Roneo-3-UE24 PDF - Infections Infectieuses - Antibiotiques - 25/01/2023

UE24 INFECTIOLOGIE N°3 Généralités sur les traitements infectieux : les antibiotiques Date : 25/01/2023 Maëline FORESTIER...

UE24 INFECTIOLOGIE N°3 Généralités sur les traitements infectieux : les antibiotiques Date : 25/01/2023 Maëline FORESTIER Binôme : Horaire : 14h-15h Séverine GARNIER Nadège Responsable Professeur : BOURGEOIS-NICOLAO Amaryllis TROUCHE Ronéo : S Plan de la ronéo I. Qu’est ce qu’un antibiotique 3 II. Classification des antibiotiques 3 A. Selon leur mode d’action 3 1. Antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi 4 a) Bêta-lactamines 5 b) Glycopeptides 6 2. Antibiotiques qui inhibent la synthèse ou l’expression de l’ADN 6 a) Action directe 6 b) Action indirecte 7 3. Antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines 7 a) Action sur la sous unité 30S 8 (1) Les aminosides 8 (2) Les tétracyclines 9 b) Action sur la sous unité 50S 9 (1) Les macrolides 9 (2) Les lincosamides 10 UE24 – Cours 3 Page 1 sur 16 Ronéo-Team  (3) Les Streptogramines 10 B. Modalité d’action 10 1. Action Bactériostatique 10 2. Action Bactéricide 11 C. Spectre d’activité 12 III. Principe de mise en place d’un traitement antibiotique 13 A. Types de traitements 13 B. Méthodologie 15 Remarques : Les molécules à connaître sont sur Ecampus (Excel : Tableau récapitulatif des antibiotiques) UE24 – Cours 3 Page 2 sur 16 Ronéo-Team I. Qu’est ce qu’un antibiotique Historique : Contrairement à ce qu’on entend, les antibiotiques ne sont pas apparus à partir de Flemming ! C’est bien avant qu’on a découvert que certains champignons ou moisissures pouvaient avoir des propriétés contre des maladies infectieuses. Ce n’est qu’en 1877, Pasteur et Joubert observent qu’un microorganisme se multiplie mal dans un liquide envahi d’autres MO (ex : moisissures). C’est eux qui ont mis en évidence que les moisissures ont une action inhibitrice sur la croissance bactérienne. On commence alors à parler d’antibiose. Ensuite, le docteur Ernest Duchesne, un vétérinaire, découvre que l’utilisation de moisissures de pénicillium permettait de soigner les plaies des chevaux, donc avoir une action antibiotique. Ensuite le premier antibiotique est découvert en 1927 par Fleming : la pénicilline G (Penicilium Notatum). Il découvre que le champignon inhibe la croissance du Staphylococcus aureus. Fleming fait cette observation en rentrant de vacances ; il avait laissé ses boîtes sur un coin de paillasse et observe à cette occasion l’effet antibiotique des moisissures. Mais il n’a pas réussi à extraire le penicillium, c’est seulement bien plus tard que ça a été extrait. En 1935, on a découvert une autre famille, les sulfamides. En 1938-1942, Florey et Chain arrivent à purifier la pénicilline ce qui permettra son usage clinique. En 1940 arrive le terme antibiotique, par René Dubos qui dépose un brevet pour l’appellation. Définition d’antibiotique : « Antibiotique » vient du grec anti = « contre » et bios = la « vie » 🡪 c’est donc une substance « contre la vie des bactéries ». Les antibiotiques sont utiles contre les infections causées par les bactéries, exceptionnellement contre certains parasites, mais en aucun cas contre des virus. (NB : un antibiotique ne soigne pas la covid, la grippe ni le rhume !) Ils peuvent être utilisés par voie orale, injectable ou locale (collyre / pommade). Ils peuvent être d’origine naturelle ou synthétique. Les antibiotiques, ou antibactériens, font partie des anti-infectieux, tout comme les antiviraux, les antiparasitaires et les antifongiques. On a actuellement plus de 150 molécules qui bénéficient d’une AMM (Autorisation Mise sur le Marché). Liste des molécules à apprendre sur eCampus. II. Classification des antibiotiques Les antibiotiques peuvent être classés selon leur mode d’action, leur modalité d’action et leur spectre d’activité. A. Selon leur mode d’action Les antibiotiques agissent à l’échelon moléculaire au niveau d’une ou de plusieurs étapes métaboliques indispensables à la vie de la bactérie. Il faut garder en tête qu’il y a des antibiotiques qu’on connaît très bien leur mécanisme d’action et notamment les nouveaux antibiotiques qu’on ne connaît de manière imparfaite leur UE24 – Cours 3 Page 3 sur 16 Ronéo-Team mécanisme d’action. Il y a une très grande variabilité entre les molécules aussi une complexité, mais ce qu’il faut retenir c’est qu'elles agissent sur les processus vitaux de la bactérie. Il y a 4 cibles principales à connaître : - La paroi bactérienne - Enzyme de la synthèse de l’ADN - Enzyme de la synthèse protéique - Métabolisme de l’acide folique, permettant la synthèse des bases puriques et pyrimidiques 1. Antibiotiques qui inhibent la synthèse de la paroi Ces antibiotiques vont tous avoir pour cible le peptidoglycane (= réseau de chaînes polysaccharidiques linéaires réticulées par des ponts interpeptidiques), composé de chaînes d’acide N-acétylmuramique (NAM) et N-acétylglucosamine (NAG), qui sont reliées par des ponts interpeptidiques. Ces molécules vont permettre d’inhiber la synthèse du peptidoglycane, perturbant ainsi la forme de la bactérie et entraînant sa mort. Il y a deux familles : les bêta-lactamines (constitue plus de 50% des traitements utilisés en ville) et les glycopeptides (antibiotiques plutôt réservés au milieu hospitalier). UE24 – Cours 3 Page 4 sur 16 Ronéo-Team  a) Bêta-lactamines Ce tableau représente les principales bêta-lactamines à connaître. La famille des bêta-lactamines est divisée en trois groupes : les pénicillines, les céphalosporines et les carbapénèmes. Le cycle bêta-lactame est commun à toutes ces molécules. Pénicillines composées de sous familles telles que : La 1ère qui a été découverte pénicilline G par Fleming, M et A puis les carboxy-uréido-pénicilline. Céphalosporines 🡪 il y a plusieurs générations : o 1re génération 🡪 peu utilisées en clinique o 2e génération 🡪 utilisées en prophylaxie en chirurgie o 3e génération 🡪 2 types = celles utilisées par voie orale, le céfixime par exemple, et celles utilisées par voie injectable, avec la céfotaxime. (À connaître !) o 4e génération 🡪 céfépime. Carbapénèmes 🡪 utilisées en dernier recours à l’hôpital lorsqu’on ne peut plus utiliser les autres bêta-lactamines. Dans cette famille, on aura le méropénème, ertapénème et imipénème Comment les bêta-lactamines agissent-elles ? Elles agissent toutes sur la même cible : les PLP (protéines liant les pénicillines). Ce sont des transpeptidases, des enzymes agissant dans la biosynthèse du peptidoglycane présentes à la face externe de la membrane cytoplasmique. Les PLP permettent de faire des liaisons peptidiques, notamment les ponts interpeptidiques : c’est la transpeptidation. Certaines ont une action de transglycosylation, elles vont être responsables de la glycosylation de la synthèse du peptidoglycane. Le nombre et la nature des PLP sont variables selon les bactéries. Il existe 2 types de PLP : PLP de bas poids moléculaire : endopeptidase et carboxypeptidase PLP de haut poids moléculaire : enzymes bifonctionnelles qui ont une action de transpeptidase et transglucosidase Pourquoi les bêtalactamines vont se fixer sur les PLP ? UE24 – Cours 3 Page 5 sur 16 Ronéo-Team Le PLP reconnaît D-Ala D-Ala, un motif / précurseur présent dans le peptidoglycane qui présente une grande analogie avec la bêtalactamine. Les bêta-lactamines, par l’analogie de structure avec le précurseur D-Ala D-Ala du peptidoglycane, vont encombrer les PLP et empêcher les PLP d’aller vers le D-Ala D-Ala. Ainsi, il y a inactivation de la PLP et il y aura un arrêt de la synthèse du peptidoglycane. La bactérie va perdre sa paroi, qui est indispensable à sa survie. Donc les bêtalactamines sont des substrats suicides des transpeptidases par formation d’un complexe covalent inactif. b) Glycopeptides Il y a deux molécules à connaître : Vancomycine et Teicoplanine. Le glycopeptide se lie directement au motif D-Ala D-Ala, à la différence des bêta-lactamines qui se fixaient aux PLP. Ce sont de grosses molécules qui possèdent une petite poche qui va reconnaître le D-Ala D-Ala. Ainsi, il va se fixer dessus, provoquant un encombrement stérique par la formation d’un complexe. Cela entraîne alors une inhibition des réactions de transglycosylation, induites par les enzymes qui se fixent sur le motif. Ainsi, il ne pourra pas faire de synthèse du peptidoglycane. Le spectre des glycopeptides est très étroit. En effet, il a un effet uniquement sur les bactéries à Gram +. 2. Antibiotiques qui inhibent la synthèse ou l’expression de l’ADN a) Action directe Les antibiotiques qui inhibent la synthèse ou l’expression de l’ADN sont les Quinolones et Fluoroquinolones. Elles vont agir sur des enzymes qui font partie des topoisomérases de type II, responsables de l’enroulement et surenroulement de l’ADN bactérien. UE24 – Cours 3 Page 6 sur 16 Ronéo-Team Il y a plusieurs générations de quinolones. Première génération : les Quinolones (acide pipémidique, acide nalidixique). Ils ne sont plus sur le marché aujourd’hui, à la base ils étaient utilisés dans des cas d’infections urinaires, mais ils peuvent toujours l’être pour détecter les mécanismes de résistance. Le spectre est étroit avec un effet sur les Gram (-) et spécifiquement sur les entérobactéries. Il y a également peu de diffusion tissulaire. Deuxième génération : les Fluoroquinolones (ofloxacine et ciprofloxacine). Elles sont complètement de synthèse, avec une meilleure biodisponibilité, une distribution dans plus de compartiments (tissus et cellules) et un spectre beaucoup plus large (activité sur les entérobactéries Gram (-) et certaines Gram (+) comme les staphylocoques). NB : La ciprofloxacine est utilisée sur les bactéries de l’environnement comme ceux du milieu hospitalier : les pseudomonas. Dernière génération : les Fluoroquinolones (Levofloxacine et Moxifloxacine). Elles ont un spectre encore plus large avec des effets sur les bactéries anaérobies et sur certains streptocoques, ce qui n’est pas le cas des autres fluoroquinolones. La pharmacocinétique est augmentée. Les fluoroquinolones vont principalement agir sur les topoisomérases de type II (enzymes tétramériques A2B2) avec 2 sites : A, site catalytique, liaison à l’ADN B, site ATPasique Dans les topoisomérases de type II, on retrouve : l’ADN gyrase (GyrA, GyrB) : activité majeure de surenroulement négatif de l’ADN (liaison préférentielle à un ADN relâché́/ADN surenroulé négativement) Topoisomérase IV (ParC, ParE) : activité de décaténation et de relâchement d’un ADN surenroulé positivement (essentiellement) ou négativement b) Action indirecte Certains antibiotiques agissent sur la synthèse des folates : ce sont les sulfamides, qui sont utilisés en association avec le triméthoprime. Ils inhibent la synthèse des folates avec le sulfamide qui inhibe la dihydroptéroate synthétase et le triméthoprime qui inhibe la dihydroptéroate réductase. Ainsi, la synthèse des bases puriques et pyrimidiques sera inhibée et il n’y aura pas de synthèse de l’ADN. 3. Antibiotiques qui inhibent la synthèse des protéines Ils agissent sur le ribosome bactérien. C’est un organite présent dans le cytoplasme (~15 à 18000/ bactérie) indispensable à la synthèse protéique : il décode l’information génétique. Il est composé de plus de 50 protéines et 3 molécules d’ARN : ARN ribosomique (ARNr). Le ribosome bactérien est un ribosome 70S est composé de 2 sous-unités : 30S et 50S. Grande sous unité 50S = ARNr 23S et 5S et de 31 protéines de L1 à L31 Petite sous unité 30S = ARNr 16S et 21 protéines de S1 à S21 Les antibiotiques vont agir sur les différentes étapes de la synthèse protéique. Selon les familles, soit elles vont agir sur la sous unité 30S ou 50S. UE24 – Cours 3 Page 7 sur 16 Ronéo-Team  a) Action sur la sous unité 30S Ces antibiotiques sont les aminosides (amikacine, gentamicine et tobramycine) et les tétracyclines (doxycycline et tigécycline). (1) Les aminosides Ils ont un très large spectre, aussi bien Gram (+) que Gram (-). Ils ont également une activité bactéricide importante pour tuer les bactéries, contrairement aux autres antibiotiques, qui ont pour but d’arrêter la croissance des bactéries. Ils sont administrés uniquement en voie IV. Comment marchent les Aminosides (Aminoglycosides) ? Tout d’abord, comme il faut agir sur la sous-unité 30S, il faut l’Aminoside arrive jusqu’à cette dernière. Si c’est une bactérie à GRAM (-), l’antibiotique doit passer la membrane externe (ME). La pénétration de la paroi bactérienne se fait de manière passive et assez rapidement. Les Aminosides passent très bien la ME, ce n’est pas là où ça va poser un problème. Ce qui pose le plus de problème est le passage de la membrane cytoplasmique (MC). Ce passage de la MC a besoin de transport actif, qui a besoin d’oxygène pour que le transport actif puisse s’activer et donc que l’Aminoside puisse passer. Cet oxygène est trouvé sur la chaîne respiratoire des bactéries qui est présente sur la MC. Donc, toutes les bactéries qui n’ont pas de chaînes respiratoires comme les bactéries anaérobies, les Aminosides ne passeront pas la MC, ils seront bloqués. Une fois qu’ils ont réussi à rentrer dans la cellule, ils vont pouvoir agir sur le ribosome. Ils vont agir aux 3 étapes de la synthèse protéique, la phase d’initiation, d’élongation et de terminaison. Au niveau de la phase d’initiation, ils vont interférer avec la traduction en provoquant une mauvaise lecture des codons le long de l’ARNm. L’Aminoglycoside se fixe et va bloquer l’ARN de transfert et induire une mauvaise lecture du codon et donc entraîner des erreurs de lecture. UE24 – Cours 3 Page 8 sur 16 Ronéo-Team  (2) Les tétracyclines Les Tétracyclines vont interférer dans la synthèse protéique en bloquant la sous-unité 30S. Ils vont se lier à la place de l’ARN de transfert au niveau du complexe ribosomal, bloquant ainsi la synthèse protéique en agissant à son initiation. Ils sont peu utilisés, uniquement dans certaines indications. Leur spectre est large. b) Action sur la sous unité 50S Ces antibiotiques sont les Macrolides, les Lincosamides et les Streptogramines. Ils vont bloquer la sortie du tunnel du polypeptide et donc empêcher l’élongation de la chaîne polypeptidique. (1) Les macrolides L’érythromycine est le macrolide d’origine naturelle. Il a une très faible administration digestive, donc n’est pas utilisé par voie orale. UE24 – Cours 3 Page 9 sur 16 Ronéo-Team De là, des modifications ont été apportées au chef de file pour l’améliorer et donner naissance aux dérivés hémi synthétiques de l'érythromycine. La molécule de base possède 14 chaînons. On peut en ajouter, modifier les substituants, modifier les sucres… afin d’obtenir différentes générations de macrolides. En bloquant la sous-unité 50S, la formation de la chaine peptidique est bloquée, la translocation est bloquée et donc cela empêche la libération de la protéine. (2) Les lincosamides On retrouve la lincomycine et clindamycine. Le mode d’action est très semblable aux macrolides. (3) Les Streptogramines Enfin, pour les Streptogramines (qui sont une association d’antibiotiques, il y a la Streptogramines A et B qui sont dans la même molécule), c’est la Pristinamycine qui est le chef de file. B. Modalité d’action 1. Action Bactériostatique UE24 – Cours 3 Page 10 sur 16 Ronéo-Team Action bactériostatique = arrêt de la croissance bactérienne, c’est-à-dire stagnation du nombre de bactérie viable. La Bactériostase est mesurée par la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) Cette action bactériostatique est celle que l’on va chercher le plus souvent à avoir dans un traitement antibiotique. En effet, il n’est pas nécessaire de tuer les bactéries car une fois la quantité de ces dernières diminuée, le système immunitaire suffit à éliminer celles restantes dans la plupart des cas. Le système immunitaire s’occupe du reste c’est-à-dire que les polynucléaires neutrophiles et les anticorps vont éliminer le micro-organisme. 2. Action Bactéricide Mais dans certains cas, il va falloir tuer la bactérie, c’est l’Action Bactéricide de l’antibiotique. On va induire la mort bactérienne = diminution du nombre de bactéries viables mesurée par la Concentration minimale bactéricide (CMB) Mais dans quels cas a-t-on besoin d‘un effet bactéricide ? 🡺 Lors d’une évaluation des paramètres de bactériostase : – Suffisante pour les infections aiguës chez les immunocompétent – Faite par la mesure directe ou indirecte de la CMI (La prof ne l’a pas cité mais c’est sur la diapo) 🡺 Lors de l’évaluation de la bactéricidie : – Parfois nécessaire pour infections sévères (endocardites, bactériémies), chroniques (comme les infections ostéoarticulaires ou la méningite) ou sur terrain fragilisé (les patients qui n’ont pas de système immunitaire comme les patients aplasiques, qui n’ont plus de globules blancs) 🡺 Antibiotique les plus bactéricides : – Bêta-lactamines – Aminosides (action très rapide +++, souvent utilisé quand on veut une action bactéricide) – Fluoroquinolones – Glycopeptides (lent) Question : Avec un antibiotique bactériostatique on a moins de résistance ? Réponse : Lorsqu’on a une action bactériostatique, on ne sélectionne pas forcément de la résistance. On arrête tout simplement la croissance de la bactérie (va arrêter de se multiplier), mais c’est le système immunitaire qui va la tuer. Les GB (Globules Blancs) vont les phagocyter donc il n’y aura pas persistance de la bactérie dans l’organisme. UE24 – Cours 3 Page 11 sur 16 Ronéo-Team  C. Spectre d’activité Cela correspond à la liste des espèces sur lesquelles les antibiotiques sont actifs. On les distingue en 2 types : - Les antibiotiques dits à large spectre, qui éliminent une grande variété de bactéries (Gram + et -) - Les antibiotiques à spectre étroit, qui détruisent un groupe ou un type spécifique de bactéries (Gram + ou Gram -) Tableau résumé avec le spectre des différents antibiotiques vus dans ce cours selon la nature de la paroi bactérienne : Elle décrit le tableau pour chacun des antibiotiques. La couleur rouge signifie que l’on a un spectre étroit, la couleur bleue signifie un spectre large. Le spectre peut être en fonction de la famille et aussi en fonction de la molécule d’où l’intérêt d’avoir plusieurs molécules dans une même famille pour avoir un spectre plus large. Ce spectre d’activité antimicrobienne permet la répartition des espèces bactériennes en 3 classes : - Habituellement sensibles : celles qui ne posent pas de problème. Elles sont inhibées par des concentrations atteintes après administration du médicament aux posologies validées par l’AMM et ne nécessite pas d’antibiogramme. - « Inconstamment sensibles » : résistance acquise supérieure à 10% des souches 🡪 risque d’échec de traitement. La sensibilité au traitement est donc imprévisible en l’absence d’un antibiogramme. - Naturellement résistantes : l’utilisation de l’antibiotique est impossible, il faut qu’on ait recours à une autre molécule car il y a un risque de fort échec thérapeutique UE24 – Cours 3 Page 12 sur 16 Ronéo-Team Spectre d’activité = outil pour la prescription probabiliste qui tient en compte des données épidémiologiques Ce spectre d’activité est retrouvé dans le Résumé des Caractéristiques de Produit (RCP) sur l’ANSM, mais aussi dans le Vidal. Exemple : Amoxicilline/acide clavulanique (Augmentin®) 🡪 à ne pas apprendre, c’est juste pour illustrer. NB : Il est important pour certains antibiotiques de vérifier que la bactérie isolée dans le prélèvement fait bien partie des bactéries naturellement sensibles voire inconstamment sensibles. III. Principe de mise en place d’un traitement antibiotique On a trois partenaires : la bactérie (d’où la nécessité de connaître le spectre d’activité de notre antibiotique sur la bactérie), le malade et l’antibiotique. Le malade est un paramètre important (effets secondaires, interactions médicamenteuses etc.) ! A. Types de traitements Avant il faut savoir pourquoi on met en place un traitement antibiotique. On réfléchit ensuite au type de traitement : Prophylactique (antibioprophylaxie) : l’objectif est d’empêcher le développement de l’infection. Dans certains fois, on préconise une antibioprophylaxie pour prévenir la diffusion de la bactérie. Exemple le cas de la méningite : s’il y a un cas de méningite dans l’amphi, qu’on ne portait pas de masque et qu’on est rentré en contact avec cette dernière, on propose, pour qu’on évite de déclarer une méningite, un traitement pour prévenir le risque d’infection. C’est la prophylaxie. Curatif : il s’agit de traiter l’infection. Il faut ensuite choisir entre un traitement empirique et un traitement documenté qui sont les 2 principaux types de traitements curatifs UE24 – Cours 3 Page 13 sur 16 Ronéo-Team Pour traiter une infection, il y a 2 types : Traitement empirique : c’est ce qu’on met en probabiliste lorsque le médecin voit le patient avec son infection. Il n’a pas documenté ni fait de prélèvement. Le médecin va prescrire un antibiotique à partir des données épidémiologiques, de la littérature, des conférences de consensus. Il va mettre en place un traitement empirique. Et après ou en parallèle il va faire des prélèvements, ces prélèvements arrivent au laboratoire. Il va falloir faire un examen macroscopique, microscopique, faire une culture (il faut attendre que les bactéries cultivent) et il faut attendre en général 24-48h pour avoir l’identification et l’antibiogramme. C’est lorsqu’on a tous ces résultats qu’on va adapter le traitement empirique, c’est le traitement documenté. Traitement documenté : traitement mis en place après les prélèvements et examens microscopiques et après avoir identifié la bactérie ; voire après avoir eu les résultats de l’antibiogramme 🡪 on sait quelle bactérie on a à faire Ce traitement documenté peut soit être élargi (le traitement empirique mis en place n’était pas le bon), soit on va désescalader car le traitement empirique était trop large. Vu qu’on sait quelle bactérie on a à faire, on va prendre l’antibiotique qui est le moins large, pour que ça ait le moins d’effets sur le microbiote, notamment le microbiote digestif pour qu’il n’y ait pas d’effets indésirables à ce niveau-là. Ces notions seront revues en TP, on aura un cas et on devra proposer un traitement empirique. Avec les résultats obtenus, on devra proposer un traitement documenté. Question : Le traitement empirique n’est donc pas spécifique du patient ? Réponse : Si, il est spécifique du patient parce que c’est un traitement élaboré en fonction des signes cliniques du patient. Si on est le patient est un enfant ou une femme enceinte, les recommandations ne seront pas les mêmes. Donc, il est spécifique mais généralement assez large car on ne sait pas ce que l’on traite. Les paramètres à prendre en compte pour mettre en place pour un traitement UE24 – Cours 3 Page 14 sur 16 Ronéo-Team  B. Méthodologie Quel est l’antibiotique le plus adapté ? Pour cela il faut réfléchir au médicament, au dosage, à la durée du traitement et enfin à la voie d’administration (par voie orale ou dans le cas de la méningite par voie injectable). Pour nous aider, la prof nous conseille de jeter un coup d’oeil à antibio’Malin fait par le ministère de la Santé ! www.sante.fr/antibiomalin Sur ce site, on retrouve les infections les plus courantes (le site est assez vulgarisé mais est pas mal selon la prof), les antibiotiques les plus utilisés en ville. On nous explique à quelle famille ça appartient, dans quel type d’infection on l’utilise et les modalités d’utilisation de cet antibiotique (à prendre en dehors ou pendant le repas). Il nous informe sur le risque d’antibiorésistance et il y a une Foire Aux Questions (FAQ). UE24 – Cours 3 Page 15 sur 16 Ronéo-Team Principales molécules prescrites en ville, conseil à l’officine Message de la prof 🡪 les antibiotiques ne soignent pas de la grippe, le rhume et de la COVID, mais seulement les infections bactériennes. NB : l’Azithromycine est utilisé dans le traitement de la COVID pour ses actions anti-inflammatoires. UE24 – Cours 3 Page 16 sur 16 Ronéo-Team