Métabolisme des Médicaments PDF

Devenir du médicament dans l'organisme : Métabolisme I.Définitions Métabolisme : ensemble des modifications de la structure du médicament Souvent enzymatique Se fait essentiellement dans le foie mais peut se réaliser dans les organes cités  Changement de structure du médi...

Devenir du médicament dans l'organisme : Métabolisme I.Définitions Métabolisme : ensemble des modifications de la structure du médicament Souvent enzymatique Se fait essentiellement dans le foie mais peut se réaliser dans les organes cités  Changement de structure du médicament, ça le rend plus polaire et hydrophile pour une meilleure élimination (souvent par les urines) 2 groupes de réactions enzymatiques : -phase I : oxydation, réduction -phase II : conjugaison Voie A : pas métabolisé, directement excrété par les urines Toutes les combinaisons sont possibles Un même médicament peut en subir plusieurs  Médicament actif -\> métabolite inactif - Pour la plupart des médicaments Médicament actif -\> métabolite actif - Morphine Médicament actif -\> métabolite toxique - Paracétamol Médicament inactif -\> médicament actif - Il doit être métabolisé pour être activé - Médicament inactif après le métabolisme devient actif II.Mécanismes Le foie : rappels Anatomie Organe abdominal impair et asymétrique logé dans l'hypocondre droit Constitué de 2 lobes séparés par le ligament falciforme : lobe droit (2/3 du volume) et lobe gauche (1/3 du volume) Le plus volumineux des viscères humains (2% du poids corporel, soit une moyenne de 1500 g) Fonctions \- fonction nutritionnelle Rôle dans le métabolisme des glucides Rôle dans le métabolisme des lipides \- Fonction sanguine Rôle dans le métabolisme des protéines Transformation bilirubine libre (toxique) en bilirubine conjuguée (non toxique) \- Fonction antitoxique Destruction des toxines et des médicaments Protéines d'influx et d'efflux Phase I : -réaction d'oxydation : principale réaction \- Différentes enzymes : alcool déshydrogénase, les monoamines-oxydases et les mono-oxygénases \- Enzyme principale : cytochrome P450 \- Cofacteur : le Nicotinamide-Adénine-Dinucléotide Phosphate réduit (NADPH) \- Augmente la polarité donc l'hydrosolubilité des molécules, favorisant ainsi leur élimination par les reins  Variant allélique : variation pour chaque personne - Ces mutations peuvent entraîner l'inactivation des cytochromes \- Les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments : 3A4, 2C9, 2C19, 2D6 \- Le CYP3A4 représente 30% des cytochromes et métabolise plus de 50% des médicaments  -réaction de réduction : autres enzymes mais ça peut être fait par les cytochromes -réaction d'hydrolyse -réaction de décarboxylation : par des enzymes, très peu de médicaments font cette réaction Phase II : 4 réactions de conjugaisons La glucuroconjugaison \- Enzyme : UDP-glucuronyltransférases = UGT (50 isoenzymes, UGT1A1\...) \- Agent de conjugaison : acide glucuronique La sulfoconjugaison \- Enzyme : sulfotransférase \- Agent de conjugaison : acide sulfurique \- Organes : foie et intestin L'acétylation \- Enzyme : N-acétyltransférase \- Agent de conjugaison : acétylCoA La conjugaison au glutathion \- Enzyme : transférase \- Agent de conjugaison : glutathion On prend notre principe actif et on prend un composé qui est dans notre corps Réalisé par des enzymes On en a des quantités restreintes : un moment la partie toxique du paracétamol va aller détruire le fois III.Facteurs modifiant le métabolisme L'activité enzymatique : l'activité fluctue chez les gens Paramètres génétiques : peuvent avoir des impacts sur des enzymes ou protéines et donc avoir une conséquence sur le métabolisme Impact génétique→Modification fonctionnelle Enzymes (cytochromes) Protéines de transport Paramètres physiologiques et physiopathologie Personne âgée, grossesse : diminution de l'activité enzymatique Paramètres physiologiques : âge, régime alimentaire, grossesse Physiopathologie : insuffisance ou pathologie hépatique Inhibition et induction enzymatique Induction au niveau des gènes ça va surproduire l'enzyme  Conséquences cliniques dune induction/ inhibition enzymatique Pro-médicament : médicament inactif transformé en métabolite actif