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PHM 6506 MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie  Plan de cours  Biotransformation des médicaments  Facteurs influençant le métabolisme des médicaments  Interactions médicamenteuses à l’ét...

PHM 6506 MÉTABOLISME DES MÉDICAMENTS Chargée de cours : Kahina AOUATI Pharmacienne, PhD en Pharmacologie  Plan de cours  Biotransformation des médicaments  Facteurs influençant le métabolisme des médicaments  Interactions médicamenteuses à l’étape du métabolisme  Processus LADMER Métabolisme : la transformation par une réaction enzymatique d’un PA en un ou plusieurs composés, dits métabolites, Métabolisme Aiache, J. M. and P. P. Leblanc (1997). Traite de biopharmacie et pharmacocinétique, Vigot.  Métabolisme Transformation enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs composés appelés métabolites Transformer les substances apolaires lipophiles a des substances polaires hydrophiles plus facilement éliminées par les milieux aqueux (urines++, salive, sueur…) Rôle d’inactivation et de détoxification  Lieu du métabolisme Organes et tissus Foie +++ Intestin, poumons, cerveau, reins, estomac, sang, peau, placenta… À l'échelle cellulaire, les enzymes de biotransformation se retrouvent principalement au niveau du réticulum endoplasmique (microsomes) et dans le cytoplasme cellulaire (cytosol).  Conséquences du métabolisme METABOLITES Réaction Réaction Réaction de d’inactivation d’activation réactivation INACTIFS ACTIFS TOXIQUES  Conséquences du métabolisme Formation d’un métabolite inactif à partir d’une molécule active L-Dopa  3-O-méthyl Dopa Formation d’un métabolite actif à partir d’une substance initialement inactive : Prodrogue Bacampicilline  Ampicilline Formation de métabolite actif à partir d’une molécule active : Métabolite possèdent une activité pharmacologique similaire, supérieure ou inférieure à la molécule mère Activité totale = activité molécule mère + activité de métabolites Diazépam  Nordiazépam, Oxazépam Formation d’un métabolite toxique à partir d’une molécule active Acétaminophène  N-acétyl p-benzoquinone imine  Les voies métaboliques Réactions de phase I Réactions cataboliques irréversibles :  Oxydation++ : Ajout d’un groupement polaire comme OH, COOH, SH, NH2… Réactions de phase II Cytochrome P450 (CP450) Réaction de conjugaison réversible avec une  Réduction substance endogène polaire :  Acide glucuronique : Glucurono-conjugaison  Hydrolyse  Acide sulfonique : Sulfo-conjugaison  Glycine: Glyco-conjugiason  Méthyl de la Méthionine: Méthylation  Acide acétique : Acétylation  Glutathion : conjugaison avec glutathion  Les voies métaboliques Médicament Réactions de phase I Métabolite 1 Réactions de phase II Métabolite 2 Élimination Une réaction de Phase I est généralement suivie d’une réaction de Phase II Mais une réaction de Phase II ne suit pas toujours une réaction de Phase I  Les cytochromes CYP 3 A 4 P450 Famille Sous-famille Gène Le CYP3A est impliqué dans le métabolisme de près de 60 % des médicaments biotransformés par le CYP450. Proportion de médicaments métabolisés par les cytochromes 1, Précis de pharmacologie, 2e ed. : Du fondamental à la clinique, Les Presses de l'Université de Montréal, 2015.  Les cytochromes Un cytochrome peut métaboliser plusieurs types de molécules Une molécule peut etre métabolisée par différents cytochromes 1, Précis de pharmacologie, 2e ed. : Du fondamental à la clinique, Les Presses de l'Université de Montréal, 2015.  L’effet de premier passage - L’effet de premier passage consiste en une perte du médicament par métabolisme, avant son arrivée dans la circulation générale, dés son premier contact avec l’organe responsable de sa biotransformation. - Foie, intestin et poumon L’effet de premier passage Voies d’administration Nature de l’effet de premier passage Intra artérielle Absence Intra veineuse E.P.P. pulmonaire Intramusculaire E.P.P. pulmonaire Sous cutanée E.P.P pulmonaire Orale E.P.P intestinal, hépatique, pulmonaire Rectale - Résorption par la veine hémorroïdale inférieure : E.P.P pulmonaire. - Résorption par V. hémorroïdales moyenne et supérieure : E.P.P hépatique et pulmonaire. Locale Absence  Facteurs de variation du métabolisme L’efficacité avec laquelle un médicament est métabolisé et/ou retiré par le foie sera dépendante :  Flux sanguin hépatique  Capacité métabolique enzymatique  Liaison aux protéines plasmatiques  Excrétion biliaire  Facteurs de variation du métabolisme Facteurs physiologiques Age Immaturité chez le nouveau né Chute du métabolisme hépatique chez le sujet-âgé Sexe Métabolisme inférieur chez la femme Polymorphisme génétique Exemple acétylation de l’isoniazide  Polymorphisme génétique Exemple acétylation de l’isoniazide  2 Phénotypes dans le monde : - Acétylateurs lents (80% des asiatiques) - Acétylateurs rapides  Ce polymorphisme peut avoir un impact direct sur la pharmacologie et la toxicologie de plusieurs médicaments biotransformés par acétylation  Pharmacogénétique : propose des tests de dépistage du polymorphisme génétique, permettant de prédire la réponse ou de cerner le risque d’accident médicamenteux.  Facteurs de variation du métabolisme Facteurs pathologiques Maladies hépatiques : insuffisance hépatique, cirrhose, hépatite…  Facteurs de variation du métabolisme Interactions médicamenteuses en phase du métabolisme  Représentent la principale source d’interactions médicamenteuses  CYP450 3A4 la plus impliquée par ce phénomène  Il y a deux possibilités :  Inhibition enzymatique  Induction enzymatique  Induction enzymatique  Accélération du métabolisme des médicaments suite à une stimulation des systèmes enzymatiques par un médicament inducteur. Médicament 1 Métabolite 1 CYP450 Médicament 2 Inducteur enzymatique  Induction enzymatique  L’induction est un phénomène qui s’installe progressivement et qui subsiste après l’arrêt du médicament inducteur.  Les conséquences cliniques dépendent de la nature de la réaction métabolique : - Réaction métabolique de désactivation : Diminution du médicament actif dans l’organisme Perte de l'effet thérapeutique - Réaction métabolique d’activation : Augmentation du métabolite Si métabolite actif: apparition d'un effet toxique  Ex d’inducteurs : Rifampicine, Phénobarbital, Phénytoïne, Carbamazépine, Millepertuis, Éthanol (alcool)  Inhibition enzymatique  Ralentissement du métabolisme des médicaments suite à une Inhibition des systèmes enzymatiques par un médicament inhibiteur. Médicament 1 Métabolite 1 CYP450 Médicament 2 Inhibiteur enzymatique  L’inhibition est un phénomène immédiat et qui disparait avec l’arret du médicament inhibiteur  Conséquences: ? ? ? ?  Ex d’inhibiteurs : Macrolides, Isoniazide, Cimétidine, Fluconazole, Jus de pamplemousse… Merci de votre attention