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ANTIBIÓTICOS Inhibidores de la síntesis de la Epóxidos Fosfomicina Cicloserina Cicloserina Bacitracina Bacitracina Glucopéptidos Vancomicina Teicoplaninas pared bacteriana (bactericida) Penicilinas Cefalosporinas Beta lactámicos Carbapenemes Monobactámicos Inhibidores de las beta lactamasas Inhibidores de la síntesis de la membrana plasmática Polimixinas Polimixina B y E Lipopéptidos Daptomicina Estreptomicina Neomicina Aminoglucosidos (30s) Gentamicina Kanamicina Tobramicina Doxiciclina Minociclina Inhibidores de la síntesis Tetraciclinas (30s) Tetraciclina Tigeciclina proteica Fenicoles (50s) Cloranfenicol Lincosamidas (50s) Lincomicina Clindamicina Eritromicina Macrólidos Claritromicina Azitromicina Isoxazolidinionas Linezolid Ciprofloxacina Inhibidores de la síntesis o Quinolonas función de los ácidos nucleicos Levofloxacina Moxifloxacina Otros Nitrofurantoína Nitroimidazoles 1 Sulfametoxazol Sulfamidas Inhibidores de las vías metabólicas Sulfadiazina Sulfisoxazol Diaminopiridinas Trimetropina Acido paraaminosalicilico 2 INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS DE LA PARED Epóxidos Fosfomicina Cicloserina Cicloserina Bacitracina Bacitracina Vancomicina Glucopéptidos Teicoplanina Penicilinas Cefalosporinas Beta lactámicos Carbapenemes Monobactámicos Inhibidores de las beta lactamasas ANTIBIOTICOS BETALACTAMICOS PENICILINAS Clasificación Cristalina o sódica Endovenosa potásica G Naturales Biosintética Penicilina G Fenoximetilpenicilina Aminopenicilinas Benzatinica IM Procaínica IM Penicilina V Oral Ampicilina Oral y EV Amoxicilina Oral Oxacilina Isoxazólicas (anti Cloxacilina estafilocócicas) Dicloxacilina Oral y EV Meticilina Semisintéticas Nafcilina Carbenicilina Carboxipenicilinas Ticarcilina Mezlocilina Acil-ureidopenicilina Piperacilina (+ (antipseudomonas) tazobactam) EV 3 Mecanismo de acción -- Se fijan a los receptores celulares (PBP) localizadas en la membrana citoplasmática, encargadas de producir transpeptidación, dando lugar a la lisis de la pared bacteriana (impiden la formación de entrecruzamiento de las cadenas de peptidoglicanos) Resistencia - Producción de beta lactamasas - Alteración de las PBP - Alteración de la permeabilidad de membrana Espectro MO Cocos Gram+ Penicilinas Aminopenicilinas Carboxipenicilinas Ureidopenicilinas Estreptococo -- S. + enterococo (dif - - Pyogenes (SBHGA)L S. in vitro) - - Viridans y S. Pneumoniae (excepto neumococo R pen.) Bacilos Listeria Listeria Corynebacterium Cocos Neisseria Meningitidis Bacilos Gram - M. Catarrhalis + Haemophilus inf + Pseudomona A + Salmonella, + Proteus + Klebsiella shigella, E coli Espiroquetas Treponema pallidum Leptospira Anaerobios Todos excepto C. difficile y B fragilis Micobacterias NO cubre -- Gonococo , SA 4 Penicilinas naturales y biosintética -- Utilidad clínica Penicilina V es la primera elección (alternativas -- Amoxicilina VO o penicilina benzatínica IM) - ¿Por qué se trata la faringitis? - Aliviar los síntomas, sobre todo si el tto es administrado dentro de las primeras 48 hs. - Reducción de las complicaciones supurativas como absceso peritonsilar, linfadenitis supurativa, mastoiditis. - Prevenir la ocurrencia de F.R -- La persistencia puede ocasionar F.R. si la cepa es reumatológica y el huésped susceptible genéticamente - La demora de 48 hs. Al iniciar el tratamiento, tiempo óptimo de aguardar el cultivo, podría prevenir la recurrencia de anginas. - NO hay demostrada resistencia del Estreptococo B Hemolítico grupo A a la penicilina. - ¿Cuánto tratar? Faringitis - Siempre 10 días -- Cada día menos de tto aumenta la tasa de recurrencia estreptocócica - Discontinuación al 7mo día produce recaídas 34% al 3er. 50%. - NO están indicados los exudados de control excepto circunstancias especiales - - Historia de fiebre reumática - Brotes de F.R o glomerulonefritis - Brote familiar - EBHGA toxic shock síndrome Descolonización con macrólidos, cefalosporinas de 2 generación e inhibidores de beta lactamasas. - ¿Qué dosis? -- 50.000 U/kg/día de Penicilina V VO c-12 hs máximo 1.5 millón día. Algoritmo -- Viene el pte con un dolor de garganta y exudado. - Hacer test de látex, exudado faríngeo (cultivo) para buscar el estreptococo B hemolítico, el patógeno a tratar. Las guías dicen que tienes que esperar el resultado para indicar ATB y esto NO cambia el pronóstico. Algunos estudios dicen que es mejor tratarlo a las 48 hs y no de entrada. - - Existen test rápidos para acortar este periodo, pero si son negativos no descartan. - Todos los chicos con test rápido - deberían realizarse un cultivo. Además de monotest. - En adultos con test rápido - no esta indicado el cultivo (raro que sea EBHGA) Alta del paciente -- Uso de 10 días de ATB + control clínico. - NO es necesario pedir exudados de control porque curación NO significa descolonización, hay un % de ptes que quedan colonizados (15-20%). - Solo se pide el exudado de control en situaciones especiales (mencionadas arriba) Dato -- Tener en cuenta que la mayoría de las faringitis son virales (tos, rinorrea, disfonía, úlceras orales, conjuntivitis). En estos casos no está indicado el cultivo. Endocarditis de válvula nativa Si es subaguda y con cultivo negativo se asume S. viridans o enterococo. Penicilina G + gentamicina 5 Estreptococo si tiene diagnóstico etiológico (¡no cubre estafilococos!). - En la práctica es difícil el dx etiológico, es más fácil tratar empíricamente con algo que cubra Strepto y staphylo (clindamicina o cefalexina). Infección de piel - y partes blandas No se puede diferenciar una erisipela/celulitis, ahora se recomienda abordarlo en conjunto por estrepto y por staphylo. Hoy en día en la práctica se usa muy poco la penicilina G para celulitis. - Cefalosporina de 1º G-- Tengo que cubrir Strepto y Staphylo MS y eso no me lo da la penicilina, me lo da la cefalosporina de 1ºG - Cefalotina para px internado - Cefalexina oral para ambulatorio Con diagnóstico etiológico y CIM - En la práctica el tto es con ceftriaxona es lo que se tiende a usar, ya que si bien cubre neisseria meningitidis las otras dos principales causas de meningitis (haemophilus y neumococo) son resistentes a peni Meningitis - Strepto pneumoniae -- En argentina cubre un 70%, lo puedo usar en infecciones leves (ej. sinusitis u otitis) por lo tanto no lo puedo usar en SNC!! - Porque a mayor gravedad de la infección necesito mayor espectro. - Acá tengo que cubrir el 100%. Para qué se pueda usar tiene que tener altísima sensibilidad, CIM < 0.01. Por esta razón la penicilina perdió peso en el tto de la meningitis Penicilina benzatínica o G sódica Sífilis 1º (chancro). 2º (rash, mucositis) y latente hasta Benzatínica 2.4 mill. U IM 1 dosis. un año de evolución Chicos 50 mil U Kg. 1 dosis Latente > año de evolución LCR( -) Benzatínica 2.4 mill. U IM 3 dosis semanales Neurosífilis o neuritis óptica Penicilina G. 18-24 mill U dia EV -14 -21 días ¿Qué perdimos con la penicilina? - Staphylo - Gonococo Penicilinas antiestafilocócicas -- Meticilina - Resistentes a la acción de penicilinasa estafilocócica - Tienen más actividad frente a las betalactamasas. - Se podían usar para SAMS, - - 1º linea elección -- Oxacilina y Nafcilina (En argentina NO) - Meticilina está descontinuada por toxicidad renal. Orales Parenterales Oxacilina Meticilina Nafcilina Oxacilina Cloxacilina Nafcilina Dicloxacilina Reemplazables por -- Cefalosporinas de 1G, y después carbapenemes o penicilina + inhibidores de β lactamasas (están cerca de la CIM para SAMS) - Ahora los carbapenémicos se usan como drogas de asociación antistaphilococcicas con la vancomicina o Linezolid para MS en infecciones severas y bacteriemias. 6 - 90% de aislamientos de S. aureus producen betalactamasas que inactivan a la penicilina y la ampi y amoxicilina. En el 10% de cepas restantes, la CMI de penicilina es ≤ 0,06 mg/L. HOY son hallazgos. No se consideran ni peni ni ampi para el tratamiento de infecciones estafilocócicas. Aminopenicilinas -- Ampicilina y amoxicilina Espectro - Ampliaban con respecto a Peni. G sobre E. coli, Proteus, Salmonella, H. influenzae y M. catarrhalis (Hoy sensibilidad variable). ¿Por qué? - Muy activas in vitro sobre Enterococcus - Menos activa que Peni. frente Strep. Usos clínicos Ya que amplía el espectro hacia H influenzae y M catarrhalis. Son patógenos respiratorios típicos junto con el neumococo. Infecciones - respiratorias altas Neumonías en ptes seleccionados Infecciones por enterococo Meningitis No cubre el espectro al 100% por eso no se pueden utilizar en la meningitis pero si en vías respiratorias por que la magnitud de la infección es menor - Se utiliza mucho en pediatría: OMA, sinusitis. - Recién nacidos o < 65 años - En >65 años se indica amoxi + clavu - Neumonía de la comunidad en px joven sano! Incluye endocarditis 1 ro ampicilina, si es RE, 2 do vancomicina o glicopéptidos, 3ro daptomicina, linezolid, ceftaroline CON confirmación de sensibilidad Usos en el pasado cuyo rol a disminuido -- IMP - Infecciones de vía biliar. - ETS, ITU, neumonía en pte. de riego, infecciones entéricas. ¿Por qué? -- Por desarrollo de Betalactamasas. Reemplazado por inhibidores B lactámicos + ampi o amoxi - ¿Tienen uso en las ETS? El gonococo ganó resistencia a estos ATB por la producción de betalactamasas, cambio de porinas etc. - Concepto importante → Uno de los gérmenes que adquirió resistencia a varios atb especialmente a penicilina, ampi y amoxi es el gonococo. (Se usan cefalosporina de 2 o 3era gen y con los macrólidos). - 10 países reportaron PANRESISTENCIA a gonococo. - Tto primario de gonorrea no complicada 250 mg de ceftriaxona + tetraciclinas o macrólido si hay una chlamydia o micoplasma 7 - Infecciones intraabdominales -- Perdió y se reemplazaron por una asociación con inhibidores de betalactamasas qué amplían sobre gram - y cubre anaerobios. (ampi y amoxi + sulbactam) Recomendación de acuerdo a edad para el tto de neumonía - Pacientes < 65 años sin comorbilidades -- Amoxicilina 875-1000 mg c/12 hs VO - Pacientes > 65 años o con morbilidades -- AMC o AMS 875-1000 mg c/12 hs - Tratamiento alternativo (alergia mayor a β lactámicos) - Claritromicina 500 mg c/ 12 hs VO - Levofloxacina 750 mg c/ 24 hs VO - Moxifloxacina 400 mg c/ 24 hs VO Guia de tratamiento de faringitis 8 CEFALOSPORINAS Generación Primera (↑ cocos +) VO Vía parenteral Cefalexina Cefazolina (también IM) Cefadroxilo Cefalotina Cefuroxime Segunda Sin acción sobre pseudomonas Tercera Cefuroxime Cefprozil Cefaclor Cefoxitina Ceftriaxona (EV) Cefixima Cefotaxime (IM) Ceftizoxima Anti-pseudomonas Ceftazidime Cefoperazona Cuarta Cefepime Quinta (↑ bacilos -) Ceftobiprole Ceftaroline Ceftolozane (@ tazobactam) Mecanismos de acción -- Se fijan a los receptores celulares (PBP) localizadas en la membrana citoplasmática, encargadas de producir transpeptidación, dando lugar a la lisis de la pared bacteriana (igual que las penicilinas) - Son BACTERICIDAS Resistencia - Producción de B lactasmasas – Cefalosporinasa - Alteración de las PBP - Alteración de la permeabilidad de la membrana Farmacocinética - Administración -- Vía oral o parenteral - Distribución -- Alcanzan elevados niveles terapéuticos en distintos fluidos corporales, algunas poseen buena difusión a través del LCR (Ej. 3º generacion adminsitradas por via EV) - Eliminación - Renal - Bilis: cefoperazona, ceftriaxona Efectos adversos - Hipersensibilidad - Neurológicas - Gastrointestinales - Hematológicas - Pulmonares - Hemorragias - Renales graves: trombocitopenia y disfunción plaquetaria 9 Espectro antibiótico Generación 1º 2º Cocos + Cocos - Bacilos - SAMS (No SAMR, ni epidermidis) Moraxella (+/-) Klebsiella Anaerobios Más usados en embarazadas. Estreptococo E. Coli (No entero) Proteus (↓ act) quirúrgicas Neumococo, Moraxela, Haemophulus Menor actividad Moraxella + H. influenzae Buena actividad para + N. meningitidis + Serratia neumococo y pyogenes + N. gonorrhoeae + Enterobacter No No* Estafilococo 3º A Datitos Estreptococo incluso sensibilidad Cefazolina -- Prevención de infecciones Cubre muy bien → Gonococo Cubren al NEUMOCOCO! (de elección) Mayor potencia! intermedia (Altísima potencia) Mayor potencia (No No pseudomona) Ceftriaxona -- Admin: c/ 12 o 24 horas incluso en inf. severas. Cefotaxime -- Admin c/ 6/8 horas. Menor actividad Menor potencia 3º B Buena actividad Buena actividad 4º SAMR Ceftarolina 5º Buena actividad (SPACE) Amplió mucho sobre SAMS y cubre + Pseudomona Pseudomona (superior a ceftazidime) Buena actividad EVR pseudomonas. NRP Aumentó mucho la resistencia en gram - NO cubre BLEE ni Mejora actividad No + Pseudomona NRP SAMR Ceftobiprole Buena actividad Más potencia (SPACE) Mejora actividad Pseudomona A. Son agentes más efectivos contra cocos + multirresistentes EVR Ceftolozane BLEE! 10 NINGUNA CEFALOSPORINA CUBRE ENTEROCOCO NI LISTERIA, SON INTRINSECAMENTE RESISTENTES Actividad comparativa -- Las de < generación, tienen más actividad G + y las de > generación tiene más actividad G-. - Cocos +: Las de 1ra son mejores para SAMS, tienen CIM más baja. Estas no sirven para enterococo y no son de primera línea para estrepto. - Para eso, las de 3ra son de las drogas antiestrepto más potentes que hay. (Neumococo resistente a penicilina puede ser tratado con ceftriaxona) - En la quinta hay drogas anti SARM. *Algunas cefalosporinas de 2º generación (cefmetazol, cefotetan, cefoxitina) tiene cobertura antianaerobios SPACE (Serratia, pseudomona, acinetobacter, Especies de Citrobacter y Enterobacter) 11 Indicaciones - Infecciones de piel y partes blandas no complicadas -- Cobertura sobre estafilo, estrepto. Celulitis y erisipela siempre! ○ Excepto úlceras de decúbito ○ Sin respuesta sospechar SAMR-Com → clindamicina ○ ≠ erisipela de celulitis es difícil. Se tratan como una misma entidad -- Siempre tratar de cubrir estrepto y staphylo. 1º generación SAMS -- GS cefalotina. Sino carbapenemes o amoxi-clavo ○ - VO -- Penicilina V, Cefalexina, Amoxicilina, Amoxi-Clavu, Clindamicina - EV -- Penicilina G, Cefalotina, Cefazolina, Ampi-Sulbactam Las cefalosporinas de 1º gen. son la 1º línea en el tto empírico de IPPB no complicadas (Ojo porque no cubren SAMR) - Infecciones osteoarticulares - Profilaxis quirúrgica -- Cefazolina de primera elección ○ 30-45 minutos antes de la incisión en bolo EV ○ Intestinales -- Preocupación por gram negativos (no se utilizan) - Endocarditis y bacteriemia por SAMS -- Cefalotina es la primera opción - Faringitis -- Tratamiento alternativo En general son drogas alternativas. - Infecciones Respiratorias altas como alternativas -- Sinusitis, OMA, bronquiolitis (cubre Moraxella y Haemophilus) - Infecciones respiratorias bajas -- Neumonía de la comunidad en pacientes de riesgo, Score 2 o 3 (Neumococo, Haemophilus, Moraxella) 2º generación ITS (Gonococo) -- Asociado al aumento de R a la penicilina del gonococo. Se trata con monodosis de ceftriaxona o Azitro, sino cefuroxima. - Infecciones urinarias -- Enterobacterias - Infecciones abdominales, tocoginecologicas -- Siempre asociar a drogas anti anaerobias porque no cubren anaerobios (metronidazol, clindamicina) 3º generación Orales - Meningitis. - Neumonía de la comunidad. - Endocarditis 12 - Neutropenia febril - Infecciones intraabdominales - Infecciones urinarias complicadas: porque cubre GRAM - - Enteritis - Infección de piel y partes blandas - ETS -- Gonorrea → tto primario. Cambia la dosis, hay países qué por mayor resistencia aumentan la dosis. No antipseudomonas -- Ceftriaxona (disponible IM o EV), tiene larga vida media, permitiendo administrar 1 o 2 veces x dia - Neumonía de la comunidad en pacientes de riesgo -- Es preferida ampicilina sulbactam por la capacidad de ceftriaxona y cefotaxime de inducir resistencia - ITU asociada a instrumentación -- Posibilidad de BG-resistentes (no cubre P auregunosa ni otros MDR) - Infecciones intraabdominales o gineco-obstetricas -- Asociadas a antianaeróbico (la ceftriaxona sola no cubre anaerobios). - Meningitis -- Todas son altamente efectivas, incluso ante cepas de neumo con sensibilidad a penicilina. disminuida ○ Pregunta de examen -- Ceftriaxona es de elección primaria. Esto es porque el neumococo adquirió resistencia a la penicilina. También se hizo resistencia a estos ATB (ceftriaxona y ceftazidima) por eso a veces se asocia a vancomicina. Parenterales - ○ La CEFTRIAXONA ES IDEAL PARA EL MENINGOCOCO Y HAEMOPHILUS. ○ No cubren Listeria (Ojo en ancianos y RN) ○ Atraviesa muy bien BHE, y excelente cobertura de patógenos meníngeos (NRP, Haemophilus, y meningo) ○ Uretritis, proctitis, cervicitis, gonorrea no complicada y chancroide -- Monodosis de ceftriaxone 250 mg IM ○ Formas diseminadas de gonococia -- EV o IM 10-14 días Meningitis y 2-4 ss en endocarditis ETS Anti Pseudomonas -- Ceftazidima (su uso es menor por el desarrollo de resistencia!!, aumentó la producción de cefalosporinasas) - Neumonía asociada al cuidado de la salud (incluso ARM) y NAC solo sospecha de P. Aeruginosa -- Desplazada por cefepime - Fiebre y neutropenia -- Solo ceftazidima, cefoperazona (cubrir pseudomonas) - Desplazada por otro agentes MDR - Infecciones abdominales complicadas -- Asociada sa antianaerobio - ITU complicadas 13 Muy buena penetración al SNC. Se reserva para infecciones sistémicas graves en pacientes que con probables MO multirresistentes - NMN ○ NAC - Ante riesgo de Pseudomona y cubre además neumococo, haemophilus, moraxella. ○ Neumonía en ARM -- Cubre BG- productores de β lactamasasas pero NO BLEE - ITU nosocomiales (ej sonda vesical → Cubre BG- productores de β lactamasasas pero NO BLEE. No es nefrotóxico - Infecciones asociadas a catéteres endovasculares -- xq cubre Staph y BGN. Empírico en infecciones nosocomiales - Fiebre y neutropenia -- Como monoterapia ha demostrado utilidad comparable a regímenes combinados. (Hoy problema por que no cubre BLEE) - Meningitis 4º generación ○ ○ Comunidad → Neumococo resistente a penicilina. - Si el px es > a 50 se agrega cobertura para listeria (ampicilina) con o sin vancomicina. - Si le agregan vancomicina es por el riesgo a neumococo resistente a ceftriaxona Nosocomial -- Alternativa en estafilocócica, meningitis por pseudomona NAC -- Tto ATB empírico en terapia intensiva - Elección - - - 5º generación AMS 1,5 gr IV c/6 hs + Claritromicina 500 mg IV c/12 hs Con riesgo de P. Aeruginosa (FQ, bronquiectasias, tto con esteroides o atb previo) - PTZ 4,5 gr c/8 hs - Cefepime 2 g c/8 hs + Claritromicina 500 mg IV c/12 hs Con riesgo de SAMR -- Agregar al esquema de elección: - Vancomicina 15 mg/kg c/ 12hs +- - Clindamicina 600 mg c/8hs o linezolid 600 mg c/12hs Ceftaroline - No cubre pseudomonas Agentes efectivos contra cocos + - Cepas metiR y vancoR (VISA, VRSA) -- CIM de SAMR similar a Linezolid, superior a la Vancomicina. multirresistentes. - Enterobacterias NO PRODUCTORAS DE BLEE. 14 Usos aprobados por la FDA en adultos y niños >2 años - Neumonía de la comunidad -- Sospecha o confirmación de Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, MS., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumonia and Klebsiella oxytoca - Infecciones complicadas de PPB -- Causadas por SAMS y SAMR., Streptococcus pyogenes, Streptococcus agalactiae, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae and Klebsiella oxytoca ○ Absceso, celulitis extensas, infecciones de heridas, úlceras infectadas Otros usos no aprobados - Neumonía por SAMR incluso neumonía nosocomial - Monoterapia de rescate para la bacteriemia y endocarditis por MRSA. - Sepsis. - Pie diabético -- Osteomielitis. Ceftobiprole - Cubre contra pseudomona. En el resto de los GRAM - cubre lo mismo que ceftaroline. - Esto permite qué se la utilice en infecciones asociadas a los cuidados de la salud, - ○ Neumonía asociado a ARM. ○ Neumonía asociada a cuidado de la salud no en ARM. ○ Neumonía aguda de la comunidad (NAC). ○ Infecciones de piel y partes blandas -- Incluye infecciones. Sinergisticas de pie diabética sin osteomielitis, ISQ. Ensayos clínicos en bacteriemia y endocarditis estafilocócicas, fiebre y neutropenia. 15 Cefiderocol (nueva cefalosporina) -- No se encuentra en Arg. - Se une al hierro férrico y se transporta activamente a las células bacterianas a través de la membrana externa por los transportadores bacterianos de hierro. - Alcanza mayores concentraciones en el espacio periplásmico donde puede unirse a PFPs. - Espectro ○ Ha demostrado actividad in vitro contra ciertas bacterias que contienen enzimas resistentes muy problemáticas como BLEE, y KPC. ○ Es igual o más potente que ceftazidima-avibactam y meropenem contra BG(-) Carbapenemasas, Acinetobacter, Pseudomonas y Stenotrophomonas maltophilia. ○ - - Pobre actividad sobre Gram + y anaerobios. Usos ○ ITU complicadas ○ Neumonía por BG (-). MDR XDR ○ Neumonía asociada a ARM. Tiene lo qué no tiene la quinta generación ya que suma cepas BLEE y algunas carbapenemasas Cefalosporinas y gonococo - Se trató mucho tiempo con penicilinas, hasta que se desarrolló resistencias. Luego con quinolonas. Ahora se usan las cefalosporinas. - - Si quiero tratar Mycoplasma o chlamydia debo asociar macrólidos u tetraciclinas ○ Se usa azitro (monodosis 1gr) o doxiciclina. ○ También se puede usar 2gr de azitro sin b-lactámicos para cubrir la otra infección + gonococo. Para el gonococo lo que más se usa es la ceftriaxona. Ni tetraciclinas ni quinolonas sirven para gonococo Infección Recomendación Dosis única de Gonorrea NO complicada Alternativa Dosis única VO de: - Ceftriaxona 250 mg IM o - Cefuroxima 1 gr o - Cefixime 400 mg VO - Azitromicina 2gr Si no puede descartarse Agregar infección por C. Trachomatis o - Azitromicina 1 gr VO única dosis o M. Genitalium - Doxiciclina 100 mg c/12hs VO x 7 días Azitromicina estaría cubriendo MO atípicos Cefalosporinas y SAMR - La regla es que los B-lactámicos como clase no son efectivos contra SAMR debido a alteraciones en el sitio de unión del sitio objetivo (acción): PBP - 2 a. ○ - Dicha alteración está codificada en el gen estafilocócico mecA de mec tipo IV del cassette cromosómico. La droga anti SAMR por excelencia es la vancomicina. ○ Dada la heteroresistencia algunas cepas tienen CIM alta -- Se traduce en falla terapéutica. ○ En infecciones sistémicas hay que dosar la CIM de vancomicina -- Es la primera línea de tratamiento. 16 Meningitis Huésped Patógeno ATB 1º elección Inmunocompetente < 50 años Post Neuroquirúrgica > 50 años Inmunocomprometido Asociada a trauma Shunts S. Pneumoniae S. Pneumoniae S. Pneumoniae S. Pneumoniae (si N. Meningitidis N. Meningitidis N. Meningitidis perdida de LCR) H. Influenzae H. Influenzae H. Influenzae H. Influenzae Listeria Listeria Staphylococcus Streptococo grupo B (Gram -) Gram - Vancomicina +- Vancomicina +- Vancomicina + Vancomicina + Ceftriaxona Ceftriaxona + Cefepime + Cefepime Ampicilina Ampicilina 17 CARBAPENEMES Mecanismo de acción -- Se fijan a los receptores celulares (PBP) localizadas en la membrana citoplasmática, encargadas de producir transpeptidación, dando lugar a la lisis de la pared bacteriana (igual que las penicilinas) - Son BACTERICIDAS Resistencia -- Son resistentes a la hidrólisis de casi todas las b-lactamasas (carbapenimasas) → @ con relebactam (nuevo) Farmacocinética - Administración -- Endovenosa ○ Imipenem -- Cada 6 horas asociado a cilastatina (Inhibe la dehidropeptidasa I a nivel renal) - Debido a la rápida degradación del mismo por las dipeptidasas en los túbulos renales se lo asocia en forma fija a un inhibidor de estas enzimas, la Cilastatina. - ○ Meropenem -- Cada 8 horas ○ Ertapenem -- También intramuscular. Cada 24 horas en adultos,, cada 12 hs en niños. Metabolismo -- Metabolismo por las dipeptidasas a nivel de las microvellosidades del TCP (inhibido por la cilastatina) - Eliminación -- Renal Efectos adversos - Generales de los β lactámicos - Gastrointestinales -- N, V - Neurológicos ○ Convulsiones (cilastatina tmb es convulsionante) -- En dosis altas, en IR, y en ptes con antecedentes neurológicos ○ El más seguro es el ertapenem ○ DATO -- Todos los betalactámicos (el que mas: imipenem) y las quinolonas pueden generar convulsiones. Por eso generalmente se trata de elegir meropenem antes qué imipenem. El espectro es muy similar. - Nefrotoxicidad - Infectología -- Infecciones secundarias por hongos Imipenem más riesgo de convulsiones y nefrotoxicidad, meropenem y ertapenem riesgo de nefrotoxicidad Infecciones qué se vigilan en terapia: 1. Infecciones asociadas a catéter 2. Infecciones asociadas a Sonda → Se toma la orina de la sonda. 3. Infecciones/ neumonía asociada a ARM 18 Grupo 1 -- Ertapenem Grupo 2 -- Imipenem y meropenem (y Doripenem) Actividad limitada contra BGN no fermentadores Actividad de muy amplio espectro Útil en infecciones severas de la comunidad. Activos contra BGN no fermentadores Útiles en infecciones nosocomiales severas ATB ideales Ertapenem Imipenem y Meropenem Cocos + = No enterococos Estafilococos (SAMS) Estreptococos (neumococo sensible a penicilina) Bacilos + Listeria Listeria Cocos - Moraxella Neisseria Moraxella Neisseria Enterobacterias -- E. Coli (BLEE), Klebsiella (NO KPC) Enterobacterias -- Escherichia coli (BLEE), Klebsiella Enterobacter, Serratia, Proteus (No KPC), Enterobacter, Serratia, Proteus sp, Citrobacter Salmonella, Shigella, Yersinia, H. Influenzae H. Influenzae No pseudomonas Pseudomonas (Meropenem tiene mejor actividad) No acinetobacter Acinetobacter No cubre BGN no fermentadores (intrahospitalarios) Citrobacter C. Perfringens, B. Fragilis, Fusobacterium, Peptostreptococcus Todos GRAM + Espectro GRAM Bacilos - Anaerobios Resistencias C jekeium, E. faecium, P cepacia, KPC. BG(-) productores de carbapenmasas Actividad intrínseca anti SAMS - Imipenem CIM 0,03 mg/L - Doripenem CIM 0,06 mg/L - Meropenem CIM 0,12 mg/L 19 Meropenem -- > actividad contra pseudomonas pero < contra cocos Espectro detallado imipenem, meropenem y doripenem Sensibilidad Alta Variable Resistente CIM 8 Gérmenes - Acinetobacter sp; Citrobacter sp - Enterobacter sp; E. Coli - H. Influenzae, Listeria, Neisserias - Proteus sp;; Salmonella’ Shigella; Yersinia - M. Catarrhalis - Bacteroides sp (Anaerobios en general) Doripenem más activo contra - Estreptococo pseudomonas - SAMS - S. Pneumoniae CIM < 1 Infecciones complicadas y polimicrobianas. - Indicaciones - S. Aureus y coagulasa (-), - C jekeium SAMR, S. pneumoniae CIM >8 - E. faecium P. Aeruginosa, Serratia sp, - P cepacia Acinetobacter, Staph - Stenotrophomona maltophilia Uso clínico racional -- Infecciones severas y multirresistentes (Casos selecc) Infecciones intraabdominales mínimas o moderadas (diverticulitis, - Infecciones abdominales y ginecológicas (intrahospitalarias) peritonitis secundaria, perforación GI). - Neumonía asociada a respirador. Infecciones de piel y partes blandas -- Infecciones de pie - Neutropenia febril diabético. - Meningitis -- Meropenem -- En pseudomona no sensible a cefalo de - Infecciones respiratorias -- NAC en grupo de riesgo. - Infecciones urinarias -- Pielonefritis. - Enfermedad Pélvica Inflamatoria. - Infecciones causadas por Gram negativos con B-lactamasas de espectro expandido productores BLEE tercera o acinetobacter (generalmente por neuroquirúrgicas) - Infecciones por Gram (-) multiresistentes. Está es la mayor diferencia en relación al espectro de pipertazo. Reemplazo imipenem por meropenem: - Convulsiones - Falla renal - Ancianos 20 MONOBACTÁMICOS -- AZTREONAM Mecanismo de acción -- Se fijan a los receptores celulares, que son las PBP, localizadas en la membrana citoplasmática, encargadas de producir transpeptidación, dando lugar a la lisis de la pared bacteriana. - Son BACTERICIDAS Resistencia -- Alto grado de resistencia a las B lactamasas Farmacocinética - Administración: - Endovenosa - Intramuscular - Inhalatoria! - Metabolismo -- Hepático - Eliminación -- Renal Efectos adversos - Piel -- Rash - Vasculares -- Flebitis - Nefrotoxicidad - Alteraciones hepáticas - Ginecológicas -- Vaginitis - Respiratorias - Tos refractaria - Broncoespasmo y sibilancias Espectro -- Son especialmente activos frente a los bacterias aerobias gram – No son drogas de primera línea - Cubre Enterobacterias productoras de metalo-B-lactamasas. - Como monoterapia no cubre otras betalactamasas o carbapenemasas de amplio espectro, frecuentemente coproducidas por dichas cepas. - No cubre KPC ni Oxa 48 por ello debe ir asociada a CAZ-AVI. - Es inactivo contra bacterias aeróbicas y anaerobias grampositivas, incluido Bacteroides fragilis. Indicaciones - Ptes alérgicos a los betalactámicos (siempre y cuando haya que tratar Bacilos gram -) – No tiene reacción cruzada - Para pacientes específicos como con FQ pulmonar colonizados por pseudomona - Infecciones intrahospitalarias por BG- 21 INHIBIDORES DE β LACTAMASAS ¿Cuáles son? - Ácido clavulánico - Avibactam. - Sulbactam - Vaborbactam - Tazobactam - Relebactam β lactamasas - Son producidas por ciertas cepas de las siguientes bacterias - Anaerobios -- Bacteroides - Gram + -- Enterococcus, especies de Staphylococcus - Gram - -- Enterobacterias, H. Influenzae y M. Catarrhalis - Como actúan -- Escinden el anillo β lactámico de los ATB susceptibles, inactivandolo. - Alguno antibióticos son naturalmente resistentes a ciertas betalactamasas Estrategia -- Combinar un β lactámico + inhibidor de la β lactamasa. Mecanismo de acción -- Bloquean la actividad de las enzimas β lactamasas, previniendo así la degradación de los ATB β lactámicos - Tienen poca actividad antibiótica por sí solos - Buscar recupera el espectro del ATB → Actúan revirtiendo las resistencias adquiridas, no las intrínsecas. Recuperan actividad frente a anaerobios, staphylo y gram -. ○ Resistencia extrínseca -- Es la “prestada” en este caso en penicilina se aplica para staphilo ya que nació como una droga anti staphylo pero se perdió. ○ Resistencia intrínseca -- En la matriz genética del germen contra el ATB. Ese germen nunca fue sensible al ATB. Ej.: vancomicina cubre cocos + pero NUNCA cubro anaerobios; La penicilina G si contra anaerobios no contra E coli (gram -). - El espectro va a depender del ATB al que se une y su inhibición de la β lactamasa. Mecanismo de resistencia del SAMS - El 95% de estafilococos producen betalactamasas PC1 (x eso se considera que la penicilina, ampicilina no son drogas para S. aureus). - Ese mecanismo lo puedo doblegar con un inhibidor de betalactámico, se retrotrae la sensibilidad del germen ante ese ATB a tiempos originales pero NO puede cambiar. - Yo con un inhibidor betalactámicos no puedo cambiar un SAMR, ya que eso es por otro mecanismo (x cambio de las PFP). 22 Ejemplos: - NO se usa para neumococo resistente porque la resistencia es intrínseca - Hoy el 95% de SAMS es resistente a las penicilinas por b-lactamasas. - Ampicilina y amoxicilina con IBL se convierten en drogas antistaphylococcicas. (Cubre SAMS) - Los IBL NO cubren SAMR dado que esta resistencia se da por otro mecanismo (Cambio PFP) Uso clínico: - Infección intraabdominal leve (apendicitis) -- Amoxi-clavulánico, ampi-sulbactam. - Infección intraabdominal grave (pancreatitis) -- Ceftolozane-tazo, pipertazo (cubre pseudomonas y gérmenes intrahospitalarios). Todos recuperan la actividad para SAMS Todas son excelentes anti anaeróbicos Ninguno cubre SAMR, acinetobacter y stenotrophomonas Actividad in vitro Amoxicilina- Clavulánico Ampicilina - Sulbactam Ceftolozane - Tazobactam Ceftazidima - Avibactam Pipertazo Staphylococcus Buena Buena/ Muy buena Muy buena Gram - (no P. Buena (de la comunidad) Excelente Muy buena/ Excelente (intrahospitalario) (intrahospitalario) Buena/Muy buena/ Excelente Buena/Muy buena/ Excelente Aeruginosa) Pobre Pseudomona A Ceftolozane - Tazobactam -- Muy activo frente a pseudomona MDR Ceftazidime - Avibactam -- KPC! Anaerobios Buena Muy buena Muy buena 23 Combinaciones de utilidad clínica Bacterias sensibles SAMS GRAM + Indicaciones ○ Estreptococo pneumoniae Infecciones respiratorias altas y bajas -- Recuperaron espectro de ampi-amoxi en neumonía en pacientes de riesgo, reagudización de EPOC. Enterococo GRAM - Ambulatorio -- Monoterapia - Internado -- + Macrólido ○ Celulitis, erisipela Moraxella ○ Profilaxis en cirugía colónica Haemophilus influenzae ○ Infecciones abdominales supurativas - De la comunidad E. Coli, Proteus, Klebsiella ○ ITU Amoxicilina - Clavulánico Ampicilina - Sulbactam - No pseudomona Anaerobios Anaerobios Infecciones odontógenas Infecciones abdominales (PBS), gineco obstétricas Bacterias sensibles GRAM + Estafilococo sensible Indicaciones ○ Neumonía de la comunidad con sospecha de PA (FDR: FQ, ATB previos, bronquiectasias o Tto GC) Piperacilina - Tazobactam GRAM - Enterobacterias ○ BG(-) BLEE* Pseudomona A *PTZ debe ser abolido para el tto. de cepas BLEE, incluso si es demostrada sensibilidad. Anaerobios Anaerobios (bacteroides) Neumonía intrahospitalaria o asociada a ARM -- Por su cobertura sobre Staphylo y ○ Neutropenia febril ○ Sepsis ○ IPPB (Úlceras por decúbito, necrotizantes) -- Intrahospitalarias y pacientes inmunocomprometidos Infecciones abdominales y tocoginecologicas 24 Bacterias sensibles Indicaciones Combinación mejora su activIidad antipesudomonal y la GRAM - - actividad sobre BLEE pero NO sobre carbapenemasas - BLEE - Pseudomona Ceftolozano - Tazobactam - Infecciones abdominales complicadas (PB terciaria) -Agregar metronidazol (porque cubre para anaerobio pero no es tan bueno para bacilos gram - por eso se extensivamente resistente a asocia a metronidazol) fármacos - Infecciones del Tracto Urinario complicadas (ITUc) No activa contra -- Enterobacterias resistentes a - Neumonía Nosocomial (incluso asociada a ARM) los carbapenémicos (CRE): Metalobetalactamasas, KPC y OXA-48 Anaerobios Anaerobios (baja potencia) Bacterias sensibles - BGN, enterobacterias, BLEE - Carbapenemasas -- KPC y OXA-48 de Enterobacterias Ceftazidima - Avibactam GRAM - Indicaciones Infecciones abdominales complicadas: + Metronidazol ITU complicadas, pielonefritis Neumonía nosocomial asociada a respirador NO activo contra otras carbapenemasas -- Clase B (metalobetalactamasas) - Argentina: Klebsiella con doble mecanismo de resistencia (KPC + metalo β ) -- CAZ-AVI + Aztreonam Anaerobios P. aeruginosa. Anaerobios (menor potencia que carbapenémicos y PTZ) 25 Bacterias sensibles Indicaciones Enterobacterias BLEE (mejora espectro) ITU complicadas -- Dosis = 4g IV (Meropenem 2g + KPC Vaborbactam 2g) No mejora sobre EPC MBL y Oxa. 48. Infecciones intraabdominales No mejora para Pseudomona y Acinetobacter con Neumonía ACS o ARM resistencia multifactorial. Bacteriemias Meropenem - Vaborbactam GRAM - GRAM Imipenem - Ralebactam Bacterias sensibles Indicaciones BLEE (mejora espectro) ITU complicadas KPC! (No mejora sobre otras Infecciones intraabdominales complicadas carbapenemasas) Neumonía ACS o ARM Pseudomona MDR Bacteriemias No cubre A. Baumanii No cubre S. Maltophilia Dosis en ITUc e IIAc -- Imipenem 500 mg + cilastatina 500 mg y ralebactam 250 mg EV. Ningún IBL es activo contra las metalobetalactamasas (MBL) 26 a - No más de lo que cubre meropenem por sí solo 27 BLEE -- β lactamasas de espectro expandido - Enzimas que confieren resistencia a ATB β - lactámicos que poseen grupo oxymino, encontradas en: E.coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus, Pseudomona, etc - Su principal acción es degradar a los atb β lactámicos fundamentalmente penicilinas, cefalosporinas y monobactámicos como el aztreonam. - La información genética es transmitida por plasmidos de manera vertical u horizontal (otras especies) - Las cepas BLEE se transmiten de paciente a paciente por las manos del personal. - Factores de riesgo para cepas BLEE: - AVM - Cirugía abdominal - Traqueostomía - Pipertazo o vanco. ¿Qué infecciones son comúnmente causadas por MO BLEE? - - ITU no complicada -- Usar nitrofurantoína y TMS (conservan actividad contra BLEE). ○ Reservar quinolonas para infecciones más graves. ○ Sino utilizar amoxicilina-clavulanico/aminogluosidos en dosis única y parenteral. ITU complicada -- Quinolonas o carbapenémicos (fundamentalmente ertapenem). ○ - Reservar imipenem y meropenem para escalar si hace falta. En otras infecciones BLEE la primera línea siempre son los carbapenémicos ○ Imipenem-cilastatina, meropenem, ertapenem. ○ Considerar cipro/levofloxacina o TMS si -- Hay susceptibilidad demostrada frente al agente, pacientes afebriles y hemodinámicamente estables, no hay problemas de absorción dado que se dan VO. ¿Pueden usarse las cefalosporinas? - Las BLEE inactivan las cefalosporinas de 1ra a 5ta generación. No se usan. - En el caso del Cefepime, se vio que si tiene actividad in vivo contra algunas productoras de betalactamasas, pero eso depende del inóculo bacteriano. Se vio que cuanto mayor sea el inóculo, también aumenta la CIM y la rta es menor, y este efecto inóculo también es importante en otras drogas como los carbapenémicos y el pipertazo. Entonces, en líneas generales, las cefalosporinas NO se usan aisladas para BLEE. - No se usa el pipertazo tampoco. 28 EPÓXIDOS FOSFOMICINA Mecanismo de acción -- Inhibe la síntesis de la pared bacteriana al inhibir la formación del ácido N-acetil murámico (NAM) a partir de la unión de NAG con fosfoenolpiruvato ¡Efecto sinérgico! - Es BACTERICIDA Resistencia -- Cromosomica y Enzimas que lo inactivan Farmacocinética - - Administración -- Puede utilizarse en monodosis - Oral (capsulas o suspensión, alejar de las comidas) - Endovenosa Distribución - Altas concentraciones en hueso y articulaciones, próstata, vesicula seminal, orina, pleura - Atraviesa barrera placentaria - Atraviesa BHE cuando las meninges están inflamadas - Metabolismo -- Hepático - Eliminación -- Renal -- Se activa en pH ácido y se elimina por vía renal -- Efectiva para ITU y prostatitis Efectos adversos - TGI -- N, V, D - Hematológicas -- Eosinofilia y trombosis - Alteraciones hepáticas -- ↑ de las - HS transaminasas - Medio interno -- Hipernatremia, hipokalemia Espectro -- Amplio espectro Cocos SAMS y SAMR; S. Epidermidis EVR Bacilos Actividad moderada --Listeria monocytogenes Cocos Buena actividad -- N. Gonorrhoeae GRAM + Buena actividad GRAM - Bacilos Enterobacterias (BLEE) -- E. Coli, Klebsiella, Proteus, Salmonella, Shigella. Enterobacter, citrobacter EPC -- KPC, Nueva Delhi y OXA-48 H. Pylori Pseudomona (Actividad variable) Anaerobios Si Peptostreptococcus y fusobacterium Resistentes -- Acinetobacter y Stenotrophomona 29 Estable frente a β lactamasas. Para BLEE y carbapenemasas tiene la ventaja de que se concentra muy bien en tejidos. Por esto se convierte en un comodín Se utiliza en combinación con otras drogas para tratar bacilos gram negativos multiresistentes y cocos + resistentes especialmente EVR y SAMR. Combinaciones posibles: - Fosfomicina + colisistin - Fosfomicina + imipenem - Fosfomicina + tigeciclina - Fosfomicina + cefalotina → p cocos multiR - Fosfomicina + daptomicina → p cocos multiR Monoterapia VO -- Para infecciones urinarias NO complicadas. No se absorbe muy bien por VO. Baja disponibilidad. Por eso se utiliza solo en infecciones NO complicadas. Indicaciones - ITU no complicadas (E. faecalis, E. coli, citrobacter y Proteus). No indicada para pielonefritis - Endovenosa -- Usar como terapia combinada - Meningitis bacteriana - Osteomielitis - Neumonía nosocomial - ITU complicada CICLOSERINA Mecanismo de acción -- Análogo estructural de la D-alanina Indicaciones -- Tratamiento de tuberculosis de segunda línea BACITRACINA Mecanismo de acción -- Inhibe la fosforilacion del carrier Farmacocinética -- Administración: - Uso tópico (pomadas dermatológicas y preparados oftalmicos) - Cocos GRAM + Vía oral (Alta toxicidad y baja absorción) Efectos adversos - Nefrotoxicidad - Dermatitis por contacto Espectro → GRAM - Aerobios Bacilos Cocos Neisseria Bacilos Haemophilus Influenzae Espiroquetas T. Pallidum Anaerobios - Mycoplasmas - 30 GLUCOPÉPTIDOS VANCOMICINA y TEICOPLANINA Mecanismo de acción -- Inhiben las reacciones de transglucosilación al unirse al extremo terminal D-alanina-Dalanina de las cadenas polipeptídicas e impide que el nucleótido se una al carrier. Por lo tanto solo afecta a GRAM positivos. - Son BACTERICIDAS Resistencia -- Plásmidos Farmacocinética - - Administración: ○ Vancomicina -- Endovenosa, intratecal, oral (baja absorción, para tto de C. Dificcile) ○ Teicoplanina -- Endovenosa, intramuscular Distribución: ○ Atraviesa barrera placentaria ○ BHE: - Normal -- No atraviesa, administrar intratecal - Inflamada -- Atraviesa Criterios de dosaje en sangre - Función renal inestable o deterioro de la función renal luego del inicio del tratamiento - Riesgo de nefrotoxicidad - - Edad +65 años - Tratamiento con nefrotóxicos Infecciones graves o complicadas -- Sepsis, meningitis, mediastinitis, endocarditis, osteomielitis, SAMR, piel y partes blandas severas - Extremo de peso -- Obesos, desnutridos o caquécticos - Recién nacidos Efectos adversos VANCOMICINA - TEICOPLANINA Síndrome del cuello rojo – Erupción maculopapular muy eritematosa y - Erupciones cutáneas pruriginosa en la parte superior del cuerpo - Aumento de CPK y de las Liberación de histamina en el momento de la administración está transaminasas directamente relacionado con la velocidad de infusión (solo se da por IV) adosan para evitar que ○ Se suspende y se administra corticoide, antihistamínico y analgésico haga una rabdomiólisis) ○ No quiere decir que es alérgico al fármaco ○ - (se Eosinofilia 31 le - Irritación local - Nefrotoxicidad (EA dosis dependiente) - Neurotoxicidad -- Ototoxicidad (EA tiempo dependiente) Espectro -- Reducido Cocos SAMS, SAMR, S. epidermidis Streptococcus, pyogenes, pneumoniae, viridans (SRP) GRAM + Enterococo (Bacteriostáticos contra enterococos) Bacilos Corynebacterium Bacillus Listeria monocytogenes Cocos - Bacilos - GRAM - Anaerobios Actinomyces, lactobacillus Clostridium difficile (usar, no se absorbe Contraindicaciones -- Embarazo NUEVOS GLUCOPÉPTIDOS TELAVANCINA Datos farmacocinéticos - - Rápida actividad bactericida contra G + -- Incluidas DALBAVANCINA Farmacocinética - La vida media es de aproximadamente 8,5 días -- MRSA, S. aureus con sensibilidad intermedia a Administrarla una vez a la semana en un régimen vancomicina (VISA). de dos dosis. Su vida media es de 8 hs -- Se puede administrar - Se administra en infusión endovenosa. una vez al día por vía ev. - Vía de eliminación renal -- Es necesario ajustar la Espectro -- Actividad de cuatro a ocho veces la potencia dosis en casos con insuficiencia renal. de la vancomicina contra MO sensibles Indicaciones - IPPBc por SAMR - Neumonía asociada a cuidados de salud (También - MRSA - S. pyogenes, Estreptococos en general - Entero. Sensibles a la vancomicina -- EVR con gen Van A no es susceptible. asociada a ARM) -- Tratamiento empírico de neumonía se administra asociada a un agente Indicaciones -- IPPBc en adultos activo contra BG -. 32 INHIBIDORES DE LA MEMBRANA PLASMÁTICA POLIMIXINAS LIPOPÉPTIDOS Polimixinas B y E Daptomicina POLIMIXINAS -- Colistin - Son anfipáticas -- Tiene un componente hidrófilo y otro liposoluble. - Son proteínas catiónicas y básicas. - Se unen por uniones electrostáticas a los LPS de membrana - Luego la cola liposoluble se une a los fosfolípidos de membrana y se comporta como detergentes catiónicos que desorganizan la superficie externa de la membrana celular. Esto MA genera: - ○ Alteración de sus propiedades osmóticas ○ Alteración de los sistemas de transporte ○ Alteración de la permeabilidad de la misma También se une e inactiva las endotoxinas Son BACTERICIDAS Administración -- EV; IM; Inhalatoria; Intratecal Distribución: FC Altas concentraciones terapéuticas en líquido pleural y articular, pulmones, huesos, próstata, vesículas seminales, orina - Atraviesa barrera placentaria - NO atraviesa BHE Metabolismo -- Hepático Eliminación -- Renal EA - Neurotoxicidad - Nefrotoxicidad – NTA (CI en IR) - HS – Urticaria, eosinofilia, reacciones anafilácticas Gram - Espectro - Pseudomona Aeruginosa - Acinetobacter - Enterobacter - Escherichia coli - Klebsiella -- KPC! 33 LIPOPÉPTIDOS -- Daptomicina - Altera la curvatura de la membrana, lo que crea espacios que dejan escapar iones (salida de potasio). MA - Esto causa la despolarización rápida, lo que resulta en cambios del potencial de membrana que conducen a la inhibición de proteínas y de la síntesis de ADN y de ARN, que da lugar a la muerte de la célula bacteriana. BACTERICIDA Resistencia No hay (es nuevo) Administración -- Endovenosa (vial 500 mg c/24 hs) Distribución: FC - Gran unión a proteínas - No atraviesa BHE Metabolismo -- Hepático Eliminación -- Renal Dosificación - Infecciones de piel → EV 4 mg/kg/d x 7-14d. Dosis máx: 8mg/kg/d. - Realizar ajuste de dosis en clearance de creat permanencia de la droga en la sangre Metabolismo --Hepático (Pueden inhibir el CYP3A4) Eliminación -- Biliar y renal - Oído - Ototoxicidad -- Hipoacusia - Vértigo y cefalea Efectos - Cardiovascular -- Prolongación QT adversos - Reacciones locales EV -- Tromboflebitis (se indica por lo tanto, la administración por vía central en infusión lenta y no administrar por vía IM) - Gastrointestinales -- ↑ Peristaltismo por efecto agonista sobre los receptores de motilina -- Más frecuente con eritromicina (50%) -- Náuseas, vómitos y diarrea - Hepáticas -- Hepatitis colestásica (Eritromicina!) - Renal -- Nefritis intersticial (Azitromicina!) Amplio espectro ERITROMICINA NUEVOS MACRÓLIDOS Cocos + Estafilococo Estreptococo Enterococo Mejora actividad S. pneumoniae penS Estreptococo Bacilos + Listeria monocytogenes Corynebacterium diphtheriae Cocos - Gonococo Neisseria Meningococo Moraxella GRAM + Espectro Moraxella catarrhalis GRAM - Bacilos - Haemophilus influenzae Haemophilus influenzae Bordetella, Legionella Bordetella, legionella Campylobacter y Helicobacter Campylobacter jejuni Rickettsia,Chlamydia H. Pylori -- 1era elección 42 No cubre enterobacterias, Enterobacterias -- Salmonella, Shigella, tienen resistencia intrínseca. Yersinia, E. coli Vibrio cholerae Espiroquetas T. Pallidum Anaerobios > potencia Débil Mycoplasma pneumoniae Mycobacterium Avium Ureaplasma urealyticum Chlamydia pneumoniae Chlamydia trachomatis Otras Parásitos -- Toxoplasma, Plasmodium Hongos -- Cryptosporidium; Pneumocystis jiroveci - Conjuntivitis bacteriana - Infecciones respiratorias altas Indicaciones ○ Otitis, sinusitis ○ Faringitis estreptocócica -- No primera línea (alérgicos a la penicilina) -- Azitro x 5 días. Infecciones respiratorias bajas ○ NAC leve a moderada (azitromicina y claritromicina) ○ Neumonía atípica -- neumococo, moraxella, haemophilus, chlamydia, mycoplasma ○ Neumonía en pacientes alérgicos a betalactámicos ○ Bordetella pertussis (1ra línea) - TBC atípicas -- Mycobacterium avium → Claritro, azitro. - Úlcera gástrica por H. Pylori → Amoxicilina 1 gr VO c/12 hs + claritromicina 500 mg VO c/12 hs + pantoprazol x 10-14 días. - Campylobacteriosis → Azitro 500 mg/día VO x 1-3 días - Uretritis (ETS) → Chlamydia, ureaplasma, mycoplasma y gonococo -- Azitromicina ○ Gonococo -- No lo cubre totalmente, pero se puede dar 2g de éxito VO única dosis ○ C. Trachomatis ○ - Cervicitis y uretritis -- 1gr única dosis - Prostatitis -- 500 mg/ día 3 días durante 3 semanas o 1 gr/día por 4 semanas En emb con ITS → 1era elecc xq no se puede dar tetraciclinas - Diarreas infecciosas -- 1era línea Contra- - Embarazo indicaciones - Insuficiencia renal -- Contraindicación relativa para eritromicina Nuevos macrólidos -- Mejor tolerancia TGI, ventajas en dosificación, espectro comparable a eritro. Muy buena actividad sobre patógenos intracelulares, concentraciones elevadas tisulares y Ttos acortados (Terapia IC o tisular). 43 Desventajas con eritromicina: ○ Problemas ante bacteriemias por su baja concentración plasmática ○ Disminución de su actividad (>CIM) ante Ph ácido, no se aplica porque no cubren anaerobios. ○ Todos se distribuyen y concentran bien en la mayoría de los tejidos corporales y células fagocíticas ○ Los niveles tisulares, sobre los epitelios y las concentraciones de macrófagos alveolares suelen ser más altos que los del plasma. LINCOSAMIDAS -- Clindamicina y lincomicina Mecanismo de acción -- Unión al ribosoma en su subunidad 50S, inhibiendo la transpeptidación. - Es BACTERIOSTÁTICO Resistencia ○ Disminución de permeabilidad ○ Bombas de eflujo ○ Mutación genética del lugar de fijación en la subunidad 50S ○ Modificación del ribosoma Farmacocinética - Administración -- Oral; Endovenosa; Tópica - Distribución -- Concentraciones terapéuticas en hueso, líquido sinovial, próstata, pleura, abscesos, peritoneo y bilis - BHE -- No atraviesan - BP -- Atraviesan y se excretan por leche materna - Metabolismo: Hepático - Eliminación: - Renal - Biliar Efectos adversos - Diarrea y colitis pseudomembranosa por C. difficile -- Es el más frecuente de todos los ATB. - Hepatotoxicidad - Bloqueo NM. - Alergias, tromboflebitis, alteraciones hematológicas Espectro -- Indicada para anaerobios supradiafragmática (neumonías aspirativas) y absceso - Cocos Gram + aerobias - SAMS , SAMRco (staphylo coagulasa negativo suelen ser resistentes) - Estreptococo -- Neumococo, pyogenes y viridans - Bacilos gram + -- Nocardia y actinomyces - Anaerobios → Bacteroides, fusobacterium, peptoestreptococo, peptococo, clostridium perfringens. - NO cubre → Cocos negativos, Bacilos G- aerobios negativos; Espiroquetas o micobacterias. 44 COMPLEJO 70s OXAZOLIDINONAS -- Linezolid Mecanismo de acción Resistencia Inhibe la formación del complejo 70S por unión al sitio 23S de la subunidad ribosomal 50S. - BACTERIOSTÁTICO para enterococcus y staphylococcus - BACTERICIDA contra estreptococos ¡No hay resistencia! -- Se reserva para el tto de infecciones por gérmenes multidrogoresistentes. - FC - Administración ○ Oral (100% absorción) -- Comp 600 mg c/12 hs ○ Endovenosa -- Hay ampollas y comprimidos de 600 mg c/: - 12 hs en infecciones leves/moderadas. - 8 hs en infecciones graves. Distribución ○ Baja unión a proteínas ○ Atraviesa BHE (se puede usar en meningitis). ○ Buena concentración en tejidos - Metabolismo -- Hepático -- Oxidación no microsomal - Eliminación -- Renal (no ajustar a su función renal) Se puede asociar linezolid + vancomicina - Trastornos gastrointestinales - Mielosupresión reversible (anemia, leucopenia, trombocitopenia, y pancitopenia) -- No dar tto prolongado > 15d Efectos adversos - Requiere monitorización con hemograma semanalmente - Acidosis láctica - Neuritis óptica y neuropatía periférica - Sde serotoninérgico -- Producen ligero efecto inhibidor reversible selectivo de la monoaminooxidasa (MAO), por lo que pueden potenciar el efecto de fármacos inhibidores irreversibles y reversibles de la MAO Espectro GRAM + GRAM - Cocos + - Estafilococo -- SAMR y vancomicina resistentes (VRSA. VISA.) - Estreptococo: resistente a penicilina - Enterococcus: vancomicina resistentes y faecium Bacilos + Corynebacterium y listeria Cocos - - Bacilos - - Espiroquetas - 45 Anaerobios Acción moderada Micobacterias Acción moderada -- 2da línea para TBC Se reserva para infecciones provocadas por gérmenes multirresistentes. - SAMR - VISA, VRSA - EVR ¿Cuándo lo uso? - Infecciones de la piel y partes blandas - Complicadas (incluyendo infecciones de pie DBT, sin osteomielitis concomitante) -- S. Pyogenes, S. Agalactiae y S. aureus (MSSA y MRSA) - Indicaciones No complicadas (celulitis purulentas o no purulentas) causadas por MSSA o S. pyogenes - - Infecciones del tracto respiratorio - NAC -- S. Pneumoniae (incluido los casos con bacteremia concurrente) - Neumonía nosocomial -- S. Aureus - Alta sospecha de neumonía necrosante por CA-SMRA Otras infecciones - E. Faecium resistente a la vancomicina (EVR) -- Endocarditis o bacteriemia - Falta de negativización de hemocultivos a pesar de 7 días de vancomicina con niveles de 15-20 mcg/ml -- Se utiliza linezolid + (carbapenémicos/fosfomicina/daptomicina) Uso inaceptable - Terapia combinada para M. Tuberculosis - Nocardia - Profilaxis - Tratamiento de entrada de infecciones por staphylo - Descolonización de EVR - NO usar más de 15 días, no está aprobado para uso prolongado Bacteriemia → Daptomicina, vanco, linezolid. Neumonía → Linezolid y NO daptomicina xq es destruida por el surfactante pulmonar. SNC → Linezolid, vanco, NO daptomicina 46 INHIBIDORES DE LA SÍNTESIS O FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS NUCLEICOS - QUINOLONAS - NITROFURANOS Y NITROIMIDAZOLES QUINOLONAS Generación Fármacos 1er Ac Nalidixico Administración Norfloxacina VO Ciprofloxacina VO y EV Ofloxacina VO y EV 3era Levofloxacina VO y EV 4ta Moxifloxacina VO y Ocular Gatifloxacina Ocular 2da Las nuevas quinolonas son las de 2da generación. - Inhiben ADN girasa o topoisomerasa. - No cubren neumococo. Mecanismo de acción - - Inhiben la replicación del ADN al inhibir múltiples enzimas: - ADN girasa (Topoisomerasa II) → Gram - - Topoisomerasa IV → Gram + BACTERICIDAS. Resistencia: - Permeabilidad de membrana - Bombas de eflujo - Mutación de ADN girasa y topoisomerasa - Administración -- VO (excelente absorción); EV; Ocular - Distribución -- Son drogas con mucha concentración tisular, a expensas de una baja concentración FC: plasmática (sirven para tratar focos pero no en sepsis o bacteriemia) ○ Baja unión a proteínas ○ BHE -- Atraviesan ○ BP -- Atraviesan - Metabolismo -- Hepático - Eliminación -- Renal y biliar (moxifloxacina) 47 EA: GI Neurológicos Músculo esquelético - N, V y Diarrea - Diarrea por C. Difficile - Insomnio, inquietud, depresión, confusión - Neuropatía periférica - Convulsiones - Artropatía, Tendinopatía, Tendinitis - Ruptura del tendón de Aquiles -- Disminución del colágeno no asociada a tiempo de tto. (#el dice que se ven después de los 14 d) CV - Prolongación del QT y arritmias - Disección Aórtica -- Disminución de fibrillas de colágeno tipo I y III no asociadas al tiempo del tto. Disrupción elastasas! Hepáticos - Aumento de transaminasas Metabólicos - Hiper o Hipoglucemia: alteran la secreción de insulina (Gatifloxacina) - Leucopenia - Eosinofilia Hematológicos Espectro: Norfloxacina, Ciprofloxacina, Ofloxacina Levofloxacina y Moxifloxacina Estafilococo (SAMS y SAMRco) + Streptococcus (pneumoniae y Cocos + pyogenes) y enterococcus GRAM + Bacilos + Listeria Listeria Cocos - Neisseria Gonorrhoeae Moraxella Neisseria gonorrhoeae Moraxella - GRAM - Bacilos - Espiroquetas Enterobacterias -- E. Coli, Klebsiella, Proteus, Conserva actividad, ninguna es Serratia, Salmonella, Shigella más potente que ciprofloxacina - Haemophilus ducreyi (ciprofloxacina) - V. Cholerae (Norfloxacina) - Campylobacter - Acinetobacter (tratar de reservar este ATB) - Pseudomona!! - Legionella - Brucella - Chlamydia contra P. Aeruginosa - 48 Anaerobios - Solo trovafloxacina. Micobacterias TBC (Ciprofloxacina) M. Tuberculosis (Moxi) Bacterias atípicas Mycoplasmas y chlamydia (Ciprofloxacina) Mycoplasma, Chlamydia y Ureaplasma Indicaciones - Infección urinaria -- Altos niveles urinarios ○ - Alternativa para cistitis no complicada por cepas de BLEE o ERC Prostatitis ○ En pacientes que no responden a TMS. ○ Mejor que TMS sobre enterobacterias y marginal sobre chlamydia y gonococo. 1era y 2da - Infecciones GI → Eficacia en prevenir diarrea del viajero. generación - Osteomielitis → Concentra bien en hueso (como la clindamicina y cotrimoxazol) Uso restringido: - Infección de piel y PB → Son preferidos los B lactámicos porque cubre cocos +. Pero se pueden usar quinolonas en infecciones mixtas asociadas a otros agentes antianaerobios. - Infecciones respiratorias → Uso limitado por falta de cobertura de streptococcus pneumoniae y pyogenes. - Infecciones abdominales → Siempre se asocia a antianaerobios como metronidazol. Se le suma a lo anterior: - Infecciones genitales por Chlamydia → ATB x 7 días. 3era y 4ta - Infecciones abdominales → Trovofloxa como monoterapia es similar a cipro + metronidazol. generación - Infecciones de piel y PB. - Infecciones respiratorias - NAC de px de riesgo porque cubren neumococo, H influenzae, M catarrhalis y atípicos. - El uso debería ser restringido porque la administración rutinaria generaría resistencia. Contraindicaciones: CI Quinolonas - < 18 años - Efectos secundarios incapacitantes y potencialmente permanentes - EMB y Lactancia - NO deben usarse en situaciones en las que hay otras opciones - Epilepsia, ACV, Lesiones en SNC - QT prolongado - IR o IH (relativas) disponibles - NO usarse como profilaxis en ptes con ITU recurrente y para prevenir diarrea del viajero 49 FARMACOS NITROGENADOS Fármacos NITROFURANOS NITROIMIDAZOLES Nitrofurantoina Metronidazol, Tinidazol, Ornidazol Inhibe múltiples sistemas enzimáticos (quimioterápico) MA FC - BACTERIOSTÁTICO - BACTERICIDA a altas dosis Crea radicales libres, generando rupturas del ADN. Inhibición de la enzima ADNasa 1 (cataliza la reparación de ADN fragmentado). - BACTERIOSTÁTICO - BACTERICIDA Administración -- VO Administración -- Oral; Endovenosa; Ovulos vaginales Distribución Distribución - BHE -- Atraviesa - BHE -- Atraviesa - BP -- Atraviesa - BP -- Atraviesa Eliminación -- 30% en orina como fármaco activo Metabolización -- Hepática Eliminación -- Renal - Respiratorio -- Neumonitis aguda, fibrosis pulmonar (no dar en - Efecto disulfiram -- Si se asocian a consumo de alcohol ancianos) - Neurológicas -- Cefalea, Neuropatías, Alteraciones del comportamiento Efectos - Hepáticas -- Hepatitis crónica activa, ictericia colestásica - HS -- Alergias adversos - GI -- NVD - Hematologicas --Neutropenia reversible - Renales -- Tine la orina de color cafe - GI -- Sabor metálico, xerostomía, NVD - HS -- Escalofríos, fiebre. - Hematológicos -- Depresión de MO, Leucopenia, granulocitopenia, AH - Espectro G+ Cubre solo bacterias ANAEROBIAS G+ y G- Staphylococcus aureus, saprophyticus epidermidis - Bacterias anaerobias -- Usar para tto de anaerobios infradiafragmaticos - Streptococcus B - Clostridium resistente - Enterococo - Bacteroides fragilis 50 - G- - Bacterias anaerobias facultativas - Neisseria spp - Gardnerella vaginalis - Enterobacterias -- E. coli, Salmonella, Shigella, Klebsiella, - Helicobacter pylori Enterobacter, Citrobacter - Parásitos - Anaerobios -- Bacteroides - Entamoeba - Excepciones - Giardia hystolitica y lamblia - Trichomona Indicaciones - No cubre pseudomona - No cubre proteus ITU no complicada -- No usar en pielonefritis o prostatitis por baja concentraciones - Infección urinaria en el embarazo - Bacteriuria en el embarazo - Final del embarazo (semana 38 a 42): riesgo de anemia hemolítica fetal CI - Lactancia - Menores de 1 mes de vida - Disfunción hepática - Disfunción renal: clearance menor a 60 ml/min 51 INHIBIDORES DE LAS VÍAS METABÓLICAS SULFAMIDAS Y DIAMINOPIRIDINAS Mecanismo de acción -- BACTERIOSTÁTICOS Bloquean la síntesis de metabolitos esenciales -- Se trata de moléculas estructuralmente análogas a distintos metabolitos esenciales, bases púricas o pirimídicas, para la síntesis de ácidos nucleicos. Compiten con los metabolitos en la unión a las enzimas que actúan sobre ellos - Sulfametoxazol -- Análogo estructural del ácido paraaminobenzoico (PABA). Inhibe a la enzima dihidropteroato-sintetasa, inhibiendo la síntesis de ácido dihidropteroico y ácido fólico. - Trimetoprima -- Inhiben a la enzima dihidrofolato-reductasa, inhibiendo el paso del ácido fólico al ácido folínico, necesario para la síntesis de bases del ADN Resistencia - Aumento de la selectividad enzimática - Vías metabólicas alternativas - Síntesis de enzimas inactivadoras Farmacocinética ○ ○ Administración -- Oral, Endovenosa, tópica ○ Cada ampolla de 5ml contiene: trimetoprima 80mg, sulfametoxazol 400mg. ○ Comp. de 80/400 mg. y de 160/800 mg Distribución ○ Atraviesan BHE ○ Atraviesan placenta ○ Metabolismo: hepática ○ Eliminación ○ Sulfametoxazol -- Renal (en orina ácida precipitan) ○ Trimetroprim -- Renal y biliar Espectro Cubre - No cubre G+ - ○ Staphylococcus (SAMR y SAMS. y coagulasa neumococo) ni tener cuidado, porque además de cubrir SAMS Bacilos GRAM - tengo que cubrir Strepto. Por eso lo acompaño ○ Cubre enterobacter Spp fermentador). ni ○ Cómo no cubre strepto, en las IPPB, hay que ○ Nocardia spp ○ Stenotrophomona (Pyogenes, anaerobios. negativo). - Streptococcus maltophilia de: (Bacilo no ○ Cefalexina o cefalotina (cubre strepto) - Pseudomonas sp. 52 ○ BLEE (alternativo, asociado a otros fármacos) - Pneumocystis jiroveci (PCP) -- 1º línea de tto Indicaciones - Infecciones del tracto urinario (ITU), hoy alternativas tanto el altas como bajas causadas por BG- cepas BLEE. - Infecciones de la piel y partes blandas por a S. aureus, particularmente CA-MRSA ○ Mala actividad antiestreptocócica -- Cuidado porque como hay que cubrir estrepto, y este no lo cubre se combina con cefalexina o cefalotina - Terapia de salvataje en Bacteremias estafilocócicas asociado a otro agente. - Infecciones por S. maltophilia. - Tratamiento y profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jirovecii ○ 20mg/kg de trimetoprima y 100 mg/kg de sulfametoxazol por día, distribuidas en dosis iguales cada 6 horas durante 14 días. ○ Adulto 80 kg. 4-5 amp. o 2 comp. 160/800 mg. c/ 6 hs. - Infecciones por Nocardia. - Tratamientos supresivos en infecciones óseas por gérmenes sensibles. Toxicidad - Meningitis aséptica - TMP -- Déficit folato, Hiperkalemia - SMX -- Leucopenia, trombocitopenia, anemia hemolítica - Stevens Johnson - Falla renal y/o hiperkalemia en adultos mayores, pacientes con diabetes mellitus o falla renal previa y en pacientes que reciben fármacos activos sobre el sistema renina-angiotensina (FASRA), espironolactona SULFAMETOXAZOL - ¡¡Reacciones alérgicas!! exantema, urticaria - Kernicterus: encefalopatía tóxica del recién TRIMETOPRIMA - Dermatitis exfoliativa, el síndrome de Stevens Johnson, y la necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell) nacido - Colitis pseudomembranosa - Cristaluria -- En orina ácido - Déficit de ácido fólico (aporte de B9 IV) - Anemia hemolítica - Pancitopenia - SNC: Cefaleas, depresión, alucinaciones 53 SAMR BLEE KPC - Ceftaroline - Cefiderecol - CEF AVI + aztreonam - Ceftobiprole - Carbapenémicos - Meropenem - Vaborbactam - Fosfomicina - Ceftalozano tazo - Fosfomicina - Vancomicina - Ceftazidima avibactam - Colistin - Daptomicina - Meropenem vaborabctam - Tigeciclina - Tetraciclinas - Fosfomicina - Amikacina - Tigeciclina - Tetraciclinas - Linezolid - Tigeciclina - TMS - TMS - Clindamicina SAMR CO -- Clinda, TMS, tetraciclina PSEUDOMONA EVR ACINETOBACTER - Ceftazidime - Fosfomicina - Imipenem, meropenem - Cefepime - Daptomicina - Colistin - Ceftobiprole - Tigeciclina - Tetraciclinas - Imipenem, meropenem - Linezolid - Tigeciclina - Aztreonam - Quinolonas - PTZ - Ceftalozano tazo - Ceftazidime avibactam - Meropenem varboactma - Fosfomicina (variable) - Colostin - Gentamicina y amikacina - Quinolonas 54 RESISTENCIA ANTIMICROBIANA La resistencia complica las enfermedades y reduce las posibilidades de tto. Aumenta mortalidad. Causas de aumento de la resistencia antimicrobiana (RAM) - Uso inadecuado de ATB -- La mayoría se prescribe de manera ambulatoria en infecciones respiratorias (generalmente virales) COVID: Se administran como profilaxis de sobreinfección en pacientes leves o moderados. - Se recomienda únicamente tratar empíricamente a aquellos con COVID grave, o aquellos con signos clínicos de sobreinfección bacteriana. - Mayor expectativa de vida - Huéspedes inmunocomprometidos - Mayor severidad de enfermedades - Mas procedimientos invasivos - Políticas de control de infecciones pobres. Los MO se transmiten por manos del personal médico. - Gérmenes multirresistentes desde comunidad a hospital y hospital a comunidad. PING PONG. - Utilización de ATB en medicina veterinaria y producción de alimentos animales. ¿Cómo se diseminan las resistencias? - Hoy en día, influye la utilización de ATB en la medicina veterinaria. Se consumen muchos atb para alimentos de animales (vacas, peces, etc.). - Llega al hombre a través de las excretas de los animales, que contaminan el ambiente y permite que persistan las bacterias resistentes en vegetales (Cuando son regados con aguas contaminadas) o en la carne. ¿Por qué es importante la resistencia? - Se dificulta el tratamiento de enfermedades llevando a un aumento de la morbimortalidad de los pacientes. Hacen que la enfermedad sea más seria y más difícil de tratar. - Genera restricción en los tratamientos. - Grave problema de salud pública: frena los esfuerzos para lograr la cobertura sanitaria universal. Tipos de resistencia Intrínseca - Inherente a una especie. Esta nunca fue sensible al ATB dado a su información genética. Extrínseca/adquirida - Debido a cambios en composición genética, por los cuales una droga inicialmente efectiva se - Los MO no tienen susceptibilidad para cierto torna agente porque poseen barreras naturales para Staphylo ya no es sensible a penicilinas. prevenir su actividad. - EJ: Vancomicina NO cubre Gram -, inefectiva para cierto germen. EJ: - Resulta en resistencia clínica. - Mecanismos: Cromosómico (siempre vertical, Cefalosporinas NO cubre enterococo. por presión selectiva) o plásmido (vertical/horizontal e interespecie). ¿Como aparecen las resistencias? 1. Gran población bacteriana. Algunas son resistentes a ATB. 2. El tto mata a las bacterias sensibles, las que estaban causando enf. y las que cumplen el rol protector. 3. Las bacterias resistentes crecen y ocupan el lugar dejado por las sensibles. 4. Además, algunas bacterias pueden transmitir sus resistencias a otras, empeorando el problema. Ciclo de resistencias - aumento de usos de atb - Aumento de prevalencia de cepas resistentes - Aumento de prevalencia de enfermedades serias y dificultad para tratar - Esto aumenta el uso de ATB y los costos para la salud Mecanismos de resistencia antimicrobiana - Modificación enzimática del ATB: Gram -. Betalactamasas, carbapenemasas. - Bombas de eflujo: Incapacidad para concentrar en el sitio de acción. - Alteración del sitio de acción: Gram +. PBP. - Cambios en permeabilidad de membrana externa: Gram -. Cambios en porinas. Pruebas de sensibilidad - Antibiograma por dilución -- Se cultiva la muestra con ATB y se mide el halo de inhibición. Método Standard. - - No permite detectar la disminución de la sensibilidad a la vancomicina de SA CIM -- Se inocula muestra en frascos con concentraciones decrecientes de ATB. Buscar primer frasco estéril. Permite detectar el nivel de sensibilidad o la heteroresistencia. - E test -- Forma más simple de medir la CIN, lo que se tiende a utilizar hoy. Fases para el desarrollo antibiótico: 12-15 años en total (1:5000) – por eso hay pocos ATB nuevos - Estudios preclínicos y toxicología animal (3- 5 años) - Revisión y aprobación por el comité regulatorio/ético - Estudios Fase I: perfil farmacológico (1-2 años) - Estudios Fase II: eficacia (2-5 años) - Estudios Fase III (2-4 años) - Solicitud a la autoridad regulatoria (FDA/EMEA) - Revisión (1-25 años) - Aprobación Cambio de patógenos en infecciones severas en pacientes hospitalizados: - El aumento de la resistencia microbiana determina complicaciones en el diagnóstico, tratamiento y en los programas de control de infecciones - La diseminación de organismos resistentes se produce desde centros de cuidados de salud a la comunidad o desde está a dichos centros - El costo de las infecciones nosocomiales causadas por bacterias resistentes a diferentes antibióticos se estima en 4-5 millones de dólares por año Cuando empezar antibioticoterapia? - Iniciar cuando hay un foco infeccioso definido clínicamente (cultivo llega tarde) - Iniciar cuando no hay foco pero el pte está inestable hemodinámicamente (sospecha sepsis). - Esto es importante porque el inicio temprano se relaciona con mejor pronóstico y mayor eficacia en el tto. Con el comienzo tardío se arriesga la llegada al punto de no retorno. (fracaso terapéutico) cuando se Indica antibioticoterapia de amplio espectro? - Ancianos o inmunocomprometidos - Sepsis sin foco claro de infeccion → Urgencia infectológica - Infecciones nosocomiales/ asociadas a cuidados de la salud. Necesidad de determinar umbral de cobertura microbiológica: - Neutropenia febril, ancianos IC, sepsis sin foco claro, infecciones nosocomiales, trasplantados, neumonía asociada a SAMR o ARM, celulitis necrotizante y meningitis: AMPLIO ESPECTRO (PTZ, carbapenémicos, amoxicilina-clavulánico). - Faringitis, sinusitis, cistitis en huésped no IC no requieren cobertura amplia ni sensibilidad cercana al 100%. - La gravedad o vulnerabilidad debe justificar el uso de ATB de amplio espectro. ¿Momento oportuno en infecciones severas? -- El uso de ATB en px con sospecha de sepsis se explica porque existe un punto de no retorno (que se trata de evitar) que evoluciona a un proceso infeccioso grave, en donde ya el uso de ATB no sirve. Resistencia según el tipo de GRAM COCOS + BACT R - Staphylococcus aureus (SAMR) y DNAsa BACILOS - negativo-epidermidis. - - Streptococcus pneumoniae – Neumococo Pseudomona aeruginosa con dificultad para tratar por la resistencia. - Enterobacterias productoras de B-lactamasas resistente a penicilina. de espectro extendido (BLEE) y resistentes a Enterococo VR. carbapenémicos (CRE): E. coli, proteus vulgaris, Klebsiella pneumoniae. RESIST El substrato natural de las PFP (proteínas fijadoras de - Acinetobacter MDR - Las beta lactamasas inactivan los antibióticos penicilina) es el polímero final de la pared celular: B-Lactámicos por unión al anillo B-Lactámico D-alanil-D-alanina, uniéndolo a la pared de mureína. e hidrólisis del mismo - Las beta lactamasas forman con las PFP un El ATB B-lactámico actúa sobre D-a-D-alanina debido grupo de enzimas de similitud estructural a que es estructuralmente parecido, comparte el (serina en su sitio activo) constituyéndose en grupo carboxi-terminal de esta molécula, ubicándose un dique, muelle para los antibióticos en su lugar, impostando a la D-a-D-alanina, e BLactámicos interfiriendo con la formación de la pared celular por - que comanda su sitio activo El mecanismo de resistencia más frecuente de los G- son la producción de beta lactamasas - Otro mecanismo de menor relevancia es la El mecanismo de resistencia más frecuente de los mutación de porinas (altera la permeabilidad cocos G+ es la modificación del sitio de acción – PBP de la membrana al antibiótico) (cambios moleculares). Hay algunos casos de COCOS + que se hicieron resistentes a los beta lactámicos (x la producción de betalactamasas). Ej: Staphylococcus aureus. BETALACTAMASAS -- Clasificación de AMBLER. - Serina - Grupo 1 (C): AmpC: penicilinasas y cefalosporinasas - Grupo 2 (A) : TEM/SHV, ESBL. A partir de este grupo se desarrollaron las cepas BLEE y la KPC. Penicilinasas y cefalosporinas - Grupo 3 (D): OXA y ESBLS. Penicinilasas especialmente oxacilinasa. Metalo - Grupo 3 (B): IMP/VIM. Carbapenemasas Clasificación de la multiresistencia: 1. Multirresistente (MDR): patógeno resistente por lo menos a 3 clases de antimicrobianos a los que habíamos esperado que fuera susceptible 2. Extensamente resistente (XDR): solo quedan 1 o 2 opciones de antimicrobianos frente a los cuales el microorganismo es susceptible 3. Panresistentes (PDR): patógeno resistente a todos los agentes antimicrobianos comercialmente disponibles. Evolución de la resistencia del estafilococo aureus: - Cuando se desarrolló la penicilina el estafilococo aureus era sensible. - En 1944 comenzaron a aparecer cepas penicilino-resistentes: #PreguntaDeExamen→ El mecanismo por el cual genero la resistencia es por la producción de una betalactamasa. PC1! Por eso se empezaron a tratar con con vancomicina. - En 1968 aparecieron cepas meticilino resistentes (cambio en las PBP). - En 1997 aparecieron cepas con resistencia intermedia a glucopéptidos (teicoplanina) – inducible cromosómica. - En 2002 aparecieron cepas vancomicino-resistentes(CIM > 16-32) – plásmido del enterococo resistente a la vancomicina. ESTAFILOCO AUREUS METICILINO RESISTENTE (SAMR) Mecanismo genético SAMR HOSPITALARIO SAMR DE LA COMUNIDAD Cassette – le brinda multirresistencia Alelos del IV y V gen SCC en bloque. Alelos I y II del gen mec Edad FDR Infección Extremos de la vida - Ancianos y niños Niños y adultos joevenes ○ Internacion previa ○ Comunidades cerradas ○ Antibioticoterapia previa ○ ATB orales previos ○ Geriatricos ○ Adictos a drogas EV ○ Adictos a drogas EV ○ Muy contagioso – brotes familiares ○ Bacteriemia ○ Infecciones de piel y partes blandas ○ Infección de piel y partes ○ menos severas blandas ○ Exotoxina que licua tejidos ○ ISQ Sensibilidad Vancomicina Vancomicina y otros ATB beta lactámicos TTO empírico Vancomicina Clindamicina, etc, Reservar la vancomicina Antes de la aparición del SAMR en comunidad se la trataba con cefalotina (cefalosporinas de 1era generación) porque cubría estrepto y estafilococo meticilino sensible. Esto es un ejemplo de qué nos obliga utilizar ATB de mayor espectro. NO utilizar betalactámicos, usar clindamicina y realizar medidas de descolonización (ATB tópico + baños con antisépticos) para el paciente y para la familia. SAMR DE LA COMUNIDAD Caracteristicas: - Es una cepa que nace del entrecruzamiento genético Staph. epi MR y Staph. aur. MS viruletos. - Exotoxina de Panton-Valentine asociada a procesos inflamatorios severos de piel y partes blandas y neumonía necrotizante - Ante sospecha NO usar beta lactamicos - Cuando lo pienso? La aparición de forúnculos que evolucionan rápidamente a abscesos debería hacer pensar en SARM ac Factores de virulencia - Poseen un casete cromosómico estafilocócico denominado; SCC mec, (staphylococcal cassette chromosome mec ) por sus siglas en inglés. - Acarrea el gen mec A, que confiere resistencia a los antibióticos β-lactámicos, y pueden acarrear también resistencia acompañante a otros grupos de antibióticos. - Este Gen es identificables por PCR en regiónes diferentes en cepa de la comunidad e intrahospitalaria. - En SAMR com. esta en alelos del IV o V. en SARM hosp. alelos I y II. - Leucocidina de P.V 100% SAMR-com (exotoxina) vs.5%. - Exotoxina invasividad y necrosis. Epidemiologia - Desde la comunidad. - Emergente desde 2002, con incremento desde entonces. - Niños, adultos jóvenes sanos sin contacto previo con el sistema de salud. - También VIH/Drogadictos EV. - Las cepas son fenotípica y genotípicamente diferentes a las cepas de infecciones por SAMR adquiridas en hospitales, se considera que han surgido de novo en el seno de la comunidad. Clinica - La mayoría de los casos, se presentan como infecciones de piel y partes blandas (IPPB), con supuración. - En la última década aparece como bacteriemia, osteoartritis , supuración pleuropulmonar, espondilodiscitis, endocarditis. - La característica de las infecciones por SAMR-ac es ser recurrentes y su capacidad de producir focos secundarios. TTO - NO USAR B-LACTAMICOS - Opciones -- CLINDA, O COMBINACION DE B-LACTAMICOS MÁS TETRACICLINAS O MAS TMS. - ALTA CONTAGIOSIDAD Recomendar en paciente y los contactos higiene corporal con jabones antisépticos, higiene de manos con gel-alcohólico, decolonización con mupirocina. CHEQUEAR TODA LA OTRA INFO PARA MI ES UNA BANDA ESTAFILOCOCO AUREUS VRSA EN EEUU – CIM > 32: - Primer caso comunicado en Junio de 2002 en la localidad de Michigan - Tratado con TMP-SMX (trimetoprima-sulfametoxazol o cotrimoxazol) - El aislamiento contenía el gen vanA que codifica la resistencia a vancomicina en los enterococos y el mecA resistente a oxacilina - Fue sensible a cloranfenicol, minociclina, tetraciclinas, TMS-SMX, quinupristin/dalfopristin y linezolid - Se introdujeron las recomendaciones del CDC para prevenir y controlar las infecciones por VISA Suceptibilidad a la penicilina de las cepas de neumococo invasivas en argentina: - Sensible 68.7 % → tratamiento con penicilina - Sensibilidad disminuida a la penicilina intermedia 14.8 % → tratamiento con ceftriaxona - Sensibilidad reducida a la penicilina alta 16.5 % → tratamiento con vancomicina RESISTENCIA ADQUIRIDA DEL ENTEROCOCO: - El enterococo está asociado a infecciones intraabdominales, infecciones quirúrgicas. - #PreguntaDeExamen ¿Cuál es el foco de infeccion mas frecuente de enterococo en las endocarditis bacterianas? → sonda, infeccion urinaria y abscesos vasculares. Cocos gram + y mortalidad: bacteriemia nosocomial por - Enterococo vancomicino-resistente 37% - Enterococo vancomicina-sensible 16% Factores de riesgo para bacteriemia por EVR: - Factores demográficos (tiempo de hospitalización y áreas de riesgo) - Exposición antibiótica (cefalosporinas, vancomicina y metronidazol) - Severidad de la enfermedad - Intervenciones no invasivas (inmunosupresión) - Intervenciones invasivas (cirugías y trasplante de órgano sólido) RESISTENCIA EN BACILOS GRAM NEGATIVOS: Cepas BLEE – BETA-LACTAMASA DE ESPECTRO EXPANDIDO: - Enzima que confiere resistencia a antibiooticos B-lactámicos que poseen grupo oxymino: ceftazidime, cefotaxime encontradas en E. coli, Klebsiella, Salmonella, Proteus, Pseudomona. - Transmitidas por plasmides que frecuentemente transmiten resistencia para otros atbs. - Las cepas BLEE se trasmiten de paciente a paciente por las manos del personal. - Su prevalencia ha aumentado dramaticamente en los últimos años relacionados a grandes hospitales universitarios - Son reportados brotes con pasaje de plásmides incluso a otras especies. - Restricción de cefalosporinas ha sido asociado con control de brotes hospitalarios. - El uso de piperacillina-tazobactam y vancomicina fue un factor de riesgo independiente para la colonización de microorganismos BLEE. Factores de Riesgo: - Cirugía abdominal de emergencia - ARM - CV - Traqueostomía - Prolongación de internación - Tratamiento prolongado con antibióticos (ceftazidime-aztreonam – TMS). Cepas KPC: resistencia bacilos GRAM - Carbapenemasas (EPC) - Carbapenemasas- B-lactamasas producidas por varios bacilos gram negativos que pueden hidrolizar todas las penicilinas, cefalosporinas y carbapenémicos. - Se reportan en brotes hospitalarios desde 2001. - Comenzaron siendo reportadas en regiones de USA, China, Brasil, Israel como brotes de E coli, K oxytoca, - Enterobacter spp, Salmonella y Pseudomonas expandiéndose mundialmente. - Métalo-b-lactamasas hidroliza enzimas-antibióticos que contienen zinc en su molécula y ha sido causa de brotes nosocomiales de Pseudomonas Acinetobacter en quemados en Europa y Australia - Esta métalo-b-lactamasas puede rapidamente hidrolizar carbapenémicos, cefalosporinas y penicilinas pero no aztreonam, convirtiéndose en una alterantiva terapéutica NEUTROPENIA FEBRIL La frecuencia de px inmunocomprometidos se ha ↑ dramáticamente por lo que es habitual su ingreso al hospital. El origen de la inmunodepresión es diverso: - Aparición de enfermedades relacionadas al HIV. - El uso de estrategias de trasplante de órganos sólidos y hematopoyéticos. - Paciente bajo tratamiento quimioterápico - Introducción de nuevas terapias con inmunomoduladores La fiebre durante la neutropenia inducida por QMT es muy frecuente 1. En tumores sólidos 10 al 40% 2. En oncohematológicos >80% Estadísticas ○ Las infecciones documentadas solo 20-30% de los episodios febriles ○ Fiebre como única presentación (>60%). La fiebre (en la NF) puede ser el único signo de una infección severa: los SyS están atenuados. ○ infección oculta (FOD) 50% ○ Bacteriemia Definiciones: - - Fiebre: ○ Un registro único de Tº>38.3ºC o Tº>38 sostenido por 1 hora ○ Se usa temperatura axilar, porque la rectal puede generar bacteriemia. Neutropenia ○ NTF < de 500 células/mm o < 1000 pero que se espera disminuya a< 500 en las próximas 48 hs. ○ NTP profunda -- Recuento < 100 cells/mm ○ NTP prolongada -- > 7 días de duración ○ Neutropenia Funcional -- Ciertas neoplasias hematológicas con defectos cualitativos de sus NTF pero recuento celular normal (no fagocitan ni destruyen patógenos). (ej LLA) Un paciente con neutropenia febril se considera una emergencia infectológica!! → Debemos evaluarlo lo antes posible e iniciar el tto ATB dentro de la hora. Agentes etiológicos -- Lo más habitual es que vengan del tubo digestivo, pacientes que están en quimio pierden el manejo de su propia flora + la mucositis. GRAM + SCN, SA, Enterococo, Strepto Viridans o pyogenes GRAM PAE, E. Coli, Klebsiella, Enterobacter,, Citrobacter, Acinetobacter baumannii, Stenotrofomona Maltofila 1 Según antecedentes, considerar gérmenes resistentes: - SI ATB previo - Si colonizaciones o internaciones previas - Infecciones asociadas a cuidado de la salud - Rescates previos -- SAMR -EVR -KPC -BLEE Ppal foco → Tubo digestivo!!!! La frecuencia de cada uno de ellos dependerá del sitio de la infección y la epidemiología local - Si tiene una celulitis en pie: estafilo y estrepto - Si tengo una neumonía: pseudomona, streptococcus pneumoniae. - Si tengo catéter: cocos + Manejo inicial: - Clínica -- No son tan claros porque como no hace pus, no hacen respuestas inflamatorias son bastante menos importantes. - - Examen físico: - DE PUNTA A PUNTA ¡! PARA BUSCAR EL FOCO - Boca para ver mucositis - Cualquier lesión en la piel - Si tiene catéter descubrirlo - Región anal Otros datos: - ¿Presenta catéter venoso central? - ¿Transitorio o permanente? - ¿Colonización con gérmenes multirresistentes? - Tratamientos antibióticos previos - Patología de base y quimioterapia: ¿Duración de la neutropenia? - ¿Serologías? Que puede ser una reactivación de un CMV - ¿Alergias? ¡¡Es importante porque hay que indicarle tto ATB dentro de la primera hora!! Diagnóstico -- Laboratorios y termómetro. Exámenes complementarios– Pte con QMT y fiebre ¿Qué le pido? 1. Laboratorio: HMG completo con recuento diferencial. Función renal, hepática, ionograma. Orina completa 2. Rx de tórax: ya que pueden tener neumonía 3. Hemocultivos x 2 (Si hay catéteres venosos centrales, tomar retrocultivos.) 4. De cualquier foco probable, se debe tomar muestra! (orientado a los síntomas) Ej: Diarrea coprocultivo, tos productiva esputo, colección-punción, etc.) 5. Hisopados peri rectal y nasal! (colonizaciones) 2 Opcional de acuerdo al cuadro clínico: - Urocultivo: ante signos y síntomas de ITU, presencia de catéter urinario o sedimento es anormal. - Materia Fecal: si diarrea, coprocultivo para detección de enterobacterias y toxina C difficile - Lesión en piel y partes blandas: Punción / biopsia / frotis - Muestra Respiratoria: esputo o BAL - LCR: si tiene algún síntoma neurológico. Previa TAC / RNM Tratamiento -- ¡¡¡¡Rápidamente porque es una emergencia!!!! ¿De qué depende? 1. De la categorización del riesgo de NF (Alto vs Bajo riesgo). 2. Del foco probable de infección 3. De los antecedentes: Si ATB previo, si colonizaciones o internaciones previas, infecciones asociadas a cuidado de la salud, rescates previos, alergias, toxicidad). Neutropenia febril de alto riesgo vs bajo riesgo ¿Para qué sirve categorizar? - Ayuda a prevenir el riesgo de complicaciones severas. - Determina el tipo de ATB empírico, la vía de administración (VO vs EV), lugar de tratamiento (internación o ambulatorio) y duración. ¿Cómo se determina? -- Calculando Scores de riesgo (ej MASCC): - Bajo riesgo -- >= 21 - Alto riesgo -- < 21 / Comorbilidades o Neutropenia >7 días Considerando: - ALTO RIESGO -- Si se anticipa una NTP prolongada (> 7 días de duración) y profunda (< 100 NTF) luego de la QMT (tipo de CA y QMT) o Comorbilidades → Se interna + Tto EV - BAJO RIESGO -- Si se anticipa una NTP corta (< 7 días), sin comorbilidades, estables, soporte social adecuado → Ambulatorio + Tto VO 3 Indicadores de alto riesgo, va a depender de: ○ Inestabilidad hemodinámico ○ Cambios neurológicos ○ Dolor no controlados ○ Infección asociada a catéter ○ Infiltrado pulmonar nuevo / hipoxemia / ○ Cáncer no controlado enfermedad pulmonar subyacente ○ Edad avanzada Síntomas gastrointestinal (dolor abd., N y V, ○ Falla renal o hepática ○ ○ Mucositis oral o gastrointestinal que interfiere con la deglución o causa diarrea severa diarrea) En riesgo bajo, se le indica tto ambulatorio con ciprofloxacina porque cubre para pseudomona y amoxi clavulánico por la flora gastrointestinal como estrepto y enterobacterias sensibles (anaerobios) Lo ideal es siempre indicar un tto qué siempre cubra para pseudomona, enterobacterias y estrepto!! SIEMPRE PARA UN NF CUBRIR PSEUDOMONA (Pipertazo o cefepime o carbapenem). Porque la principal fuente de infección es el tubo digestivo del pte. ○ Si está colonizado con BLEE -- Carbapenem de inicio ○ Si está colonizado con KPC -- amikacina ○ Si tiene un foco de PYPB, mucositis severa o infección de catéter -- Vancomicina ○ Si no recibió ATB previos -- PTZ ○ NUNCA ceftriaxona porque no cubre pseudomona. Cefazolina que no cubre nada de lo que estoy pensando en el pte o quinolonas solas. ○ Generalmente se comienza con el pipertazo 4 Pipertazo (PT) Cefepime Carbapenem Pseudomona -- Siempre!! Anaerobios Pseudomona pero no anaerobios, por eso agregó Metronidazol Pseudomona y cubre anaerobios Tto empírico inicial - Presencia de foco clínico - Gingivitis necrotizante, infección perianal, colitis neutropénica → Cobertura antianaerobios: Carbapenem o cefepime + metronidazol - Diarrea → Cobertura para C. difficile -- Agregar vancomicina oral. - Infección de piel y partes blandas, relacionadas a CVC, neumonía → Agregar vancomicina al esquema anterior - Factores de riesgo para MOR -- Antecedentes de infecciones y/o colonizaciones por MOR, centros con elevada incidencia. - - EVR → Agregar linezolid o daptomicina BIII - Enterobacterias BLEE + → Considerar usar carbapenemes BIII - Enterobacterias productoras KPC, Aba multiresistente → Utilizar colistin o tigeciclina CIII - Pseudomona aeruginosa multiresistente → Utilizar colistin / amikacina BIII Criterio para agregar aminoglucósido - Sospecha de gérmenes resistentes, presencia de sepsis / shock séptico. - #Estos pacientes necesitan atb bactericidas (clindamicina no sirve) Indicaciones específicas de Vancomicina: 1. Inestabilidad Hemodinámica o sepsis severa 2. Neumonía documentada radiográficamente 3. HMC + para bacterias Gram positivas 4. Sospecha de infección relacionada a catéter 5. Infección de piel y partes blandas (Están asociado a staphylo y más qué nada SAMR) 6. Antecedentes de colonización por SAMR, Enterococcus o Streptococcus pneumoniae R enicilina 7. Mucositis severa si el paciente recibió profilaxis con quinolonas y ceftazidima se usó como TEI 8. Cuando el pte entra con shock séptico (pipertazo o cefepime o carbapenem + vancomicina y aminoglucósido también). SI NO HAY RESCATE DE GRAM POSITIVOS A LOS 2-3 DÍAS SUSPENDER TRATAMIENTO CON VANCOMICINA 5 Manejo posterior Persistencia de fiebre -- Que se debe hacer? 1. Ver cómo está el pte 2. Como dio el resultado del cultivo 3. Minimizar en la cantidad de ATB según el foco Siempre reevaluar al paciente! Volver a cultivarlo, hacer estudios de imágenes buscando nuevos focos. (si está inestable) - Si continúa mal ampliar la cobertura: si empecé con PTZ paso a carbapenem; si empecé con carbapenem le agrego amikacina y vancomicina. - Si al 3 día está estable y no tengo ningún rescate en el cultivo o hemocultivo voy a sacar ATB que me sobren. - PENSAR EN HONGOS !! Ej aspergilosis, candida. - Después de 5to día que continúa febril y neutropenico empiezan a jugar papel los hongos, busco galactomananos en sangre. la excepciones si entra con una rinosinusitis , al punzar y me viene un hongo filamentoso es foco evidente o entra y tiene una caverna 6 Hay 3 formas de dar antifúngicos: - Objetivo -- Tratamiento temprano de una infección oculta y prevenir la aparición de IFI (infección fúngica invasiva) en pacientes de alto riesgo. El paciente NO presenta evidencias de IFI excepto la fiebre. Tratamiento - Empírico Se utiliza en pacientes con fiebre persistente y/ o recurrente > 4-7 días ATB y neutropenia febril de más de 7 días (AI) Antifúngico - Hago tto empírico, SIN evidencia de infección fúngica, pero lo sospecho. (TEA) - Lo más fte sería candida. Si no tiene patología pulmonar voy por candida - No hay signos clínicos de enfermedad infecciosa fúngica pero calculo que la tiene. De elección: ○ Caspofungina endovenosa (A) -- Equinocandinas ○ Anfotericina b liposomal - EV Alternativas -- Voriconazol endovenoso (B) - NF con algún signo indirecto de IFI - Se da en el caso de que el paciente tenga signos y síntomas de infección pero indirectos. NO veo los hongos estos se definen a través de una TAC o galactomananos. - Tratamiento Estudios: - TAC de tórax alta resolución /TAC Senos - Inicio de tto por signo del halo - Galactomananos > 0.5 (curva: en sangre dos determinación en dos días diferentes Anticipado - (Preemptive) Polisacárido de la pared celular del Aspergillus spp. liberado durante el crecimiento. - Se detecta 5 a 8 días previo a hallazgos en TAC de tórax - Ventaja: alto VPN!! - Desventaja: Falso + -- requiere exámenes múltiples, costo y disponibilidad del método. Beta lactámico + antifúngico - Inicio de tratamiento Antifúngico en Ptes con FR para IFI. Se que no tiene fiebre pero por ejemplo se va a trasplantar de médula ósea. Tratamiento - Ej: inducción / cons LMA, TxMO, antecedente IFI profiláctico - Profilaxis antifúngico para Candida: Pacientes con trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (TPH) o los sometidos a remisión inducción intensiva o quimioterapia de rescate de la inducción para la leucemia aguda (AI). - Drogas: Fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, micafungina y caspofungina - Profilaxis para Aspergillus: pacientes con quimioterapia intensiva para leucemia mieloide aguda (LMA) o síndrome mielodisplásico (MDS) (B-I). - Droga: posaconazol, voriconazol 7 Hongo TTO dirigido Aspergillus Voriconazol. Anfo, liposomal Mucorales Anfo B. posaconazol Candida Caspofungina. anfotericina Fusarium Anfo B, voriconazol, Posaconazol Duración del tratamiento Duración del tto según infección documentada - Bacteremia - Bacilos G- → 10-14 días - Cocos G+ → 7-14 días - IPPB -- 7-14 días - Neumonía bacteriana -- 10-21 días - IAB complejas -- Hasta la resolución de síntomas y recuperación de PMN 8 Conclusión 1. La higiene de manos es la medida más efectiva para estos pacientes. 2. Aislamiento y aislamiento de contacto: 3. Alimentación: alimentos bien cocidos. 4. Piel y cuidado oral: 5. Baño diario: inspección detallada, adecuada higiene ¿Cuándo se da el alta del paciente? > de 48 hrs afebril y PMN 500. 9 INFECCIONES INTRAABDOMINALES Generalidades: - En la UCI, las infecciones intra-abdominales (IAB) son la segunda causa de mortalidad por causa infecciosa Abarcan una variedad de procesos que involucran diferentes órganos. - El manejo adecuado de estas infecciones ha evolucionado considerablemente, debido a: - No lo estudie - Los avances en los cuidados intensivos, - El diagnóstico por imágenes, - La intervención mínimamente invasiva, y las terapias antimicrobianas La morbimortalidad depende de: - Sitio de origen de la infección. - Tiempo de inicio del tratamiento -- Cuanto > tiempo se demora la resolución Qx, peor es el pronóstico del px. - Adecuada resolución quirúrgica. - Uso adecuado de ATB empíricos: los atb NO van a resolver en muchos casos el problema, pero acompañan en la resolución Qx y es determinante para evitar mayores complicaciones. - Edad del paciente y sus comorbilidades. - Peor pronóstico: ○ Retraso en la intervención (>24 horas). ○ Gravedad: APACHE II >15. ○ Edad >70 años. ○ Condiciones médicas crónicas preexistentes. ○ Mal estado nutricional: ○ - Desnutrido: disminución de albúmina → heridas no cierran. - Obeso/sobrepeso: por la cant. de tejido graso las heridas tampoco cierran adecuadamente. Mayor grado de afectación peritoneal con persistencia o recurrencia de la infección intraabdominal, dehiscencia de anastomosis o formación de fístula (enterocutáneas o hacia la cav. abdominal). Clasificación: ○ Adquiridas en la comunidad -- Gram negativos aerobios y anaerobios ○ Relacionadas al cuidado de la salud -- BGN más resistentes (enterobacterias, Pae), S. aureus, enterococo, cándida Según Localización: ○ Espacio retroperitoneal ○ Cavidad peritoneal o Intraperitoneales (Peritonitis) ○ Difusa ○ Localizada ○ Abscesos intra viscerales (hepático, esplénico, pancreático, etc.) ○ Abscesos periviscerales (pericolecistitis, periapendicular, psicológico, etc.) 1 Abordaje: - Anamnesis: - Tipo de huésped - Procedimientos recientes, cirugías, tratamiento - ATB - Edad, sexo - Examen físico - Exámenes complementarios - Manejo del medio interno - Inicio precoz de ATB - - 5000 células/mm3 posible peritonitis secundaria ○ pH ↓ 7.35 ○ Lactato ↑ 25 mg/dl Paciente cirrótico: ○ Trasudado con proteínas < 1 g/dl ○ Citología con PMN > 250 /mm3 Tratamiento - Es una de las peritonitis que se resuelve solo con el tto ATB. - Los MO suelen ser de la flora intestinal (enterobacterias: la + fq es E. coli, luego le sigue en fq la Klebsiella pneumoniae, y el Enterobacter). Es raro que se genere por anaerobios y raramente GRAM + (en adultos). - En niños se debe sospechar del neumococo (coco gram +) como causa de la peritonitis. ATB empírico: - Opciones: ○ Cefalosporinas de 3º generación (ceftriaxona, cefotaxima), ○ Aminopenicilina/inhibidores de ß lactamasas ○ Quinolonas. - Se deben evitar los aminoglucósidos porque no se concentran bien en el líquido peritoneal. - Se recomienda efectuar una punción de control a las 48 horas de iniciado el tratamiento para observar la evolución del líquido. - En caso de no observarse mejoría en los parámetros del líquido abdominal se debería sospechar la presencia de un foco de contaminación con contenido intestinal. - Si la evolución es favorable, la duración del tratamiento es entre 10 y 14 días 4 PERITONITIS SECUNDARIA: Se produce por la contaminación de microorganismos gastrointestinales o genitourinarios en la cavidad peritoneal, secundaria a la pérdida de la integridad de la barrera mucosa. Etiología -- Las causas son muy variadas (diverticular, apendicular, biliar, uterina, etc). - Enfermedades Gastrointestinales: ○ Apendicitis (más frecuente y común). ○ Perforación ○ de ○ Colecistitis supurativa o ○ Necrosis pancreática aguda anastomótica o ○ Peritonitis biliar neoplasia gástrica evolución de Perforación por traumatismos vuelca úlcera úlcera Lesiones del Tracto Biliar y Páncreas: gástrica duodenal, - - Inflamación o Lesión Intestinal: una Perforaciones traumáticas ○ Diverticulitis, necrosis de neoplasia colecistitis infección ○ - la cav. Lesiones de Órganos Genitales Femeninos: ○ Salpingitis x gonococo. Perforación ○ Aborto séptico ○ Sepsis puerperal asa a que Perforación de absceso hepático maligna, enfermedad de Crohn de pronóstico, abdominal) ○ ○ la (peor intestinal estrangulada Microorganismos involucrados según sitio de origen (osea donde se produjo la perforación): Si el pH es bajo, el contenido del estómago es prácticamente estéril. En cambio, los pacientes con aclorhidria o con tratamientos que ↓ la acidez tienen una proporción más elevada de bacteria. Estómago ID alto: Íleon: ○ Cocos gram positivos ○ Lactobacilos ○ Candida spp ○ Con una proporción de aerobios/anaerobios 1/1. Similar a la flora gástrica. Varía con la aclorhidria, obstrucción o disminución de la motilidad (favorece la proliferación). ○ E.coli. ○ Enterococo. ○ Anaerobios La mayor concentración de microorganismos se localiza en el colon donde predominan los Colon: Genitourinario anaerobios sobre las enterobacterias en una proporción 1.000/1. ○ Anaerobios→ B.fragilis, Bifidobacterium spp, Clostridium (predominantes). ○ Enterobacterias (E.coli). ○ Otros MO: S. viridans, Klebsiella spp., Proteus spp., Enterobacter spp, C. perfringens. N. gonorrhoeae. MO GI. femenino: 5 Mortalidad asociada a IAB: peritonitis por perforación aguda La mortalidad en la peritonitis secundaria depende en parte de ○ La edad del paciente; ○ Las enfermedades preexistentes cardiovasculares, hepáticas, renales o neurológicas; ○ La fuente no apendicular de infección; ○ La demora en la intervención más allá de las 24 horas!!!! Mortalidad según sitio de perforación: - no lo estudie - Colón 21% - Diverticular 6% - Gástrica 10% - Apendicular 1% - Vesicular 9.9% Clínica: - Dolor abdominal (La progresión de dolor abdominal es en función de la tasa de la difusión del material, produciendo el estímulo doloroso) ○ Difuso y puede localizarse ○ Comienzo agudo o gradual - Movimientos intestinales (aumentados y después parálisis intestinal) - Náuseas y vómito - Febrícula, disminución de la diuresis, falta de eliminación de heces o gases, distensión abdominal Hallazgos físicos: - Abdomen en tabla (tensión abdominal) + dolor a la descompresión cuando se palpa el abdomen. - Irritación peritoneal (dolor rebote o a la descompresión) - RHA disminuidos o ausentes - Temperatura elevada (hipotermia en shock séptico) Diagnóstico por imágenes: - Radiografía simple de abdomen -- Distensión de víscera hueca o presencia de aire por debajo del diafragma. ○ La presencia de neumoperitoneo en un paciente que no tuvo cirugía reciente sugiere perforación de víscera hueca. ○ En el postoperatorio, la presencia de neumoperitoneo es normal y puede persistir hasta 30 días, pero nunca tiende a crecer, sino que por el contrario va disminuyendo con el tiempo. - Ecografía -- Útil para hipocondrio derecho, retroperitoneo y pelvis. - Tomografía axial computada: -- De elección (GOLD STD), con contraste oral y endovenoso (doble contraste→ sirve para diferenciar colecciones de intestino de las que son intraabdominales, se evidencia rarefacción grasa alrededor de la colección). 6 Tratamiento: ○ El tratamiento de la peritonitis secundaria requiere la corrección quirúrgica de la patología desencadenante combinado con el tratamiento de soporte y los antibióticos. ○ En primer lugar, se debe corregir la inestabilidad hemodinámica y los trastornos metabólicos y se debe iniciar el tratamiento antimicrobiano. ○ La intervención quirúrgica debe realizarse lo más pronto posible, después que el paciente se haya estabilizado y esté en condiciones de ser operado. ○ Habitualmente se efectúa una laparotomía con desbridamiento de colecciones supura

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