Métabolisme des Médicaments PDF

Université Abou Bekr Belkaid Tlemcen Faculté de médecine Département de pharmacie Cours de pharmacologie – 3ème année de pharmacie Métabolisme des médicaments 1....

Université Abou Bekr Belkaid Tlemcen Faculté de médecine Département de pharmacie Cours de pharmacologie – 3ème année de pharmacie Métabolisme des médicaments 1. Définition Le métabolisme est la transformation, par une réaction enzymatique d’un médicament en un ou plusieurs autres composés (métabolites) actifs ou inactifs sur le plan pharmacologique. Cette biotransformation diminue la liposolubilité et augmente la polarité (l’hydrosolubilité) des substances métabolisées, dans le but de faciliter leur excrétion hors de l'organisme (urines, bile...). 2. Lieu de la biotransformation Au niveau tissulaire De nombreux tissus peuvent réaliser la biotransformation : foie (débit sanguin important, hépatocytes riches en enzymes) peau, poumon, reins, Intestin, cerveau, placenta… Au niveau cellulaire Sur le plan cellulaire, les enzymes de biotransformation sont surtout concentrées au niveau du Réticulum endoplasmique (exp: enzymes microsomales: CYP 450) et Cytosol (exp: hydrolases) 3. Quand ? → Lors de la distribution du médicament dans l’organe responsable du métabolisme. → Possibilité de métabolisme précoce, avant distribution générale => Effet de premier passage. 4. Effet de premier passage « Perte du médicament par métabolisme avant son arrivée dans la circulation générale dès son premier contact avec l’organe responsable de la biotransformation » L’effet de premier passage est plus important au niveau hépatique qu’au niveau pulmonaire ou intestinal. Il est surtout marqué pour les médicaments liposolubles. 5. Voies métaboliques : Réactions de phases I : fonctionnalisation Modification ou adjonction de groupes fonctionnels (OH, NH2, SH ou COOH) grâce à des réactions d’oxydation, de réduction, d’hydrolyse et de décarboxylation : Le médicament métabolisé par les réactions de phase I peut donner naissance à des métabolites actifs, inactifs ou toxiques. Les réactions d’oxydation Les plus fréquentes S’effectuent par des enzymes : Cytochromes P450 Majoritairement au niveau des microsomes hépatiques mais également reins, intestins et poumons. Un CYP450 n’est pas spécifique d’un substrat 50 isoformes du CYP450 chez l’humain classées en familles et en sous familles selon le pourcentage de similarité dans leur séquence protéique. Nomenclature du Cytochrome P450 Les CYP les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez l’homme sont les CYP 3A4, CYP 2C9, CYP 2D6, CYP 1A2, CYP 2C19. Les réactions d’hydrolyse Les enzymes actives (estérases et amidases) se rencontrent dans le foie et la lumière du tube digestif. Exemples : Les cholinestérases hydrolysent les esters de choline (Acétylcholine). Les protéases des sucs digestifs hydrolysent les médicaments de structure peptidique : insuline Les réactions de décarboxylation La L-dopa est transformée en dopamine sous l’influence d’une enzyme présente dans la muqueuse gastro-intestinale : Dopa-décarboxylase. Réactions de phase II : Conjugaison  Il s’agit de réactions de conjugaison c’est-à-dire de l’union du médicament ou du métabolite (issu de la phase I) avec une molécule endogène fortement polaire (exp: la glucurono- conjugaison=adjonction d’acide glucuronique). Ces réactions sont catalysées par des enzymes appelées transférases. Il existe 6 types de conjugaisons : la glucuro-conjugaison (Acide D Glucuronique) ; la sulfo-conjugaison (sulfate) ; l’acétylation ; la méthylation ; la conjugaison au glutathion et la conjugaison à un acide aminé (exp: la glycine). La glucuro-conjugaison est la conjugaison la plus fréquente chez l'homme. Elle peut être déficiente chez le nouveau-né et dans les hyperbilirubinémies. La conjugaison au glutathion a une capacité limitée et elle est débordée en cas d’afflux massifs de métabolites à conjuguer (intoxication) ou en cas de déficit en glutathion. Exemple : intoxication aigue par le paracétamol La flore bactérienne intestinale possède des enzymes capables de cliver le lien entre le médicament et le glutathion, ce qui permet le relâche du médicament intact et potentiellement actif. Ce dernier peut être réabsorbée à travers la paroi de l’intestin, puis de nouveau éliminée par la voie biliaire, etc. ce phénomène est nommé cycle entéro-hépatique. 6. Conséquences de la biotransformation Induction enzymatique : Les inducteurs enzymatiques sont des substances capables d’augmenter la synthèse des cytochromes P450 et par conséquent leur activités enzymatiques. L’effet inducteur maximal est obtenu après plusieurs jours de traitement par l’inducteur : effet maximal en 10 à 15 jours. A l’arrêt du traitement inducteur, la diminution de l’effet inducteur est progressive : l’effet persiste quelques jours après l’arrêt de l’inducteur Les conséquences cliniques sont : - Si la formation de métabolites inactifs est accélérée : efficacité thérapeutique réduite - Si ↑ de métabolites actifs : effet thérapeutique accru. Les plus puissants inducteurs enzymatiques sont : Certains antiépileptiques (phénobarbital, Carbamazépine, phénytoïne), Rifampicine (antituberculeux), Tabac, Alcool (en prise chronique), Millepertuis. Inhibition enzymatique Les inhibiteurs enzymatiques sont des substances capables de diminuer le métabolisme des médicaments. L’effet est immédiat dès l’instauration de l’inhibiteur. A l’arrêt de l’inhibiteur : l’effet inhibiteur disparaît lorsque l’inhibiteur est éliminé de l’organisme ce qui dépend de la demi-vie de l’inhibiteur (après 7 demi-vies la quantité est inférieure à 1 %). Les conséquences cliniques sont :  - Si la formation de métabolites inactifs est ralentie : effet thérapeutique accru avec un risque de toxicité - Si la formation de de métabolites actifs est ralentie : effet thérapeutique réduit. Les principaux inhibiteurs enzymatiques sont : Antifongiques azolés (kétoconazole, fluconazole, miconazole), Macrolides (érythromycine, clarithromycine, josamycine), Anti acide (cimétidine), Ritonavir, Jus de pamplemousse Compétition Deux médicaments métabolisés par le même CYP entreront en compétition s'ils sont administrés en même temps. Celui qui a l'affinité la plus grande pour l'enzyme ou la concentration la plus forte, est métabolisé en priorité. Les effets de l'autre sont alors prolongés. Les variations génétiques du métabolisme L’activité de certaines voies métaboliques est contrôlée génétiquement. L’efficacité va alors variée selon les individus. Exemple : l’acétylation de l’isoniazide (antituberculeux) a une vitesse différente chez les acétyleurs lents ou rapides. Les pathologies Insuffisance hépatique : diminution de la synthèse enzymatique. Insuffisance cardiaque : diminution de l’irrigation sanguine du foie. L’âge : A la naissance, le foie est immature avec un métabolisme déficient : une augmentation considérable de la demi-vie plasmatique pour tous les médicaments métabolisés par le foie chez le prématuré et chez le nouveau-né. La fonction hépatique diminue avec l’âge (diminution de la taille et du flux sanguin hépatique) 7. Importance du métabolisme en thérapeutique : Conditionne la voie d’administration Conditionne le rythme d’administration Conditionne la dose à administrer Dr. BERRADIA A. Maître-assistante en Pharmacologie Faculté de médecine de Tlemcen 2024-2025