − zaleganie pokarmu → poszerzenie światła przełyku (przykry zapach z ust) − dochodzi do zwracania pokarmu → przedostawanie się pokarmu do dróg oddechowych, kaszel Powikłania: zapalenie błony śluzowej przełyku, zachłystowe zapalenie płuc, ropień płuc, uchyłek przełyku, krwawienie, rak płaskonabłonkowy Rozlany kurcz przełyku Zanik prawidłowej fali perystaltycznej, w której miejsce pojawiają się silne, nieskoorydnowane skurcze mięśniowe jednocześnie na różnych poziomach przełyku. Skurcze występują prawdopodobnie na skutek nadmiernego wydzielania ACh – przy braku zmian zwyrodnieniowych układu nerwowego. Dochodzi do przerostu błony mięśniowej 2/3 dolnych przełyku i LES. W testach prowokacyjnych stwierdza się nadwrażliwość na stymulację cholinergiczną, a u części chorych zaburzenia w zakresie czucia trzewnego Objawy: silny ból zamostkowy, naśladujący wieńcowy; dysfagia, pseudouchyłkowatość w RTG (przełyk korkociągopwaty) Żołądek Składa się z wpustu, sklepienia (dna), trzonu, części przedodźwiernikowej, odźwiernika. Ma objętość od kilkuset ml na czczo do 2-3l po posiłku Funkcje: gromadzenie, mieszanie, rozdrabnianie pokarmu, wydzielanie HCL, pepsyny, IF, wydzielanie leptyny i greliny Komórki egzokrynne: główne – produkują pepsynę (pepsynogeny I i II), leptynę okładzinowe – produkują kwas solny i czynnik wewnętrzny śluzowe szyjki gruczołów właściwych syntezują mucynę i pepsynogeny I i II śluzowe gruczołów wpustowych i odźwiernikowych syntetyzują mucynę i pepsynogen II Komórki endokrynne: G – produkują gastrynę D – produkują somatostatynę ECL – uwalniają histaminę W gruczołach właściwych dominują komórki ECL, w gruczołach części przedodźwiernikowej dominują komórki G Żołądek wytwarza IF, tworzący kompleks z wit. B12, konieczny do jej wchłaniania w j. krętym Spożycie posiłku powoduje relaksację receptywną = rozciągnięcie rezerwuarowej cz. sklepienia i trzonu na drodze odruchu wazowagalnego – mediatorami są NO i VIP. Aktywność skurczowa żołądka jest wynikiem rytmicznej depolaryzacji miocytów przez komórki rozrusznikowe Cajala (trzon). ACh jest uwalniana pod wpływem rozciągnięcia ściany żołądka. Skurcze cz. przedodźwiernikowej są 44 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska zsynchronizowane ze skurczami odźwiernika – dzięki temu pokarm zostaje rozkawałkowany i zmieszany z sokiem żołądkowym, a następnie transportowany do dwunastnicy. Duża zawartość tłuszczu i białka opóźniają opróżnianie żołądkowe. W okresie międzytrawiennym czynność skurczowa żołądka i jelit jest wynikiem powstającego co ok. 90min. wędrującego kompleksu mioelektrycznego (MMC) – jest on generowany przez rozrusznik żołądkowy i motylinę uwalnianą z komórek EC. Jony wodorowe są aktywnie wydzielane przez komórki okładzinowe, przeciw gradientowi stężeń, dzięki ATPazie wodorowo – potasowej. Elektryczna obojętność komórki jest zachowana dzięki jednoczesnemu wydzielaniu Cl do światła żołądka. ❖ Substancje stymulujące wydzielanie HCl (Ach, gastryna) pobudzają bezpośrednio lub przez ↑ histaminy Fazy wydzielania soku żołądkowego: − Faza głowowa (20%) – dominującym mediatorem jest Ach działająca na receptory M − Faza żołądkowa (70%) – dominuje wydzielana przez komórki G (po pobudzeniu przez GRP) gastryna, działająca na receptory CCK-B − Faza jelitowa (10%) BAO – podstawowe wydzielanie kwasu solnego = 1-5mmol/h MAO – maksymalne, po pobudzeniu histaminą lub pentagastryną = 20-40mmol/h Hamowanie wydzielania żołądkowego: − autoregulacja żołądkowa – somatostatyna wydzielana przez komórki D − autoregulacja dwunastnicza – somatostatyna, sekretyna (komórki S), CCK (komórki I) Mechanizmy zapewniające ochronę błony śluzowej żołądka i dwunastnicy przed działaniem kwasu solnego: wydzielanie śluzu i wodorowęglanów, prawidłowy przepływ krwi – utrzymywane dzięki prostaglandynom Udział żołądka w regulacji łaknienia Leptyna jest wytwarzana przez kom. główne i kom. przypominające komórki P − uwalnianie jest pobudzane przez posiłek i CCK (wydzielana w odpowiedzi na pokarm) − leptyna działając parakrynnie na włókna NC X jest sygnałem sytości Grelina - wydzielana przez endokrynne komórki P/D1 – żołądek jest głównym źródłem − pobudza uczucie głodu (posiłek powoduje ↓ st. greliny) − grelina jest czynnikiem gastrokinetycznym o działaniu zbliżonym do motyliny Choroba wrzodowa Cykliczne pojawianie się wrzodów trawiennych w żołądku lub dwunastnicy. Należy do najczęstszych chorób p. pokarmowego. Wrzód trawienny – ubytek błony śluzowej i podśluzowej (a czasem głębszych warstw), którego dno pokrywa warstwa włóknika - ograniczony ubytek sięgający w głąb poza blaszkę mięśniową błony śluzowej, z naciekiem zapalnym i martwicą skrzepową w otoczeniu Wrzody powstają tylko w tych odcinkach przewodu pokarmowego, gdzie błona śluzowa ma styczność z kwasem solnym i pepsyną - najczęściej w opuszce dwunastnicy i żołądku, rzadziej w dolnej cz. przełyku lub pętli dwunastnicy Etiopatogeneza Zaburzenie równowagi między czynnikami uszkadzającymi i ochronnymi. 45 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Przyczyną 90% wrzodów trawiennych jest zakażenie H. pylori lub stosowanie NLPZ. Pozostałe 10%: ❖ hipersekrecja kwasu solnego (czynniki genetyczne, gastrinoma - zespół Zollingera - Ellisona) ❖ choroby zapalne i zakaźne (choroba Crohna, gruźlica, HSV, CMV, H. heilmanni) ❖ niedokrwienie (wrzód stresowy w przypadku ciężkich chorób – oparzenie, uraz wielonarządowy, wstrząs, posocznica, niewydolność wielonarządowa) ❖ stosowanie GKS (w skojarzeniu z NLPZ), chlorku potasu, bisfosfonianów, mykofenolanu mofetylu ❖ mastocytoza ❖ zespół rakowiaka ❖ bazofilia w nowotworach mieloproliferacyjnych (nadmiar histaminy) ❖ przerost komórek G w części odźwiernikowej ❖ idiopatyczny, hipersekrecyjny wrzód dwunastnicy ❖ zwężenie dwunastnicy ❖ napromienianie, chemioterapia ❖ sarkoidoza Objawy − Ból w nadbrzuszu 1-3h po posiłku, często w nocy, wcześnie rano, ustępujący po spożyciu pokarmu lub przyjęciu leków zobojętniających kwas solny − Nudności, wymioty Powikłania wrzodu: krwawienia, perforacja, penetracja do innych narządów, bliznowate zwężenie odźwiernika Wrzody w przebiegu zakażenia H. pylori Helicobacter pylori przeżywa w niskim pH i małej ilości tlenu. Występuje w warstwie śluzu i przestrzeniach międzynabłonkowych, najczęściej w części przedodźwiernikowej (obszar o mniejszej ekspozycji na HCl – brak k. okładzinowych). U osób z obniżoną kwasotą żołądkową (osobniczo, farmakologicznie, chirurgicznie) osiedla się w trzonie lub części podwpustowej, powodując zapalenie błony śluzowej całego żołądka. Elementy ułatwiające kolonizację żołądka: − wici i adhezyny (przywieranie do receptorów węglowodanowych błony śluzowej) − ureaza – rozkłada mocznik do amoniaku, który zobojętnia HCl − występowanie u niektórych ludzi receptorów dla adhezyn Hp (np. antygen Lewis B - grupa krwi 0) − proteaza, lipaza, fosfolipaza i czynniki toksyczne uszkadzające kom.nabłonka, indukujące odpowiedź zapalną − katalaza i dysmutaza ponadtlenkowa chroniące bakterię przed komórkami odpornościowymi Prawdopodobieństwo wystąpienia wrzodu i raka żołądka może być większe w przypadku szczepów CagA(+) niż CagA(). LPS mogą indukować powstawanie autoprzeciwciał przeciwko Ag Lewis na komórkach okładzinowych i powodować zanik błony śluzowej trzonu i sklepienia żołądka. Zakażenie jest najczęściej bezobjawowe, może powodować ostre zapalenie błony śluzowej żołądka (ból w nadbrzuszu, nudności wymioty, przemijająca niedokwaśność). Jeśli nie nastąpi samowyleczenie, dochodzi do rozwoju przewlekłego, bezobjawowego zakażenia. Zapalenie antrum: 80% chorych ❖ zakażenie ogranicza się do cz. przedodźwiernikowej, gdzie rozwija się przewlekłe aktywne, powierzchowne, niezanikowe zapalenie błony śluzowej ❖ do powstania wrzodu dochodzi najczęściej w obrębie lub na pograniczu ognisk metaplazji 46 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska indukowany przez Hp TNFα → ↓ liczby komórek D → ↓ somatostatyny → ↑ gastryny i HCl przez nieobjęte zapaleniem sklepienie i trzon → ↑ napływ HCl do dwunastnicy → uszkodzenie jej bł. śluz. i zapalenie → metaplazja żołądkowa → zasiedlanie ognisk metaplazji przez Hp → dalsze uszkodzenie błony śluzowej dwunastnicy ze ↓ HCO3Zapalenie antrum i trzonu: 20% chorych, zwłaszcza u osób z obniżoną kwaśnością ❖ zapalenie wieloogniskowe lub zapalenie całego żołądka ❖ przewlekłe stosowanie inhibitorów pompy protonowej może przyspieszać wystąpienie zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka ❖ dalsze uszkodzenie błony śluzowej w wyniku zakażenia powoduje powstanie wrzodu żołądka ↓ liczby kom. okładzinowych → ↓ HCl mimo hipergastrynemii → ułatwienie dalszego szerzenia się Hp → nasilenie zanikowego zapalenia błony śluzowej Podatność na wystąpienie zanikowego zapalenia żołądka może być genetyczna – nadekspresja TNF-α, IL-1B stymulowanej zakażeniem. Cytokiny te powodują apoptozę kom. nabł. i hamują wydzielanie H+ – bezpośrednio działając na kom. okładzinowe i pośrednio ↓ uwalnianie histaminy przez komórki ECL. Inne następstwa zakażenia H. pylori rak i chłoniak żołądka typu MALT zanikowe zapalenie błony śluzowej → metaplazja jelitowa, dysplazja i rak żołądka (rak typu jelitowego) grudkowy przerost układu chłonnego Hp nie jest czynnikiem wystarczającym do wywołania raka żołądka – istotne są czynniki środowiskowe: małe spożycie wit. C, duże spożycie soli, potraw marynowanych, wędzonych, wieloletnia nadkwaśność – sprzyja redukcji spożywanych azotanów do azotynów, które są metabolizowane do rakotwórczych nitrozamin. Choroba wrzodowa związana z NLPZ NLPZ mają uszkadzający wpływ na błonę śluzową: bezpośredni (struktura chemiczna leków) i pośredni (hamowanie COX i zmniejszenie wytwarzania PG). Dochodzi do przewagi czynników uszkadzających i rozwoju nadżerek, owrzodzeń. Charakterystyczną cechą wrzodu trawiennego wywołanego przez NLPZ jest bezbólowy przebieg (2/5 chorych) i duża częstość krwawienia z p. pokarmowego. Ryzyko uszkodzenia błony śluzowej w wyniku stosowania NLPZ jest zwiększone u chorych >60rż, zakażonych Hp, z wywiadem choroby wrzodowej i jej powikłań, przyjmujących jednocześnie GKS, leki przeciwkrzepliwe, przyjmujących jednocześnie kilka NLPZ lub ich duże dawki Gastrinoma (zespół Zollingera-Ellisona) Rzadka przyczyna choroby wrzodowej. Nowotwór wywodzący się z komórek G, wydzielający gastrynę, stymulującą rozrost błony śluzowej i wydzielanie HCl. Najczęściej zlokalizowany w dwunastnicy lub trzustce. W ¼ jako składnik zespołu MEN1. Nadmiar HCl prowadzi do powstania opornych na leczenie, mnogich owrzodzeń – typowo w pozaopuszkowych cz. dwunastnicy i początkowym odcinku j. cienkiego. BAO > 15mmol/h 47 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Stosunek BAO/MAO >0,6 U części chorych występuje przewlekła biegunka (uszkodzenie nabłonka jelit, inaktywacja enzymów trzustkowych, wydzielanie VIP przez guz). Dyspepsja czynnościowa (niewrzodowa) Dyspepsja – występowanie dyskomfortu lub bólu w nadbrzuszu środkowym, po równoczesnym wykluczeniu zmian organicznych (wrzód, nowotwór) lub innych przyczyn (objawy uboczne leków). Objawy dyspeptyczne mogą być powodowane przez zwiększone poposiłkowe wydzielanie HCl i/lub nadmierną wrażliwość błony śluzowej na kwas nieprawidłową poposiłkową relaksację trzonu i sklepienia żołądka zaburzenia motoryki antrum z opóźnionym opróżnianiem żołądkowym zwiększoną wrażliwość trzewna na bodźce mechaniczne (rozciągnięcie po posiłku) U części chorych z dyspepsją stwierdza się zmiany zapalne wtórne do zakażenia Hp, ale mechanizm objawów dyspeptycznych nie jest znany. Autoimmunizacyjne zanikowe zapalenie błony śluzowej żołądka Choroba wrodzona, dziedziczona AD, skorelowana z występowaniem antygenów HLA-B8 i DR3 i współwystępowanie innych chorób autoimmunologicznych. Obecne są Ab przeciwko komórkom okładzinowym (przeciwko pompom protonowym) i 2 typów Ab przeciwko IF (głównie blokujące połączenie z B12). Ponad to występują limfocyty CD4 niszczące kom. okładzinowe. Uszkodzenie kom. okładzinowych → bezkwaśność i upośledzenie wchłaniania wit. B12 → zaburzenia neurologiczne i niedokrwistość megaloblastyczna (Addisona-Biermera) ❖ Przewlekła bezkwaśność → hipergastrynemia → hiperplazja komórek ECL → wzrost ryzyka rakowiaka ❖ Zanik błony śluzowej → metaplazja jelitowa → wzrost ryzyka gruczolakoraka żołądka U niektórych chorych przyczyną autoimmunologicznego zapalenia żołądka może być zakażenie Hp. Gastropareza Zaburzenia motoryki żołądka, których przyczyną jest: − uszkodzenie NC X lub śródściennych splotów w wyniku cukrzycy, zakażeń wirusowych, operacji − pierwotne uszkodzenie mięśniówki gładkiej (twardzina, cukrzyca) Gastropareza idiopatyczna 40%, cukrzycowa – 30%, pooperacyjna – 20% upośledzenia motoryki cz. przedodźwienikowej i brak okresowych relaksacji odźwiernika → opóźnione opróżnianie żołądka → uczucie wczesnej sytości, nudności, wymioty Pooperacyjne zaburzenia czynności górnego odcinka przewodu pokarmowego Uszkodzenia układu nerwowego po leczeniu operacyjnym (wagotomia) lub zabiegi resekcyjne żołądka mogą prowadzić do zaburzeń czynnościowych. Wagotomia − powoduje upośledzenie relaksacji receptywnej − przyspiesza opróżniania żołądka z pokarmów płynnych (wczesny zespół poresekcyjny) − upośledza funkcję motoryczną antrum i odźwiernika (opóźnienie opróżniania żołądka z pokarmów stałych) 48 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Resekcje żołądka obejmujące część przeodźwiernikową prowadzą do przyspieszenia opróżniania żołądkowego i zespołów poresekcyjnych: Wczesny zespół poresekcyjny Występuje ok. 30min. po posiłku przyspieszone przejście hiperosmolarnej treści z żołądka do jelit → ↑↑ wydzielanie soku jelitowego→ rozdęcie początkowych pętli j. cienkiego → odruchy nerwowe i wydzielanie VIP, neurotensyny, motyliny Bóle brzucha, nudności, wymioty, biegunka, zaczerwienienie twarzy, kołatanie serca, zawroty głowy, omdlenia Późny zespół poposiłkowy 2-3 h po posiłku Reaktywna hipoglikemia spowodowana nadmiernym wyrzutem insuliny w odpowiedzi na ↑ wchłanianie węglowodanów Zalecenia: dieta niskowęglowodanowa z ograniczeniem objętości posiłków, oddzielne przyjmowanie posiłków stałych i płynów Biegunka po wagotomii – nieadekwatne wydzielanie hormonów (VIP) w odpowiedzi na przyspieszone opróżnianie żołądkowe. Dochodzi do skrócenia czasu tranzytu jelitowego, zwiększenia wydzielania kwasów żółciowych i zaburzenia wchłaniania. Choroby jelit Enzymy rąbka szczoteczkowego enterocytów: disacharydazy, aminopeptydazy, karboksypeptydazy Wchłanianie odbywa się głównie w dwunastnicy i początkowym odcinku jelita czczego. W odcinku środkowym zachodzi dalsze wchłanianie cukrów i aminokwasów. W jelicie krętym wchłaniane są kwasy żółciowe i wit. B12. W jelicie grubym wchłaniane są woda (1,5 l – max. 4-5 l) i elektrolity, a wydzielany jest śluz. Wchłanianie wody odbywa się dzięki gradientowi osmotycznemu wytworzonemu przez Na/K ATPazę, do światła jelita wydalane są jony potasu. Bakterie jelitowe metabolizują niestrawione cukry do krótkołańcuchowych kwasów tłuszczowych, niezbędnych do odżywiania kolonocytów – skutkiem ubocznym jest powstawanie gazów. Jelito wykazuje dwa wzorce aktywności motorycznej: W okresie międzyposiłkowym – wędrujący kompleks mioelektryczny (MMC) – pod wpływem jelitowej motyliny co ok. 90min. Po posiłkach – MMC zanika, pojawiają się skurcze odcinkowe i perystaltyczne W dystalnym odcinku jelita grubego skurcze perystaltyczne mają charakter ruchów masowych Czynnościowe zaburzenia motoryczne IBS – zespół jelita drażliwego Brzuszne dolegliwości bólowe o zmiennej lokalizacji, wzdęcia, biegunka/zaparcie przy braku organicznej patologii jelitowej. U części chorych rozwija się po przebyciu biegunki zakaźnej Patogeneza: obniżenie progu odczuwania bólu trzewnego (nadwrażliwość trzewna), zaburzenia czynności motorycznej jelit Naczyniowe choroby jelit Najczęstszą manifestacją niedokrwiennego uszkodzenia jelit jest niedokrwienne zapalenie jelita grubego, zwykle w lewej połowie okrężnicy (najgorsze warunki do wytworzenia krążenia obocznego). Następuje utrata szczelności 49 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska małych naczyń jelitowych, przesięk osocza – silny obrzęk błony śluzowej i podśluzowej, krwawienie do błony podśluzowej i śluzowej. Błona śluzowa ulegająca martwicy złuszcza się – owrzodzenia Ostre niedokrwienie Dochodzi do niego w przypadku nagłego i całkowitego odcięcia dopływu krwi (tlenu) do jelita zator lub zakrzep tętnicy/żyły krezkowej na zator szczególnie narażone są osoby z migotaniem przedsionków, sztucznymi zastawkami – powstawanie skrzeplin w jamach serca gwałtowny ↓ przepływu krwi w drożnych naczyniach tętniczych (posocznica, wstrząs, zaburzenia rytmu) Często dochodzi do zawału ściany jelitowej – długotrwały deficyt tlenowy i brak czasu na wytworzenie krążenia obocznego. Niedokrwienne uszkodzenie ściany jelita rozpoczyna się od błony śluzowej i postępuje na zewnątrz, prowadząc zwykle do pełnościennej martwicy. Częściowa niedrożność naczyniowa Zwykle spowodowana jest miażdżycowym zwężeniem pnia t. krezkowej górnej, rzadziej choroby małych naczyń (guzkowe zapalenie tętnic, zapalenie naczyń związane z IgA, cukrzyca). Rozwija się krążenie oboczne zapobiegające martwicy. Objawem jest angina brzuszna – ból brzucha po posiłku, utrata masy ciała (świadome eliminowanie wysokokalorycznych posiłków). Poposiłkowy ból jest wynikiem zaburzenia równowagi między tlenowym zapotrzebowaniem jelita w fazie trawiennej a ograniczonym dowozem. Nieswoiste choroby zapalne jelit (IBD) Dwie choroby autoimmunologiczne o nieznanej etiologii: wrzodziejące zapalenie jelita grubego (CU), choroba Leśniewskiego – Crohna (CD). Podłożem IBD jest nadmierna, przetrwała odpowiedź immunologiczna na antygeny prawidłowej mikroflory jelitowej, występująca u osób predysponowanych genetycznie, poddanych dodatkowym czynnikom środowiskowym. Mutacje genu NOD2/CARD15 regulującego odpowiedź makrofagów na LPS bakterii zwiększają ryzyko ryzyko CD u razy białej, o lokalizacji w jelicie cienkim, prowadzącej do powstania zwężeń. Haplotyp HLA DRB0103 jest związany z ciężkim przebiegiem CU i lokalizacją CD w j. grubym. Przebieg kliniczny cechuje się zaostrzeniami i remisjami samoistnymi lub po lekach. Inne geny które mogą być związane z IBD: TLR4, OCTN1 i 2 (związane z rozpoznawaniem patogenów), ATG16L1, IRGM (związane z autofagią), IL-23R, IL-12B, STAT3 (związane z różnicowaniem limfocytów) Czynniki środowiskowe mogące modyfikować podatność na IBD są: palenie tytoniu, DSA, stan po resekcji wyrostka robaczkowego, zakażenia patogenami jelitowymi, antybiotykoterapia Czynnikiem patogenetycznym może być też uszkodzenie bariery śluzówkowej umożliwiające przenikanie toksyn bakteryjnych w głąb ściany. Stymulacja antygenami mikrobiomu jelitowego u osób genetycznie podatnych prowadzi do rozwoju przewlekłego zapalenia i uszkodzenia jelita w mechanizmie cytotoksyczności zależnej od przeciwciał i bezpośredniej. Dochodzi do wzmożonej aktywacji limfocytów T CD4+. − nacieki zapalne z neutrofilów, limfocytów, eozynofilów, makrofagów, nagromadzenie w ścianie jelit histaminy, leukotrienów, PG → wzrost przepuszczalności jelitowej, obrzęk, zwiększenie wydzielania śluzu 50 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska COLITIS ULCEROSA aktywacja limf. Th2 (IL-4,-5,-13) i kom. NKT dominuje IgG1 i IgG3 aktywacja makrofagów i wytwarzanie IL-6, -8, TNFα, IFNγ zwykle ogranicza się do j. grubego (odbytnica) i szerzyć się dalej CHOROBA CROHNA aktywacja limf. Th1 i Th17 (IL-12,-17,-23, TNFα) dominuje IgG2 zmiany ciągłe, symetryczne zapalenie powierzchowne – dotyczy bł. śluzowej, rzadko podśluzowej (nadżerki, owrzodzenia, mikroropnie); ściana cienka powstają pozapalne pseudopolipy krwawe biegunki ze śluzem i ropą, ból brzucha RTG – obraz sztywnej rury w ostrych rzutach: odwodnienie, rozwój megacolon toxicum, niedokrwistość zmiany odcinkowe, niesymetryczne obejmuje całą grubość ściany, tendencja do tworzenia przetok, bliznowatych zwężeń, szczelinowatych owrzodzeń; ściana gruba w bł. śluzowej i podśluzowej ziarniniaki bóle brzucha po stronie prawej, utrata masy RTG – obraz kolców róży niedrożność p. pokarmowego, przetoki, niedobory pokarmowe może dotyczyć każdego odcinka łącznie z przełykiem, najczęściej w dystalnym odcinku j. krętego i kątnicy Obie choroby predysponują do gruczolakoraka j. grubego – zwłaszcza CU z zajęciem całego jelita grubego Objawy pozajelitowe: zapalenia stawów, tęczówki, skóry (pyoderma gangrenosum, erythema nodosum), pierwotne stwardniejące zapalenie dróg żółciowych Przewlekła biegunka W normalnych warunkach do światła p. pokarmowego dostaje się w ciągu doby 9 l płynu (7 l to wydzieliny). Do j. grubego dociera 1,5l płynu (większość wchłaniana w j. cienkim – dwunastnica i część bliższa j. cienkiego). W czasie pasażu przez j. grube (24-48h) wchłania się 90% wody – w stolcu 150ml/d. W przypadku zaburzeń wchłaniania w j. cienkim jelito grube zwiększa zdolność wchłaniania wody 2-3x. Nabłonek j. grubego jest wrażliwy na działanie aldosteronu – w stanach hiperaldosteronizmu uczestniczy w zatrzymywaniu Na+ i wody oraz wydalaniu K+. Zmniejszone wchłanianie jelitowe Jelito cienkie ma dużą rezerwę czynnościową w zakresie wchłaniania wody. Utrata znacznej powierzchni absorpcyjnej jest przyczyną biegunki − rozległa resekcja jelita cienkiego – pozostawienie mniej niż 100cm j. czczego powoduje przewlekłą biegunkę i zespół wieloniedoborowy (zespół krótkiego jelita) − inne przyczyny: choroby zapalne z zanikiem kosmków (enteropatia glutenozależna – choroba trzewna, choroby pasożytnicze – giardiaza, zapalenie rotawirusowe, jelitowe reakcje immunizacyjne graft-versus-host) jeśli zanik kosmków dotyczy krótkiego odcinka j. cienkiego biegunka może nie wystąpić, a choroba objawia się ubytkiem masy ciała, niedokrwistością Celiakia (choroba trzewna) Enteropatia autoimmunologiczna, która występuje u osób z predyspozycją genetyczną (HLA-DQ2, HLA-DQ8), i jest spowodowana nietolerancją glutenu (białko zbóż zbudowane w dużej części z glutaminy i proliny). Gluten występuje w pszenicy (gliadyna), życie (sekalina), jęczmieniu (hordeina). Patomechanizm: Aktywację układu immunologicznego rozpoczyna łańcuch α-gliadyny oporny na działanie enzymów proteolitycznych, w całości transportowany przez enterocyt do blaszki właściwej bł. śluzowej. Po częściowej deaminacji z udziałem transglutaminazy tkankowej (tGT) peptyd łączy się z rowkiem wiążącym antygen HLA-DQ2(DQ8) na komórkach dendrytycznych. 51 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Kompleks jest prezentowany limfocytom TCD4+ → odpowiedź zapalna Th1 i Th2 → IFNγ, IL-4, 5, 6, TNFα → aktywacja makrofagów, fibroblastów (produkcja metaloproteinaz) i limfocytów TCD8+ (działanie cytotoksyczne) limfocytów B (produkcja Ab przeciwko gliadynie i tTG) Przeciwciała przeciwko tTG hamują różnicowanie enterocytów mediowane przez TGFβ i przyczyniają się do zaniku kosmków → zaburzenia wchłaniania Fe, kwasu foliowego, wapnia, wit. D. W postaci klasycznej (jawnej): biegunka, bóle brzucha, ubytek masy ciała W postaci nietypowej (niemej): niedokrwistość, niedobór wzrostu, niepłodność, osteoporoza, osteomalacja Powikłaniem może być rozwój T-komórkowego chłoniaka j. cienkiego. Zespół złego wchłaniania Jest objawem zaburzeń wchłaniania lub trawienia. Przyczyny: uszkodzenie kosmków w chorobie trzewnej niewydolność egzokrynna trzustki utrata aktywności enzymów trzustkowych przy obniżeniu pH w dwunastnicy zaburzenia wchłaniania tłuszczów w chorobach cholestatycznych (niedobór kwasów żółciowych) upośledzenie przepływu chłonki jelitowej przerost flory bakteryjnej w jelicie cienkim Objawy: biegunki, niedokrwistość, osteoporoza (niedobór Ca, P, wit. D), obrzęki, niskie ciśnienie (odwodnienie, hiponatremia) Zwiększona sekrecja jelitowa Ma miejsce w warunkach ekspozycji nabłonka jelitowego na substancje sekretogenne, łączące się z receptorami enterocytów – powodują ↑ cAMP, st. Ca, inozytolu, diacylglicerolu, trifosforanu inozytolu. Mediatory te powodują ↑ wydzielania soku jelitowego na drodze otwierania kanałów jonowych (chlorkowych i wodorowęglanowych). Substancje sekretogenne mogą działać zarówno od światła jelita (toksyny bakteryjne, sole żółciowe, kwasy tłuszczowe) jak i od strony podstawnej enterocytów (VIP, CGRP, kalcytonina, PG, serotonina, substancja P). Przykładem biegunki sekrecyjnej może być np. wyrzut dużej ilości związków sekretogennych przez nowotwory neuroendokrynne (VIP przez VIP-oma, serotoniny przez rakowiaka). Zwiększona sekrecja jelitowa jest częsta w chorobach zapalnych j. cienkiego − bradykinina – uwalnianie PG i LT z limfocytów i neutrofilów błony śluzowej i podśluzowej − PGE2, PGF2 powodują ↑ cAMP − w chorobach pasożytniczych (Trichinella spiralis, Strongyloides stercoralis) reakcja IgE z Ag pasożyta powoduje degranulację mastocytów z uwolnieniem sekretogennej histaminy Wydzielanie soku jelitowego może być wymuszone obecnością związków osmotycznie czynnych w świetle jelita (biegunka osmotyczna) np. laktuloza, mannitol, siarczan magnezu, zaburzenia transportu jelitowo-nabłonkowego laktozy, glukozy. Późna nietolerancja laktozy (u dorosłych) jest stanem dziedziczonym AR. Objawia się ↓ aktywności laktazy wytwarzanej przez nabł. jelitowy. Dotyczy 50% populacji w krajach śródziemnomorskich. 52 Układ pokarmowy, cukrzyca, nerki– N. Rachfalska Wtórna nietolerancja laktozy jest wynikiem uszkodzenia rąbka szczoteczkowego w wyniku np. procesów zapalnych (celiakia, wirusy) Przedostanie się do jelita soli żółciowych w chorobach zaburzających ich wchłanianie w jelicie cienkim (CD, resekcja j. krętego) prowokuje odpowiedź sekrecyjną w jelicie grubym (biegunka żółciogenna). Zaburzenia motoryki jelitowej Pobudzenie motoryki jelitowej przez leki prokinetyczne lub hormony (np. tyroksyna) upośledza wchłanianie w wyniku skrócenia czasu kontaktu. W chorobach powodujących neuropatię lub miopatię trzewną (cukrzyca, twardzina) mimo spowolnienia transportu jelitowego obserwuje się biegunki – przyczyną jest przerost jelitowej flory bakteryjnej. Bakterie przeprowadzają dekoniugację soli kwasów żółciowych i powodują zaburzenia wchłaniania tłuszczów, uszkodzenie rąbka szczoteczkowego ze ↓ aktywności disacharydaz. Zakażenia bakteryjne jelit Biegunka pochodzenia bakteryjnego może być wynikiem sekretogennego działania toksyny bakteryjnej wytworzonej poza organizmem (Bacillus cereus, S. aureus) lub w przewodzie pokarmowym (E. coli, Vibrio cholerae, Salmonella, Shigella) – zakażenia tego typu zwykle nie powodują uszkodzeń jelita, początkowym objawem są nudności i wymioty, jednocześnie biegunka, temperatura ciała w normie lub miernie podwyższona. Bakterie mogą też naruszać ciągłość bariery śluzówkowej i wnikać w głąb nabłonka (Campylobacter jejuni, Yersinia enterocolitica, E. coli, Salmonella, Shigella) – dochodzi do uszkodzenia błony śluzowej, zaburzeń wchłaniania i zwiększonej sekrecji jelitowej. Od zakażenia do biegunki mija ok. 24-72h, może wystąpić wysoka gorączka spowodowana bakteriemią. Wiele bakterii łączy te dwa mechanizmy działania (Salmonella, Shigella, Campylobacter) – miejscem działania toksyn jest jelito cienkie, a miejscem inwazji bakterii j. grube Shigella flexneri, Clostridium difficile i E. coli szczep 0157:H7 mogą wywoływać krwotoczne zapalenia jelit. C. difficile jest czynnikiem etiologicznym rzekomobłoniastego zapalenia j. grubego - powikłanie po antybiotykoterapii (klindamycyna, linkomycyna, ampicylina, amoksycylina) Toksyna V. cholerae otwierając kanały chlorkowe enterocytów powoduje wodniste biegunki, zaburzenia elektrolitowe, odwodnienie. Choroba uchyłkowa jelita grubego Uchyłki są przepuklinowymi wyrostkami błony śluzowej i podśluzowej poza ścianę jelitową przez naczyniowe kanały łącznotkankowe w błonie mięśniowej. Częstość występowania rośnie z wiekiem, powstawaniu sprzyjają dieta ubogoresztkowa i przewlekłe zaparcia. W 95% występuje w esicy Patogeneza jest związana z nadmierną kurczliwością ściany jelita i zwiększonym gradientem ciśnień między światłem jelita a jamą otrzewnową. Rzadką przyczyną uchyłkowatości są wrodzone choroby tkanki łącznej – zespół Marfana, Ehlersa-Danlosa (uchyłki u młodych) Powikłania: krwawienia z p. pokarmowego, ostre zapalenie uchyłków (krwawienie z uchyłków jest najczęstszą przyczyną krwawień z dolnego odcinka p. pokarmowego u osób starszych). 53