Komunikasi_Antar_Sel new.ppt

Komunikasi Antar Sel (Cell Signaling) Derri RT Manafe Departemen Fisiologi FK Undana 2020 Pendahuluan  Pertahanan hidup (survival) tgt pada jaringan komunikasi interselular yg mengkoordinasi pertumbuhan, diferensiasi d...

Komunikasi Antar Sel (Cell Signaling) Derri RT Manafe Departemen Fisiologi FK Undana 2020 Pendahuluan  Pertahanan hidup (survival) tgt pada jaringan komunikasi interselular yg mengkoordinasi pertumbuhan, diferensiasi dan metabolisme  Komunikasi antar sel umumnya dilakukan dengan menggunakan molekul sinyal kimiawi (ligan/1st messenger) yang berupa: – Hormon – Neurotransmiter – Protein lain (misal: faktor pertumbuhan) Tranduksi sinyal Adalah proses perubahan bentuk sinyal yang berurutan, dari sinyal ekstraseluler sampai respon dalam komunikasi antar sel Tujuan: Untuk berlangsungnya komunikasi antar sel, yaitu -Bagaimana sel memahami keadaan sekitar -Bagaimana sel bereaksi terhadap keadaan sekitar  Jalur sinyal  Transduksi sinyal – Proses dimana informasi yang dibawa molekul sinyal dari luar sel menyebabkan perubahan di dalam sel 4 Figure 15-1 Molecular Biology of the Cell (© Garland Science 2008)  Terminasi sinyal  Molekul sinyal didegradasi oleh enzim ektraseluler  Reseptor bersama ligannya didegradasi  Reseptor terpisah dari ligan di dalam endosom – Reseptor kembali ke permukaan sel – Ligan didegradasi 5 Molekul sinyal yang sama, pada sel yang berbeda akan memberikan respon yang berbeda Contoh: Asetilkolin Kombinasi molekul sinyal yang berbeda, yang diterima oleh suatu sel, akan memberikan respon yang berbeda  Bentuk Komunikasi Pada Sel Hewan Berdasarkan Letak / Jenis Sel Target  Pensinyalan jarak jauh – endocrine signaling – Molekul sinyal: hormon – Bekerja pd sel target yg jauh dari tempat sintesisnya – Disalurkan melalui aliran darah  Komunikasi Pada Sel Hewan  Pensinyalan jarak dekat – paracrine signaling – Bekerja pada sel target yg berdekatan dgn molekul pembuatnya – Biasanya diperantarai oleh neurotransmiter dan bbrp faktor pertumbuhan  Komunikasi Pada Sel Hewan  autocrine signaling – Molekul sinyal bekerja mempengaruhi dirinya sendiri – Merupakan cara kerja dari sebagian besar faktor pertumbuhan – Fungsi: mengatur proses proliferasi*  Komunikasi Pada Sel Hewan  Pensinyalan sinaptik: sel saraf melepaskan molekul neurotransmiter NERVE CELL ke dalam celah sinaps (ruang sempit antara Nerve signals dua sel saraf: sel Neurotransmitter molecules pengirim dan sel target) Nerve cell 4. Adanya kontak antar sel Molekul sinyal : molekul signal yang tergantung adanya kontak Mediator sinyal: kontak langsung dengan membran plasma Jarak ke sel target paling dekat Contoh: Protein delta (dalam perkembangan embrio) Protein dalam respon imun Tiga Tahapan Proses Pensinyalan Sel  Penerimaan (reception): – Proses pendeteksian molekul sinyal yang datang dari luar sel – Berdasarkan sifat molekul sinyal, penerimaan dapat dilakukan oleh protein reseptor yang terdapat di:  membran plasma (Contoh: reseptor hormon epinefrin), atau  Sitoplasma (reseptor intraseluler). Contoh: reseptor hormon steroid  Transduksi: (pengolahan sinyal) – Merupakan urutan perubahan dalam sederetan molekul yg berbeda, dan disebut jalur transduksi sinyal – Pada tahap ini terjadi perubahan sinyal menjadi suatu bentuk yang dapt menimbulkan respon seluler spesifik  Produksi respon seluler spesifik: Aktivitas seluler seperti: – Reaksi enzimatik – Penyusunan ulang sitoskeleton – Pengaktifan gen spesifik dalam nukleus  Hormone (epinephrine) Pensinyalan Sel dengan 1 RECEPTOR PROTEIN Reseptor Terikat Membran (Contoh: 2 Plasma pengaruh epinefrin) TARGET CELL membrane 1. Penerimaan – Molekul sinyal (ligan) berupa hormon epinefrin yang terdapat di cairan Relay Signal- ekstraseluler terikat pada reseptor molecules transduction spesifik pada membran plasma sel pathway target (sel hati dan sel otot rangka) 2. Transduksi 3 – Interaksi ligan-receptor mengakibatkan konformasi atau perubahan bentuk reseptor – Terjadi serangkaian perubahan atau aktivasi sejumlah molekul relay pada jalur transduksi sinyal, yang mengarah Glycogen Glucogen pada aktivasi enzim spesifik 3. Respon sel Cellular response (in this example, glycogen breakdown) – Aktivitas sel sebagai respon terhadap sinyal yang datang – Contoh: reaksi enzimatik pemecahan molekul glikogen oleh enzim glikogen fosforilase  Steroid hormone Pensinyalan Sel 1 dengan Reseptor TARGET Intraseluler CELL 2 Receptor protein 1 & 2. Penerimaan – Molekul sinyal (ligan) berupa hormon 3 Hormone- steroid berdifusi melewati membran NUCLEUS receptor plasma sel target complex – Ligan berikatan dengan reseptor intraseluler yang terdapat di DNA sitoplasma 4 Transcription 3. Transduksi mRNA – Kompleks ligan-reseptor memasuki nukleus, berikatan dengan DNA dan menentukan suatu gen menjadi aktif atau non aktif – Pada contoh ini gennya diaktifkan New protein 4. Respon sel Cellular response: – Terjadi transkripsi & translasi (sintesis activation of a gene protein), hingga terbentuk protein baru and synthesis of new protein  Macam-macam Reseptor Sinyal 1. Reseptor Terkait-Protein G (G protein-coupled reseptor/GPCR) – Berupa protein membran yg bekerja bersamaan dgn protein G dan protein lain (biasanya enzim) – Pendeteksian sinyal berupa cahaya, bau, dan deteksi hormon serta neurotransmiter tertentu – Jalur ini bisa mengaktivasi atau menginhibisi tgt protein G yg terikat pada reseptor  Protein G yang menstimulasi (Gs): protein menstimulasi effector enzyme  Protein G yang menginhibisi (Gi): protein menginhibisi effector enzyme – Aktivasi enzim (Contoh: adenylil cyclase) akan menghasilkan sejumlah second messenger yang menentukan respon seluler terhadap sinyal yang datang Ligan berikatan Aktivasi Aktivasi/ Respon dgn reseptor protein G seluler Inhibisi shg teraktivasi enzim  Reseptor Terkait-Protein G Struktur GPCR adenylyl cyclase (AC)  Macam-macam Reseptor Sinyal 2. Reseptor Tirosin-Kinase – Reseptor membran yang memiliki bagian protein di sisi sitoplasmik yang berperan sbg enzim (tirosin kinase) – Fungsi: mengkatalisis transfer gugus fosfat (fosforilasi) dari ATP ke asam amino tirosin pd protein substrat – Tahapan proses transduksi sinyal yang terjadi:  Pengikatan ligan menyebabkan 2 polipeptida reseptor membentuk dimer  Dengan menggunakan gugus fosfat dari ATP, daerah tirosin kinase setiap polipeptida memfosforilasi tirosin pada peptida lain (dimer merupakan substrat sekaligus enzim) → protein reseptor teraktivasi  Aktivasi reseptor menyebabkan reseptor dapat berikatan dengan protein intraseluler dan mengaktifkannya melalui fosforilasi – Contoh: faktor pertumbuhan, yg merangsang sel untuk tumbuh dan bereproduksi. Reseptor Tirosin-Kinase  Macam-macam Reseptor Sinyal 3. Reseptor Saluran Ion – Protein membran berupa ion-channel protein yang membuka ketika berikatan dengan ligan dan menutup ketika ligan terlepas dari reseptor – Pengikatan ligan menyebabkan terbukanya saluran ion sehingga ion-ion dari cairan ekstraseluler dapat masuk ke dalam sitosol sel target – Perubahan konsentrasi menyebabkan perubahan potensial elektrik membran plasma – Contoh:  Pada sel saraf: Saluran ion Na+ dan K+ pada sel saraf terbuka ketika hormon asetilkolin berikatan dengan reseptornya  Pada sel otot: pengikatan asetilkolin mengakibatkan masuknya ion Ca2+ dan menghasilkan kontraksi otot Reseptor Saluran Ion  Macam-macam Reseptor Sinyal 4. Reseptor Intraseluler – Berupa reseptor yg terletak di sitoplasma atau nukleus sel target. – Sinyal kimiawi masuk ke dalam - sel melewati membran plasma – Molekul sinyal berukuran cukup kecil shg bisa melewati fosfolipid membran atau molekul sinyal berupa lipid shg terlarut dalam membran. – Contoh:  Hormon steroid dan hormon tiroid (lipid), mis: testosteron  Molekul gas oksida nitrat (NO) Transduksi Sinyal  Pada umumnya terdiri dari beberapa langkah → sejumlah kecil molekul sinyal dapat menghasilkan respon seluler yang besar (penguatan sinyal) dan menentukan respon yang spesifik  Dilakukan oleh molekul relay: – molekul yang berfungsi menyampaikan (mentransmisikan) sinyal dari reseptor hingga dihasilkan respon sel yang sesuai – Dapat berupa:  Protein. Banyak di antaranya adalah protein kinase (enzim yang mentransfer gugus fosfat dari ATP ke suatu protein/fosforilasi). Fosforilasi protein adalah mekanisme seluler yang digunakan secara luas untuk mengatur aktivitas protein  Molekul atau ion kecil non-protein yang disebut second messenger  Proses penerimaan sinyal (pengaktifan protein reseptor) akan berlanjut pada pengaktifan molekul-molekul relay secara beruntun, hingga protein akhir yang menghasilkan respon sel diaktifkan  Jalur transduksi sinyal akan terhenti dengan adanya protein fosfatase (enzim yang melepaskan gugus fosfat dari protein) – Ketika sinyal (ligan) terlepas dari reseptor atau tidak ada, jumlah protein fosfatase lebih banyak daripada protein kinase  Diagram Transduksi Signal Sinyal (signal-transduction cascade ) p KINASE #1  Dalam jalur transduksi pada Reseptor p Tirosin-Kinase, aktivasi bbrp enzim KINASE #2 kinase menghasilkan aliran fosforilasi: signal-transduction cascade p  Menghasilkan respon seluler spesifik, KINASE #3 contohnya: – perubahan bentuk fisiologi sel dan jalur p ekspresi gen TARGE – proliferasi dan diferensiasi T – meningkatkan kemampuan survivalsel – pengaturan metabolisme seluler EFFECT Kaskade fosforilasi  Second Messengers  Komponen jalur transduksi-sinyal berupa molekul atau ion kecil nonprotein yg terlarut air  Dapat dihasilkan melalui aktivasi GPCRs (Reseptor terkait protein G) dan RTKs (Reseptor Tirosin Kinase)  Second messenger berfungsi memperjelas/menguatkan sinyal ekstraseluler – 1 molekul epinephrine berikatan dg 1 GPCR – menghasilkan sintesis beberapa molekul cAMP yg dapat mengaktifkan dan memperkuat beberapa molekul PKAs  Konsentrasi epinefrin dalam darah sebesar 10-10M dapat meningkatkan kadar glukosa hingga 50%  Beberapa contoh second messenger: – AMP siklik (cAMP)  Dihasilkan melalui aktivasi reseptor terkait protein G → aktivasi enzim s adenylyl cyclase yg mengubah ATP mjd second messenger cAMP  cAMP berfungsi mengaktivasi protein kinase spesifik (cAMP- dependent protein kinases or PKAs) Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh cAMP sebagai mediator sinyal Protein kinase A inaktif cAMP Protein kinase A aktif  Second Messengers  Second messengers lain: – Ion Kalsium  Dihasilkan melalui pembukaan saluran kalsium pd membran plasma RE, melepaskan kalsium  Peningkatan ion Ca+ dalam sel β menyebabkan sekresi insulin  Peningkatan ion Ca+ intraseluler juga menyebabkan kontraksi sel otot  Melalui bantuan calmodulin, protein pengikat Ca+, ion Ca+ mengaktifkan atau menginaktifkan protein transduksi secara langsung – Inositol Trifosfat (IP3) dan Diasilgliserol (DAG) – hasil pemecahan phosphotidylinositol (PI) yang terdapat di membran plasma  Dihasilkan melalui aktivasi beberapa jenis reseptor hormon (GPCRs and RTKs) Mekanisme transduksi sinyal yang diperantarai oleh Inositol Fosfolipid  Respon seluler thd sinyal  Jalur transduksi mengarah ke pengaturan aktivitas seluler yang dapat berupa: – Penyusunan ulang sitoskeleton – Pembukaan atau penutupan saluran ion dalam membran plasma – Aktivitas metabolisme sel – Sintesis protein  Jalur pensinyalan yang rumit memiliki manfaat penting: – Menguatkan sinyal. Pada setiap langkah katalitik pada kaskade fosforilasi jalur transduksi sinyal, jumlah produk yang teraktivasi jauh lebih besar dari pada langkah sebelumnya – Penentuan respon. Respon suatu sel terhadap sinyal bergantung pada variasi sinyal, reseptor, molekul relay, dan protein yang dibutuhkan untuk melaksanakan respon. Suatu respon seluler dapat dihasilkan melalui aktivasi jalur yang berbeda  StimulasiGPCRs atau RTKs menghasilkan sejumlah second messengers, dan kedua jenis reseptor mengaktifkan dan menginhibisi sekresi sejumlah second messenger yang sama  RTKs dapat meningkatkan signal transduction cascade yg seringkali bekerja pada target yg sama dgn GPCR  Suatu respon seluler dapat diinduksi oleh beberapa jalur pensinyalan sel yang berbeda  Interaksi jalur pensinyalan yg berbeda memungkinkan aktivitas seluler berjalan dg baik  BEBERAPA KELAINAN AKIBAT ADANYA GANGGUAN DALAM TRANSDUKSI SINYAL PADA SEL Akibat gangguan pada reseptor Contoh: 1.“Androgen insensitivity syndrom” (AIS) Akibat adanya mutasi pada gen reseptor androgen (RA) reseptor androgen tidak berfungsi jaringan yang menjadi target hormon androgen (testis) tidak berfungsi hipogonadism 2. Disgenesis ovarium Akibat adanya mutasi pada reseptor FSH (Folicle Stimulating Hormone)  reseptor FSH inaktif ovarium tidak berkembang baik