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Derivano da un procariota per la teoria Unici organelli ad avere la doppia membrana endosimbiontica, per cui sono semiautonomi Possono avere forme e dimensioni diverse (allungati o sferici) Es. 1 solo mitocondrio nel neurone della retina Possono essere in numero diverso rispetto alla Va valutata la massa mitocondriale complessiva funzione Va valutata anche la rete mitocondriale (molto dinamica) che serve e seguire lo sviluppo del mitocondrio Sotto forma di fosfati di calcio Viene accumulato calcio nella matrice come In condizioni di ipossia si rimpiccioliscono Concentrazioni di calcio millimolare deposito La distribuzione all’interno di una cellula non è Possibile vederlo grazie a una sonda fluorescente casuale calcio dipendente l’equorina (che si illumina alla lunghezza d’onda di 496nm) Formato da circa 600 proteine Nei mitocondri c’è un picco di corrente dovuta al calcio Ricca di lipidi e colesterolo per stumare ⑳ la Men. esterna I Membrana esterna Nel tessuto cardiaco Antiporto Na+/ca2+ Permabile: ha delle porine (barili beta) che · Tosmolarità 20 Struttura tosmalaria lasciano passare tutto ciò che è più piccolo di [5RDA Per studiare la U 5000-6000 dalton Memb. Interna Nel rene e nel fegato Antiporto h+/ca2+ Trasportatori mitocondriale di calcio · Omeostasi del calcio Spazio intermembrana Possono essere studiate cambiando l’osmolarità Giustifica il picco di corrente trovato nei grafici Uniporto di calcio mitocondriale (MCU) della soluzione che contiene i mito. del prof. Rizzuto Non ha colesterolo ma cardiolipina Bassa osmolarità fa entrare l’acqua uni di la Stimolare la produzione di ATP membrana esterna si rompe e si può studiare la Ricco di creste (quindi fa capire che è attivo membrana interna 4 sotto compartimenti Membrana interna Un alta osmolarità fa raggrinzire la membrana Serve alla segnalazione cellulare Funzioni metabolicamente) interna Alte concentrazioni di calcio stimolano i fattori Sui lembi delle creste si formano i OPA1 si occupa di chiudere le creste (ci sono pre- apoptotici SUPERCOMPLESSI: addensamenti di proteine due OPA1 transmembrana che si legano alla della catena respiratoria. Sono disorganizzati parte solubile di OPA1) quando le creste sono alterate REL e mito sono in comunicazione tra loro Il REL ha la pompa calcio /ATPasi L’entrata del calcio avviene dopo uno stimolo attraverso i siti di contatto delle membrane dell’istamina, apre i canali del calcio del REL e lo (70/80nm) e le mitofusine che hanno un ruolo immette nel citosol successivamente il Matrice Contiene enzimi e metaboliti strutturale Il mito. È passivo mitocondrio lo prenderà passivamente circolare Ci sono 10-15 copie Morte programmata della cellula Non ci sono introni alta densità genica Va incontro a dei grossi cambiamenti Fa una condensazione del citoscheletro conformazionali, raggrinsendosi e diventando un I URNA I corpo apoptotico DNA mitocondriale Policistronico 2 37 geni > - N Proteine Seasi Si ha tanta apoptosi durante l’embiogenesi per 3 estoerono ossidasi 1 entocromo creduttasi modellare l’organismo Il riconoscimento avviene sulle prime 2 basi Sono delle protasi Ha un uso rilassato Gli effettori che mediano l’apoptosi sono le caspasi (una cis taglia sull’asp) Alcune triplette sono diverse Prodotti sotto forma di pro-enzimi nel citosol Indipendente dai mitocondri Ci sono dei fattori solubili che inducono l’apoptosi mediati da fattori come TNF, TRAIL, FAS. Questi mediatori si legano a recettori nel VIE ESTRINSECA Si dividono indipendentemente dalla mitosi Sono mobili Grazie ai microtubuli che compongono il citoscheletro Le chinesine (o dineine) e Miro sfruttano l’ATP per far scorrere il mitocondrio sui microtubuli > ↳ Microtubuli citosol e attivano le caspasi La rete mitocondriale è dinamica ma in equilibrio esterna mem Mito - Dipendete dai mitocondri.. Fzo1 (fuzzy onion) La fosfatidilserina si pone sul lato esterno della Gli stimoli sono mancanza di nutrienti o di O2, e mem mito interna VIA INTRINSECA. membrana stress, danno al DNA Hanno domini transmembrana Lievito 3 proteine per la fusione Mgm1 (mitocondrial genome maintenance) S Hanno domini GTPasici ↑ mem. Mito esterna Hanno domini di interazione proteina- proteina Il mitocondrio può andare a liberare citocromo c, Ugo ( vuol dire fusione in giapponese) (servono per far connettere mgm1 a Fzo1 e Ugo) frammentare il RE, rimodellare le creste, Apoptosi (Ha una funzione strutturale per stabilizzare gonfiandosi e distruggendosi l’interazione) Possiamo avere proteine pro-apoptotiche, e Proteine altamente conservate che hanno domini proteine anti-apoptotiche BH Due mitofusine MFN1 e MFN2 (al posto di Fzo1) Uomo Agiscono su BCL2 Depressori Geni della famigli BCL2 OPA1 al posto di mgm1 (esistono 8 isoforme di OPA1) Sono sovraregolate trascrizionalmente e attivate da modifiche post-trascrizionali Agiscono direttamente su BAX e favoriscono il Attivatori diretti Mitocondri Membrane esterne: gradiente protonico contatto con la membrana Si incontrano due mitocondri e interagiscono Bassi livelli di idrolisi di GTP mediante le MFN e tramite l’attività GTPasica Serve più GTP per fondere le membrane esterne Fusione Meccanismo che interne L’innesco del prcesso di apoptosi viene dato da Membrane interne: gradiente elettrico SOLO-BH3 OPA fonde le membrane interne attraverso GTP 3 Alto livelli di idrolisi di GTP BAD si defosforila e perde la zavorra di 14-3-3 Movimenti MDM30 (nel lievito) Attivazione delle proteine pro-apoptotiche fattori anti-apoptotici BAD si lega alle BCL2 e lo inibisce > - BAD inibisce i Regolazione Ubiquitinazione MARCH5 (nei mammiferi) Le BAX si aggregano e formano il canalee MAC > - Bax forma il poro Degradano le mitofusine per far uscire il citocromo c Crea una rete mitocondriale APAF Citocromo c lega APAF1 (che espone il dominio APOPTOSOMA Si legano 7 apartheid in tutto Funzione CARD) Se si unisce un mito vecchio con uno nuovo si ha un meccanismo di compensazione L’apoptosoma lega 7 pro-caspasi9 che si Meccanismo molecolare della via intrinseca attivano a caspasi 9 Maggiore nelle cellula staminali che hanno caspasi iniziatrici & Caspasi Esecutric & ↳ · Danno Cellulare e attivazione bisogno di mitocondri piccoli perché devono Le caspasi 9 attivano le caspasi 3 Di Proteine sensibili al Danno riprodursi continuamente pro-apoptotiche S E · attivazione di proteine come Bake Bax Della famiglia BC2 dei Le caspasi 3 attivano altre caspasi che che dicomerizzano e creano Pori sulla m m esterna (MAC) Membrana esterna frammentano le varie componenti cellulari.. Rilascio atocromoc nel citoplasma · · atocromo c si lesa alla APAF1 e alla Fis1 pro-caspasi a (Dominio card) formando l'apoptosoma Ha un dominio transmembrana L’apertura di PTP fa crollare il potenziale di · caspasi 9 attivano le caspasi 3 membrana che disaccoppia le proteine della Durante uesto processo il mito fa entrare calcio frammentazione del Dra , disgregazione Lieviti Dnm1 · del fosforilazione dato dal REL che fa aprire il canale PTP che fa Del citoscheletro Corpo adoptico e formazione entrare acqua nel mitocondrio, ed uscire · corpi apoptici vengono riconosciuti e L’apertura di PTP avviene dopo l’apertura di molecole come citocromo c, pro-caspasi, fagocitati Mdv1 Fa da ponte MAC nucleotidi ↳ sintetizzate Nel citosa Gla Membrana esterna Durante l’apoptosi, quando le caspasi servono, Le IAP legano le caspasi attive e le ubiquitinano Fis1 le anti-IAP inibiscono le IAP degradandole Dominio transmembrana Fissione Uomo IAP (proteine Inibitrici delle caspasi) Drp1 Domini di interazione proteina-proteina cellule del tessuto connettivo * Mitocondri dei fibroblasti sono alterati e ci sono Fis1 recluta le proteine GTPasiche (drp1 o dnm1) meno creste queste si mettono interno al mitocondrio, Sindrome di down Meccanismo stringono l’anello grazie alla scissione del GTP e Mitocondri più ingranditi diminuendo l’efficienza separa il mitocondrio biologica Turnover delle proteine, soprattutto di fis1 Malattie di espansione di tripletta CAG Regolazione (blocca il processo) protezione rudo di Dall'apoptosi Corea di Huntington Huntingtina fisiologica ha da 7 a 35 espansioni, Elimina i mito invecchiati (per mitofagia) dopo Mitocondri tutti frammentati Funzione nei malati arriva anche a 111 questo processo ↑ tremori delle mani e tremor Generalizzati Comporta epilessia mioclonica a causa di una Encefalomiopatia mitocondriale di derivazione MERRF mutazione del tRNA che trasporta la lisina materna 6 Da 1 glucosio vengono fatti circa 30/32 ATP Mitocondrial disease: collegata al mtDNA Malattie 2 14 domini transmembrana che si attivano l’un Mitocondrial disfunction: collegata ad una l’altro tramite modifiche conformazionali precisa funzione Centrali energetiche F0:: rotore Memb.mito. Interna I. Omoplasmia: copie di mtDNA sono uguali ATP sintasi F1: statore Matrice Abbiamo il fenotipo malato se il grado di mitocondri alterati supera i sani e se supera una ↓ soglia critica POMPA ATTIVA Energia chimica del gradiente protonico genera ATPasica Di MPOF un gradiente di voltaggio e PH necessario alla Etreoplasmia: copie di mtDNA diverse tra loro catalisi rotatoria, si trasforma in energia Gli organi più sensibili in ordine sono: sistema meccanica, e poi di nuovo in energia chimica nervoso, cuore, muscolo scheletrico, rene, energia chimica sistema endocrino e fegato a ↓ Gradiente Voltaggio e Pu ↓ Energia meccanica