Métabolisme des médicaments et foie

Study Notes

Le métabolisme est l'ensemble des modifications de la structure d'un médicament dans l'organisme.
Il est principalement effectué par le foie, mais peut aussi se produire dans d'autres organes.
Le métabolisme rend le médicament plus polaire et hydrophile, ce qui facilite son élimination par les urines.
Deux groupes de réactions enzymatiques métaboliques : la phase I (oxydation, réduction) et la phase II (conjugaison).
Un même médicament peut subir plusieurs réactions métaboliques.
Un médicament actif peut être transformé en métabolite inactif, actif ou toxique.
Un médicament inactif peut être transformé en métabolite actif.

Le foie est un organe abdominal impair et asymétrique situé dans l'hypocondre droit.
Il est composé de deux lobes: le lobe droit (2/3 du volume) et le lobe gauche (1/3 du volume).
Le foie est le plus volumineux des viscères humains (2% du poids corporel, soit environ 1500 g).
Le foie joue un rôle important dans le métabolisme des glucides, des lipides et des protéines.
Il transforme la bilirubine libre (toxique) en bilirubine conjuguée (non toxique).
Le foie a également une fonction antitoxique, détruisant les toxines et les médicaments.

La phase I du métabolisme implique principalement des réactions d'oxydation, réalisées par différentes enzymes comme l'alcool déshydrogénase, les monoamines-oxydases et les mono-oxygénases.
Le cytochrome P450 est une enzyme clé de la phase I, catalysant l'oxydation de nombreux médicaments.
Le NADPH est un cofacteur essentiel pour le cytochrome P450.
L'oxydation augmente la polarité et l'hydrosolubilité des molécules pour favoriser leur élimination par les reins.
Des variations génétiques (polymorphismes) du cytochrome P450 peuvent entraîner l'inactivation de l'enzyme.
Les cytochromes P450 les plus impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les CYP3A4, 2C9, 2C19 et 2D6.
Le CYP3A4 représente 30% des cytochromes et métabolise plus de 50% des médicaments.
Les réactions de réduction, hydrolyse et décarboxylation peuvent également intervenir dans la phase I du métabolisme.
La phase II du métabolisme implique des réactions de conjugaison (4 principales) : glucuroconjugaison, sulfoconjugaison, acétylation et conjugaison au glutathion.
Chaque réaction de conjugaison est catalysée par une enzyme spécifique et utilise un agent de conjugaison différent.

L'activité enzymatique peut varier d'une personne à l'autre et au cours de la vie.
Les facteurs génétiques peuvent influencer l'activité des enzymes et des protéines de transport, impactant ainsi le métabolisme.
L'âge, le régime alimentaire et la grossesse peuvent modifier les paramètres physiologiques et physiopathologiques, affectant l'activité enzymatique.
Des pathologies hépatiques peuvent entraîner une altération du métabolisme des médicaments.
L'induction enzymatique entraîne une surproduction de l'enzyme, tandis que l'inhibition enzymatique réduit son activité.
L'induction ou l'inhibition enzymatique peuvent avoir des conséquences cliniques importantes sur l'efficacité et la toxicité des médicaments.
Les pro-médicaments sont des médicaments inactifs qui sont transformés en métabolites actifs par le métabolisme.