Leberphysiologie ohne Stoffwechsel PDF

Bachelor in Gesundheitswissenschaften und Technologie an der ETH, FS 2024 Physiologie der Leber Wolfgang Langhans Professor emeritus Labor für Physiologie und Verhalten D-HEST, ETH Zürich https://bessergesundleben.de/wp-content/...

Bachelor in Gesundheitswissenschaften und Technologie an der ETH, FS 2024 Physiologie der Leber Wolfgang Langhans Professor emeritus Labor für Physiologie und Verhalten D-HEST, ETH Zürich https://bessergesundleben.de/wp-content/uploads/2014/06/verdauungstrakt.jpg  Physiologie der Leber ▪ Allgemeines/Funktionelle Anatomie ▪ Gallebildung ▪ Abbau und Ausscheidung ▪ Speicherfunktion ▪ Stoffwechselfunktionen (Überblick) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 2 Struktur eines Leberläppchens ▪ 80% Hepatozyten, einschichtiges polarisiertes Epithel, durch Gap Junctions verbunden ▪ Hepatozyten formen Leberläppchen (Durchmesser 1–1.5 mm), von Ästen der V. portae und der A. hepatica versorgt ▪ Blut durchströmt die Sinusoide und fliesst in Zentralvene ab ▪ Sinusoide enthalten Gemisch aus arteriellem (O2-reich) und portalvenösem Blut (O2-arm, aber reich an Nähr- und anderen Stoffen aus dem Darm) ▪ Zwischen den Hepatozyten (durch die apikalen Membranen gebildet) Gallenkapillaren oder –kanälchen (Canaliculi biliferi), durch Tight Junctions verschlossene Spalten ohne eigene Wand; Gallengangsystem (=maschendraht-ähnliches Netzwerk) mit Gesamtoberfläche von ca. 10 m2 ▪ Hepatozytenepithel entspricht Endstücken exokriner Drüsen, die Gallenkanälchen den Lumina der Endstücke, die Gallengänge den Drüsenausführungsgängen und die Sinusoide den Blutkapillaren ▪ Kupffer-Sternzellen sind die Makrophagen Leberphysiologie | 09.04.2024 | 3  Blutversorgung der Leber Portal vein Hepatic artery (ca. 70%, functional) (ca. 30%, nutritive)  1 L/min Interlobular Interlobular Blood vessels Blood vessels Sinusoids (=Liver capillaries, dilated and fenestrated) Central veins ▪ Die Leber erhält 25-30% des Herzminutenvolumens, was ihre hohe Stoffwechselaktivität widerspiegelt (siehe Liver veins später)! ▪ Der Blutdruck in der Pfortader ist unter 10 Vena cava mmHg (geringer Widerstand). Die Leber inferior kann viel Blut speichern. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 4 Rasterelektronenmikroskopische Aufnahme der inneren Oberfläche der hepatischen Sinusoide (8000 x) ▪ Das Endothel hat extrem grosse Poren; einige mit fast einem Mikrometer Durchmesser. ▪ Darunter, d.h., zwischen den Endothelzellen und den Hepatozyten ist der Raum von Disse, der mit den Lymphgefässen zwischen den Lobuli verbunden ist. ▪ Im Raum von Disse sind auch die Kupffer-Zellen (Makrophagen) und die Ito-Zellen (Vitamin A-Speicher). ▪ Ito-Zellen können sich in Fibroblasten umwandeln → Fibrose. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 5  Leber-Zonierung ▪ Konzentrische Lagen von Hepatozyten auf der Achse zwischen Pfortader und Zentralvene. ▪ Der Blutfluss auf dieser Achse generiert Gradienten von Sauerstoff, Nährstoffen und Hormonen → sehr unterschiedliches Mikromilieu. ▪ Zonierung: unterschiedliche Genexpressionen und Funktionen entlang der Leberläppchen. (Frevert et al., PLOS Biology 2005, https://doi.org/10.1371/journal.pbio.0030192) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 6  Hepatozyten-Transporter (basolaterale Membran) Basolaterale Membran ▪ Viele Transporter an basolateraler Membran ▪ Spezielle Funktionen oder Aufrechterhaltung der Hepatozytenhomöostase. ▪ Letztere: Na+/K+-ATPase, Ca2+- ATPasen, Na+/H+-Austauscher, Apikale Na+-HCO3−-Cotransporter, Membran Aminosäuretransporter, GLUT2, sowie K+- und Cl−-Kanäle ▪ Membranpotenzial der 1) Import/Uptake, Hepatozyten: −30 bis −40 mV. 2) intracellular transport, 3) processing, and 4) secretion of a variety of Basolaterale Membran substances. (Boron and Boulpaep, Medical Physiology, 3rd Edition, Elsevier) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 7  Physiologie der Leber ▪ Allgemeines/Funktionelle Anatomie ▪ Gallebildung ▪ Abbau und Ausscheidung ▪ Speicherfunktion ▪ Stoffwechselfunktionen (Überblick) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 8  Synthese der Gallensalze in der Leber ▪ Hepatozyten bilden die (primären) Gallensalze, vor allem Chenodeoxycholat und Cholat. ▪ Jedes wird mit einer Aminosäure, vor allem Taurin oder Glycin, konjugiert → reduziert pKa'- Wert von 5 auf 1.5 bzw. 3.7 und macht hydrophiler (Mitte) ▪ Konjugierte Gallensalze im terminalen Ileum z.T. als solche resorbiert (enterohepatischer Kreislauf), z.T. bakteriell dekonjugiert und anschließend am C-Atom 7 dehydroxyliert ▪ Damit werden aus den primären Gallensalzen Chenodeoxycholat und Cholat die sekundären Gallensalze Lithocholat (nicht gezeigt) bzw. Deoxycholat. ▪ Auch über enterohepatischen Kreislauf wieder zur Leber und dort konjugiert, um, nach Sekretion in die Galle ebenfalls der Fettresorption zu dienen. Pape, Kurtz, Silbernagl, Physiologie, 8. unveränderte Auflage 2018 Leberphysiologie | 09.04.2024 | 9  Transport der Gallensäuren ▪ Gallensäuren überwiegend dissoziiert, d.h., als wasserlösliche Gallensalze (HBA ⇄ H++BA−). 1) 1) Basolaterale Aufnahme vorwiegend sekundär aktiv über den Na+-Symporter NTCP (Na+-taurocholate 2) cotransporting polypeptide (hohe Affinität für konjugierte Gallensalze). 2) Aufnahme nicht konjugierter Gallensalze zum Teil durch nicht-ionische Diffusion (lipophil) ▪ OATP1 (organic anion transporting peptide-1), tauscht organische Anionen gegen Cl− oder HCO3- (Gallensalze und viele andere Anionen, z.B. Toxine und Bromosulphalein = Testsubstanz bei Leberfunktionsprobe) 3) Sekretion über primär aktiven Gallensalztransporter BSEP (bile salt export pump); 3) nur negativ geladene Moleküle, hohe Affinität für Taurocholat. ▪ Weiterer Transporter für viele organische Anionen: MRP4 = multidrug resistance-associated protein-4) MRP2 (multidrug resistance-associated protein 2). ABC…:ATP binding cassette family member… (Boron and Boulpaep, Medical Physiology, 3rd Edition, Elsevier) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 10  Transportprozesse in Gallengängen und -blase ▪ In Gallengängen (= Ausführungsgänge anderer exokriner Drüsen) wird NaHCO3- sezerniert. ▪ Durch Sekretin, Glucagon und VIP stimuliert. ▪ HCO3− aus Reaktion von CO2 mit OH− und über basolateralen Na+-HCO3−- Symporter ▪ HCO3− apikal sezerniert über Anionen- Austauscher ▪ Cl−-Kanäle (CFTR und ORCC) sorgen für Cl−-Rezirkulation; Na+ und Wasser folgen parazellulär. ▪ In Gallenblase Na+, Cl− und HCO3− resorbiert: apikaler Na+/H+-Austauscher ORCC = Outwardly Rectifying Chloride Channel Pape, Kurtz, Silbernagl, Physiologie, 8. unveränderte Auflage 2018 und ein apikaler Anionenaustauscher. CFTR = Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Leberphysiologie | 09.04.2024 | 11  Zusammensetzung von Leber- und Blasengalle Pape, Kurtz, Silbernagl, Physiologie, 8. unveränderte Auflage 2018 Leberphysiologie | 09.04.2024 | 12  Gallebildung und Gallenblasenentleerung ▪ Leber sezerniert 600-1000 ml Galle/Tag. ▪ Gallensäuren (1) helfen das Nahrungsfett zu emulgieren (= Vergrösserung der Oberfläche, besserer Zugang für Lipasen) und (2) helfen bei der Absorption der verdauten Fettpartikel durch die Bürstensaummembran indem sie kleine Mizellen bilden. ▪ Einige Abbauprodukte werden über die Galle ausgeschieden (z.B., Bilirubin und überschüssiges Cholesterin). ▪ Galle kontinuierlich sezerniert, entweder direkt ins Duodenum oder gespeichert in der Gallenblase (für mehrere Stunden). ▪ Speicherung beinhaltet Konzentrierung (5-15-fach durch Elektrolyt-Reabsorption und osmotische Wasserbewegungen). ▪ >90% der Gallensalze warden reabsorbed durch passive Diffusion (Duodenum und Jejunum) und (hauptsächlich) sekundär aktiven Transport (terminales Ileum). (Guyton and Hall, Medical Physiology) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 13  Enterohepatischer Kreislauf der Gallensäuren - Details ▪ Sekundär aktive Absorption der Gallensäuren nur im terminalen Ileum. ▪ Über einen apikalen Natrium-Gallensäure Transporter (ASBT, einen nahe Verwandten des NTCP) und über basolaterale Transporter für organische Lösungen (OSTα-OSTβ). ▪ Primäre Gallensäuren sind potente FXR-Agonisten. ▪ Die Aktivierung des FXR steuert viele Komponenten des enterohepatischen Kreislaufs der Gallensäuren. ▪ Das Gallensäure-Signal Netzwerk schliesst auch den GPCR TGR5 ein (nicht dargestellt), der in den Epithelzellen der Gallengänge und der Gallenblase exprimiert ist. FXR: Farnesoid-X receptor (a nuclear receptor) SHP: Small Heterodimer Partner (inhibits numerous transcription factors) NTCP: Na+-taurocholate cotransporting polypeptide OSTα/β: organi solute transporter (Boron and Boulpaep, Medical Physiology, 3rd Edition, Elsevier) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 14  Cholesterol secretion and gall stone formation ▪ Gallensalze aus Cholesterin gebildet. 1-2 g Cholesterin aus Blut wird jeden Tag in Galle sezerniert. ▪ Cholesterin wasserunlöslich, aber Gallensalze und Lezithin bilden mit Cholesterin kleine Mizellen → löslich ▪ In der Gallenblase werden Gallensalze und Lezithin mit Cholesterin konzentriert → hält Cholesterin in Lösung ▪ Störungen: Cholesterin kann in Gallenblase präzipitieren, was zu Gallensteinen führt (6F-Regel!). ▪ Menge Cholesterin in Galle ist zum Teil von der Menge des Nahrungsfetts abhängig. Chronisch hohe Fettaufnahme erhöht Risiko von Gallensteinen. ▪ Entzündung des Gallenblasenepithels, oft durch subklinische chronische Infektion, kann auch dazu beitragen, über eine Stimulierung der Absorption von Gallensalzen und Wasser. (Guyton and Hall, Medical Physiology) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 15  Gallensteine Cholesterin-Steine Komplikationen ▪ 80-90% Cholesterin-Steine, Rest Pigment-Steine (Bilirubin Abbauprodukte; durch Hämolyse oder verstärkte enterohepatische Zirkulation. ▪ Cholesterin-Steine: 10-20% der Erwachsenens, Frauen viel (Vorlesung Prof. Petrowsky) häufiger (2-33-mal) als Männer; nur wenige warden symptomatisch. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 16  Physiologie der Leber ▪ Allgemeines/Funktionelle Anatomie ▪ Gallebildung ▪ Abbau und Ausscheidung ▪ Speicherfunktion ▪ Stoffwechselfunktionen (Überblick) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 17  Abbau- und Ausscheidungsfunktion der Leber ▪ Endogene Stoffe (z.B. Steroidhormone, Bilirubin, Ammoniak), Medikamente, Gifte inaktiviert, bzw. in ausscheidbare Form gebracht (Wasserlöslichkeit !) ▪ Meist zweiphasig: (Phase-1-Reaktionen) = Einfügen von funktionellen Gruppen (Oxidation, Reduktion, Hydrolyse, etc.); (Phase-2-Reaktionen) = Hinzufügen polarer Gruppen ▪ Zentrale Stellung von Zytochrom-P450-Enzym (CYP); Oxidoreduktase; hydroxyliert z.B. Cholekalziferol (Vitamin D3) in der Leber zu 25-(OH)D3, aber auch an Metabolisierung vieler Medikamente beteiligt. ▪ Die zytosolischen Alkoholdehydrogenasen (ADH, 7 Isoenzyme) auch Phase-I-Enzyme, dehydrieren Alkohole zu Aldehyden und Ketonen, vor allem in Leber und Magen. ▪ "Phase-2-Reaktionen" konjugieren (anschliessend oder auch ▪ Phase-I-Reaktion betrifft wasserunlösliche Stoffe wie alleine) mit endogenen - wasserlöslichen - Molekülen Steroide, Prostaglandine, Medikamente. Enzyme in (Glukuronierung, Sulfatierung, Methylierung, Azetylierung, Mikrosomen und im endoplasmatischen Retikulum. Konjugation mit Aminosäuren und Glutathion) → erhöhen ▪ Giftstoffe durchlaufen die Phase 1, werden neutralisiert und Wasserlöslichkeit. eventuell in kleinere Moleküle zerteilt, dann in Phase 2. ▪ Ausscheidung über Stuhl, Harn, Atemluft, Schweiss. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 18 Abbau von Hämoglobin und Ausscheidung von Häm ▪ Produktion: Phagozyten in Milz aus Hämoglobin → Häm, Eisen und Aminosäuren; pro Tag ca. 6 g freies Hämoglobin ▪ Häm → Biliverdin → unkonjugiertes Bilirubin; an Albumin gebunden zur Leber transportiert (“indirektes" Bilirubin). ▪ Konjugation: Leberzellen konjugieren es mit Glukuronsäure → wasserlöslich… ▪ Elimination:...ausgeschieden in Galle; im Darm bakterielle Reduktion zu Urobilinogen, teilweise wieder resorbiert, Teil davon als “direktes Bilirubin” zu Nieren, ausgeschieden als Urobilinogen und Urobilin (Gelbfärbung des Harns). ▪ Hauptteil der Gallenfarbstoffe bakteriell weiter reduziert und mit dem Stuhl als Sterkobilinogen und Sterkobilin ausgeschieden (Braunfärbung des Stuhls) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 19  Hämoglobinabbau und Ikterus https://www.chirurgie-portal.de/upload/cache/width2048/uploads/media/c/i/ikterus-skleren.jpeg Leberphysiologie | 09.04.2024 | 20  Alkoholabbau in der Leber ▪ ADH in Leber und Magenschleimhaut, (Männer > Frauen; Kaukasier > Asiaten). ▪ Mikrosomales Äthanol-oxidierendes System (MEOS) kann Abbau weiter steigern; MEOS ist «trainierbar» (Gewöhnung bei hohem Alkoholkonsum). MEOS ▪ Sauerstoffradikale (ROS) ⇨ ER Stress ⇨ Aktivierung von sterol regulatory element- binding proteins (SREBP), zusammen mit Acetyl-CoA → ↑ Triglyzeridsynthese ▪ Alkohol hemmt die AMP-Kinase (AMPK), wie auch ER Stress, TNF und ROS ▪ AMPK fördert Fettsäureoxydation über Aktivierung von peroxisome proliferator- activated receptor-α (PPARα), unterdrückt SREBP-1c (was Lipogenese hemmt), und hemmt Acetyl-CoA-Carboxylase (ACC) → senkt FS-Synthese und steigert FS-Oxydation 10% degraded in MEOS: microsomal ethanol oxidizing system https://www.youtube.com/watch?v=txNISaSN9OM ▪ Insgesamt: Alkohol → Fettleber. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 21  Physiologie der Leber ▪ Allgemeines/Funktionelle Anatomie ▪ Gallebildung ▪ Abbau und Ausscheidung ▪ Speicherfunktion ▪ Stoffwechselfunktionen (Überblick) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 22  Fettlösliche Vitamine in der Leber ▪ A: (aus tierischer Nahrung, Früchten, Gemüsen) in Hepatozyten an retinolbindendes Protein (RBP) bzw. Präalbumin gebunden oder direkt gespeichert. Protein-gebundenes Vitamin A gelangt nach Abgabe aus den Hepatozyten zu den Ito-Zellen der Leber, die 80 % des gesamten Vitamin A speichern, oder zu anderen Geweben (z.B. Retina, Knochen). ▪ D: UV-Strahlung ⇨ Hautzellen synthetisieren Vitamin D3 aus 7-Dehydrocholesterin. Zudem Vitamin D3 in tierischer Nahrung (Lebertran, Milch, Eigelb). Vitamin D2 mit pflanzlicher Nahrung (Gemüse) aufgenommen. Biologisch inaktiv, d.h. es muss in einem ersten Schritt durch hepatische Cytochrom-P-450-Enzyme an Position 25 zu 25-OH-D3 hydroxyliert werden. Danach in Niere Hydroxylierung an Position 1 zu biologisch voll aktivem 1,25-OH-D3 (Calcitriol). ▪ E: Als α- und γ-Tocopherol im Dünndarm resorbiert und in Chylomikronen verpackt. Kann bereits vor Erreichen der Leber an Gewebe abgegeben werden. Nach Aufnahme der Chylomikronenreste in Hepatozyten dann Transfer von α-Tocopherol auf VLDL; γ-Tocopherol wahrscheinlich metabolisiert und ausgeschieden. ▪ K: von Darmbakterien gebildet, sonst in Gemüse und Leber. Zwei Formen vor (K 1 = Phyllochinon , K 2 = Farnochinon ) nach Resorption im Darm in Chylomikronen zur Leber transportiert. Verantwortlich für Synthese der Gerinnungsfaktoren II, VII, IX, und X. Leberphysiologie | 09.04.2024 | 23  Eisenhomöostase und Hepcidin ▪ Transferrin-gebundenes Eisen in Zellen aufgenommen über Transferrin-Rezeptor-2 ▪ Hepcidin koordiniert Eisenabsorption, Mobilisierung und Speicherung, um den Eisenbedarf für Erythropoese und andere eisenabhängige Prozesse zu decken. ▪ Hepcidin primär in Hepatozyten exprimiert und ins Blut abgegeben. ▪ Bindet an Ferroportin (FPN), das auf Makrophagen und auf der basolateralen Membran von Enterozyten exprimiert wird, führt zur Internalisierung und zum Abbau von FPN, d.h., es hemmt den Eisenexport. ▪ Eisenüberschuss und Entzündungen → ↑ Hepcidin-Gen (HAMP)-Expression → reduzierte Eisenabsorption und DMT1: Divalent metal transporter-1 Freisetzung von Makrophagen. FPN: Ferroportin ▪ Eisenmangel, Erythropoese und Hypoxie → ↓ Hepcidin-Gen TFR2: Transferrin receptor-2; low-affinity HJV: Hemojuvelin Expression → erhöhte Eisenabsorption und Freisetzung von HFE: High-Fe, mutations in this gene responsible for Makrophagen. the majority of hereditary hemochromatosis (HH) cases (Olynyk et al., Hepatology 48:991-1001, 2008) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 24  Hämochromatose ▪ Jede Krankheit mit vermehrten Eisenablagerungen und daraus resultierenden Gewebsschäden in unterschiedlichen Organen. ▪ Am häufigsten: eine vererbte Form: Typ 1 oder HFE-related Hämochromatose. ▪ Autosomal rezessiv vererbt, mit Eiseneinlagerungen und Dysfunktionen mehrerer Organe. (Vorlesung Prof. Müllhaupt) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 25  Physiologie der Leber ▪ Allgemeines/Funktionelle Anatomie ▪ Gallebildung ▪ Abbau und Ausscheidung ▪ Speicherfunktion ▪ Stoffwechselfunktionen (Überblick) Leberphysiologie | 09.04.2024 | 26  Wichtige Stoffwechselfunktionen der Leber Kohlenhydratstoffwechsel Lipidstoffwechsel Proteinstoffwechsel ▪ Glykogenspeicherung und ▪ Fettsäureoxidation und ▪ Proteinsynthese Glucosefreisetzung Ketogenese ▪ Protein- und Aminosäureabbau ▪ Umwandlung von Galactose und ▪ Fettsäuresynthese ▪ Nukleinsäureabbau Fructose in Glucose (De-novo Lipogenese!) ▪ Harnstoffbildung ▪ Gluconeogenese ▪ Triglyzeridsynthese ▪ Bildung unterschiedlicher ▪ Cholesterinsynthese Substanzen aus Intermediär- ▪ Cholesterinabbau produkten des KH-Stoffwechsels ▪ Unabdingbar für die Aufrechterhaltung eines normalen Blutglucosespiegels (Glucosepuffer- Funktion der Leber). ▪ Wichtig für einen Grossteil des Fettstoffwechsels (ungefähr 80% des Cholesterins und ein Grossteil des Fetts werden in der Leber synthetisiert). ▪ Essenziell für den Abbau von Aminosäuren und die Ausscheidung von Ammoniak. Ca. 90% der Plasmaproteine (Ausnahme: Gamm-Globuline) werden in der Leber synthetisiert (15-50 g/Tag) Langhans - Leberphysiologie | 09.04.2024 | 27  Hepatischer Stoffwechsel nach einer Mahlzeit ▪ Anstieg der portalen Glucosekonzentration → Leber nimmt einen Teil der Glucose auf (an hohe KM der Glucokinase denken!!!) und speichert sie als Glykogen. ▪ Leber wandelt insbesondere die Fructose auch in Fettsäuren um! ▪ «de-novo-»Lipogenese (nicht zu verwechseln mit der Triglycerid-synthese!!!) fast nur in Leber, unter normalen Bedingungen eher gering, steigt aber bei Überschuss von Kohlenhydraten. ▪ Aus dem Darm resorbierte Triglyceride werden in den Chylomikronen auf dem Lymphweg an der Leber vorbeigeleitet. ▪ Aminosäuren werden für Proteinsynthese verwendet. ▪ Beim Um- und Abbau von Aminosäuren entsteht im Harnstoffzyklus Harnstoff Langhans - Leberphysiologie | 09.04.2024 | 28  Gluconeogenetische Leber bei Nahrungskarenz ▪ Baut Glykogen ab (Glykogenolyse) und wandelt Lactat/Pyruvat, Glycerin, Aminosäuren sowie Propionat in Glucose um (Gluconeogenese). ▪ Gesteigerte Fettsäureoxidation, um den Energiebedarf für die Gluconeogenese zu decken. ▪ Durch gesteigerte Fettsäureoxidation entstehen Ketonkörper. ▪ Beachte: Die Hepatozyten decken unter ALLEN Bedingungen bis zu 70% ihres eigenen Energiebedarfs durch Fettsäureoxidation. ▪ Muskelprotein wird abgebaut und die Aminosäuren (bevorzugt die glucoplastischen) werden für die Gluconeogenese verwendet. Langhans - Leberphysiologie | 09.04.2024 | 29  Lehrziele: Die Studierenden können… ▪ Die funktionelle Anatomie der Leber beschreiben und die wesentlichen Transportvorgänge in Hepatozyten erklären. ▪ Die Synthese der Gallensalze in der Leber, die Transportprozesse in den Gallengängen und in der Gallenblase sowie den enterohepatischen Kreislauf der Gallensalze beschreiben. ▪ Den Abbau von Alkohol und Hämoglobin sowie die Ausscheidung von Häm beschreiben und Grundlagen eines Ikterus erklären. ▪ Die Rolle der Leber bei der Eisenhomöostase und bei der hereditären Hämochromatose beschreiben. ▪ Die wichtigsten Stoffwechselfunktionen der Leber nennen. Langhans - Leberphysiologie | 09.04.2024 | 30