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HÍGADO Y VESÍCULA BILIAR HÍGADO Y VÍAS BILIARES El hígado normal de un adulto pesa entre 1400 y 1600 gramos. Tiene una irrigación sanguínea doble: la vena porta proporciona el 60-70% del flujo sanguíneo y la arteria hepática del 30-40% restante. Modelo del lobulillo: Las venas están...

HÍGADO Y VESÍCULA BILIAR HÍGADO Y VÍAS BILIARES El hígado normal de un adulto pesa entre 1400 y 1600 gramos. Tiene una irrigación sanguínea doble: la vena porta proporciona el 60-70% del flujo sanguíneo y la arteria hepática del 30-40% restante. Modelo del lobulillo: Las venas están en el centro del lobulillo (venas centrales) y los espacios porta se ubican en la periferia. Cada lobulillo se puede subdividir en 6 ácinos triangulares. Los hepatocitos que están cerca de la vena central se llaman: hepatocitos pericentrales (están en la zona 3). Mientras que los que están cerca del espacio porta son: hepatocitos periportales (zona 1). Ciertos tipos de lesión hepática afectan a los hepatocitos de las zonas particulares. Estas sensibilidades diferentes se deben a la variación en la oxigenación de los hepatocitos (mayor en la zona 1 y menor en la zona 3). Entre las láminas trabeculares de hepatocitos están los sinusoides vasculares. La sangre atraviesa los sinusoides y sale hacia las venas hepáticas terminales a través de numerosos orificios en la pared de la vena. Por lo que los hepatocitos están bañados de ambos lados por una mezcla de sangre arterial hepática y venosa portal. Los sinusoides están revestidos por endotelio fenestrado. Debajo de las células endoteliales se encuentra el espacio de Disse. Las células de Kupffer (macrófagos solo que del hígado) se unen a la cara luminal de las células endoteliales y las células estrelladas hepáticas que contienen grasa están en el espacio de Disse. Entre los hepatocitos contiguos se encuentran los canalículos biliares. Estos canalículos desembocan en los canales de Hering que conectan con los conductillos biliares. También hay una gran cantidad de linfocitos (principalmente linfocitos gamma delta) y también NK que son el 22% de las células distintas de los hepatocitos. CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LAS HEPATOPATÍAS El daño hepático también puede ser secundario a otras enfermedades como insuficiencia cardíaca, tumores malignos diseminados e infecciones extrahepáticas. MECANISMOS DE LESIÓN Y REPARACIÓN Respuestas del hepatocito y el parénquima Los hepatocitos lesionados o disfuncionales en diversos trastornos pueden mostrar varios cambios morfológicos posiblemente reversibles. Entre estos se encuentran la acumulación de grasa (esteatosis) y de bilirrubina (colestasis) y también la balonización (cambio marcado por tumefacción celular, aclaramiento citoplasmático y agrupamiento de filamentos intermedios que cuando son prominentes pueden formar la hialina de Mallory). Los hepatocitos balonizados son un sello distintivo de la esteatohepatitis tanto no alcohólica como inducida por alcohol, pero también pueden ocurrir con la lesión isquémica o tóxica, o con la colestasis. Cuando la lesión es irreversible, los hepatocitos pueden morir por necrosis o apoptosis. En la necrosis: los desequilibrios iónicos debidos a una función defectuosa del transportador de la membrana plasmática hacen que el agua fluya hacia dentro de la célula, que se hincha y se rompe. Esta forma de lesión es el modo predominante de muerte en la lesión isquémica / hipóxica y una parte importante de la lesión hepática. En las situaciones más frecuentes en la que se observan hepatocitos apoptósicos (hepatitis aguda y crónica) se llaman: cuerpos acidófilos. En la necrosis confluente: Si la lesión parenquimatosa es extensa, puede causar una necrosis confluente, con pérdida zonal de hepatocitos contiguos. Esto puede observarse en lesiones isquémicas o tóxicas agudas o en hepatitis víricas o autoinmunitarias graves. La necrosis confluente puede comenzar con la pérdida de hepatocitos en la zona 3 cerca de la vena central. En la necrosis en puentes: el área de necrosis puede extenderse desde las venas centrales hasta los espacios portales o a través de los espacios portales adyacentes. En la necrosis paracinar: todo el lobulillo se borra. Incluso en enfermedades como la hepatitis vírica, en la que los hepatocitos son los principales objetivos del ataque, las agresiones vasculares secundarias por inflamación o trombosis pueden producir grandes áreas de necrosis confluente de hepatocitos. La cicatrización que queda en el hígado es conocida como: cirrosis. En la que los hepatocitos están rodeados de fibrosis (con o sin respuesta regenerativa), representa un punto final común de las hepatopatias crónicas. La sustitución de los hepatocitos ocurre por: replicación de hepatocitos ya maduros adyacentes a los que han muerto. Estos se comportan como células madre por su capacidad de replicarse continuamente. Sin embargo, en personas con enfermedad crónica, los hepatocitos entran en senescencia replicativa un acontecimiento marcado por: reacciones ductulillares. Formación y regresión de las cicatrices El principal tipo de célula involucrada en la formación de cicatrices en el hígado es: la célula estrellada hepática. Cuando están inactivas, la función principal de las células estrelladas es: el almacenamiento de lípidos, incluida la vitamina A. Pero en varias formas de lesión aguda y crónica, las células estrelladas se activan y se diferencian en: miofibroblastos muy fibrinógenos. Los estimulos para la activación de las células estrelladas son: citocinas inflamatorias: factor de crecimiento tumoral (TNF-alfa) sintetizado por las células de Kupffer. interacciones alteradas por la matriz extracelular. toxinas y especies reactivas del oxígeno (ERO). Después de la activación, la conversión de células estrelladas a miofibroblastos se estimula por señales transmitidas por el RECEPTOR del factor de crecimiento derivado de las plaquetas beta y por citocinas (factor de crecimiento transformante beta y la interlucina 17), también por quimiocinas que pueden ser liberadas por las células de Kupffer residentes o macrófagos y linfocitos reclutados. Las células estrelladas activadas a su vez también liberan citocinas, factores de crecimiento o factores quimiotácticos y vasoactivos. Si la lesión y los estimulos inflamatorios persisten, empieza el deposito de matriz extracelular y la cicatrización en el espacio de Disse. Al mismo tiempo se produce la capilarización sinusoidal que es la pérdida de la fenestración de las células endoteliales sinusoidales, esta capilarización es una característica particular en la esteatohepatitis no alcohólica y también es característica en los sinusoides anómalos del carcinoma hepatocelular. Las áreas de pérdida de hepatocitos en la hepatopatia crónica se transforman en tabiques fibrosos densos después del colapso de la estructura de reticulina y el deposito de colágeno por los miofibroblastos. Finalmente, (cirrosis). En la hepatopatia crónica, los hepatocitos supervivientes se replican en un intento de recuperar el parénquima formando nódulos regenerativos que son una característica predominante en la mayoría de los hígados cirróticos. metaloproteinasas sintetizadas por los hepatocitos, lo que lleva a la remisión y a un aspecto llamado: cirrosis septal incompleta. INSUFICIENCIA HEPÁTICA La forma más grave de hepatopatia es la: insuficiencia hepática. Puede ser aguda (por una destrucción hepática brusca y masiva) o Crónica (la más común, después de años de daño hepático progresivo e insidioso) En algunos casos, sobre crónica. En la que la lesión aguda no relacionada se superpone a una enfermedad crónica en la etapa tardía o un “brote” de le enfermedad crónica conduce a la descompensación hepática. Debe perderse del 80 al 90% de la capacidad funcional antes de que se desarrolle la insuficiencia hepática. INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA /IHA Por lo general, el síndrome se manifiesta en las primeras 8 semanas posteriores a la lesión. Insuficiencia hepática fulminante: La insuficiencia hepática aguda de aparición muy rápida suele ser inducida por fármacos o toxinas y suele ser el resultado de una necrosis hepática masiva. La ingesta accidental o deliberada de paracetamol representa el 50% de los casos, la insuficiencia hepática ocurre en la primera semana siguiente al inicio de los síntomas. Mientras que el otro 50% es debido a hepatitis autoinmunitaria, otros fármacos / toxinas y las infecciones agudas por hepatitis A y B, esta tarda más en desarrollarse. El mecanismo de la necrosis hepatocelular puede ser un daño tóxico directo (como el paracetamol), pero a menudo es una combinación variable de toxicidad y destrucción de hepatocitos mediada por mecanismos autoinmunitarios. Las causas infrecuentes de la insuficiencia hepática aguda: anomalías del flujo sanguíneo trastornos metabólicos neoplasias (leucemia o linfoma 33%; cáncer de mama 30% y cáncer de colon 7%).  Características clínicas: La IHA se manifiesta primero con náuseas, vómito e ictericia, seguida de encefalopatia potencialmente morltal y defectos de la coagulación. Lo normal es que las transaminasas séricas estén elevadas. La disminución de las transaminasas séricas (a medida que mueren los hepatocitos) es un signo que quedan pocos hepatocitos viables, esta sospecha se confirma si hay: empeoramiento de ictericia, coagulopatia y la encefalopatia. El hígado se hipertrofia por la tumefacción de los hepatocitos, los infiltrados inflamatorios y el edema, pero a medida que se destruye el parénquima, el hígado se reduce drásticamente. Otras manifestaciones de la IHA: Colestasis Encefalopatia hepática Coagulopatia Ocurre por alteraciones Es un espectro de alteraciones de la conciencia, que van Los hepatocitos son responsables en la formación y el flujo desde sutiles anomalías de comportamiento, confusión y de la síntesis de los factores de de bilis que conducen a estupor marcados, coma profundo y muerte. La coagulación II (protrombina), V, VII, la retención de encefalopatia puede progresar durante días, semanas o IX, X, XI y XII, así como del bilirrubina y otros meses después de una lesión hepática aguda. Los signos fibrinógeno. Por lo que en la solutos que se eliminan neurológicos son rigidez e hiperreflexia. La asterixis (signo insuficiencia se producen por bilis. La decoloración característico) se manifiesta con movimientos rápidos de deficiencias de factores y amarilla de la piel y la extensión – flexión, arrítmicos, de la cabeza y las coagulopatia. La aparición de esclerótica (ictericia extremidades, que se observan mejor cuando los brazos hematomas es un signo temprano conjuntival) se asocian a se mantienen en extensión con las muñecas en que puede progresar a una la retención de dorsiflexión. La encefalopatia hepática esta causada por hemorragia intracraneal. El hígado bilirrubina y existe un concentraciones elevadas de amoníaco, que se relacionan es responsable de ayudar a eliminar mayor riesgo de con el deterioro de la función neuronal y edema cerebral. los factores de coagulación infección bacteriana. La principal fuente de amoníaco es el aparato digestivo, activados en la circulación, y la donde es sintetizado por microorganismos y por los pérdida de esta función conduce a enterocitos durante el metabolismo de la glutamina. una coagulación intravascular diseminada. Hipertensión portal Síndrome hepatorrenal Se produce cuando disminuye el flujo a Es una forma de insuficiencia renal que se presenta en pacientes con través del sistema venoso portal, lo que insuficiencia hepática en los que no existe una causa morfológica o funcional puede ocurrir por una obstrucción intrínseca para la disfunción renal. Su inicio está marcado por una prehepática, intrahepática o posthepática. disminución en la producción de orina y concentraciones crecientes de urea y Puede ocurrir en la IHA pero es más creatinina en la sangre. El acontecimiento desencadenante es la hipertensión frecuente en la Insuficiencia hepática portal y el aumento secundario de la síntesis de vasodilatadores como el NO crónica. Cuando se produce en la IHA en por las células endoteliales en los vasos esplácnicos. Esto conduce a una unos días o semanas, la obstrucción es vasodilatación sistémica y a una disminución de la perfusión renal, que es intrahepática y la principal consecuencia detectada por el riñón, provocando la activación del sist. Renina- clínica es la ascitis. En la hepatopatia angiotensina. En la hipertensión portal y la síntesis de vasodilatadores, el crónica la hipertensión portal se desarrolla efecto principal de la activación de la renina-angiotensina es disminuir la durante meses o años. perfusión renal y el filtrado glomerular, lo que produce insuficiencia renal. Los px que desarrollan este síndrome tiene hipertensión portal por cirrosis, hepatitis alcohólica grave o tumores metastásicos. INSUFICIENCIA HEPÁTICA CRÓNICA / IHC Y CIRROSIS La insuficiencia hepática en la hepatopatia crónica se asocia con mayor frecuencia a fibrosis / cirrosis avanzada. Este es un trastorno caracterizado por la remodelación difusa del hígado en nódulos parenquimatosos rodeados por bandas fibrosas y un grado variable de derivación vascular (portosistémica). Las principales causas de insuficiencia hepática crónica en el mundo son: hepatitis B crónica hepatitis C crónica el hígado graso no alcohólico la hepatopatia alcohólica. Aunque la cirrosis y la insuficiencia crónica a menudo están asociadas, NO SON sinónimos. NO todas las cirrosis conducen a insuficiencia hepática crónica y NO todas las hepatopatias crónicas en etapa terminal son cirróticas. Enfermedades crónicas como: la colangitis biliar primaria colangitis esclerosante primaria hiperplasia nodular regenerativa esquistosomiasis crónica hepatopatia fibropoliquística No se acompañan de cirrosis completamente establecida, incluso en etapa terminal. Algunas enfermedades que producen cirrosis: Hepatitis vírica no tratada Hepatopatia alcohólica Esteatosis hepática no alcohólica Enfermedades metabólicas Cirrosis criptógena: algunos casos en los que la cirrosis surge sin causa clara. Morfología: La cirrosis se caracteriza por la presencia de nódulos parenquimatosos rodeados por densas bandas de fibrosis en todo el hígado, que convierten la cápsula hepática lisa en una superficie irregular con áreas deprimidas de cicatrización y nódulos regenerativos abultados. El tamaño de los nódulos, el patrón de cicatrización, el grado de colapso de parénquima y la extensión de la trombosis vascular varían según la enfermedad. Las características morfológicas de la regresión son: cicatrices delgadas e incompletas. No todos los hígados terminales presentan cirrosis, pero todos relevan diversos grados de lesión, reparación, regeneración y fibrosis. Características clínicas: Cuando se inician los síntomas se presentan manifestaciones inespecíficas: 1. Anorexia 2. Pérdida de peso 3. Debilidad Las causas comunes de muerte son: encefalopatia hepática, hemorragia por varices esofágicas, infecciones bacterianas y carcinoma hepatocelular. Además de la ictericia, la encefalopatia y la coagulopatia, la IHC se asocia a otras características importantes: colestasis persistente que provoca prurito. alteración del metabolismo de los estrógenos que conduce a hiperestrogenemia: produce cambios vasculares que pueden inducir eritema palmar y angiomas en araña de la piel. En los hombres la hiperestrogenemia también puede producir hipogonadismo y ginecomastia. hipogonadismo, también puede ocurrir en las mujeres por alteración de la función del eje hipotalámico - hipofisario. HIPERTENSIÓN PORTAL Se puede desarrollar una mayor resistencia al flujo sanguíneo portal en varias circunstancias que se dividen en: prehepática, y posthpáticas. Las principales afecciones prehepáticas son: trombosis obstructiva, estrechamiento de la vena porta antes de que se ramifique dentro del hígado o la esplenomegalia masiva con aumento del flujo sanguíneo de la vena esplénica. Las principales causas posthepáticas son: insuficiencia cardiaca derecha grave, la pericarditis constrictiva y la obstrucción del flujo de salida de la vena hepática. La causa intrahepática dominante es: la cirrosis, que explica la mayoría de los casos de hipertensión portal. Otras causas menos frecuentes son: esquistosomiasis, esteatosis masiva, enfermedades granulomatosas fibrosantes difusas como la sarcoidosis y las enfermedades que afectan a la microcirculación portal como la hiperplasia nodular regenerativa. La fisiopatología de la hipertensión portal y un aumento del flujo portal causado por la circulación hiperdinámica. El aumento de la resistencia al flujo portal en los sinusoides está causado por la contracción de las células del músculo liso vascular y los miofibroblastos, y la interrupción del flujo sanguíneo por cicatrización y formación de los nódulos parenquimatosos. Entre las alteraciones de las células endoteliales sinusoidales que contribuyen a la vasoconstricción intrahepática asociada a hipertensión  portal esta: una disminución en la síntesis de NO y una mayor liberación de endotelina 1, angiotensinógeno y eicosanoides. La remodelación sinusoidal y la anastomosis entre el sistema arterial y portal en los tabiques fibrosos contribuyen a la hipertensión portal al imponer presiones arteriales sobre el sistema venoso portal de baja presión. Otro factor importante en el desarrollo de la hipertensión portal es el aumento del flujo sanguíneo venoso portal como resultado de una circulación hiperdinámica. Esta se debe a la vasodilatación arterial, principalmente en la circulación esplácnica. El flujo sanguíneo arterial esplácnico conduce a un aumento del flujo venoso hacia el sistema venoso portal. El NO es el mediador más importante en la vasodilatación arterial esplácnica. Las 4 consecuencias principales de la hipertensión portal: Encefalopatia hepática Ascitis Formación de derivaciones venosas portosistémicas Esplenomegalia congestiva Ascitis Derivaciones venosas portosistémicas Esplenomegalia Es la acumulación de líquido en la cavidad En el contexto de la hipertensión portal La hipertensión portal de larga peritoneal, el 85% está causada por crónica, la dilatación y la remodelación duración puede causar cirrosis. Hay una clínica detectable cuando vascular a menudo conducen al desarrollo esplenomegalia congestiva. El se acumulan 500ml. El liquido es seroso de derivaciones venosas de paredes grado de hipertrofia esplénica con menos de 3 g/dl de proteínas delgadas entre la circulación portal y la varia y el peso del bazo puede (principalmente albúmina) y un gradiente sistémica que esquivan al hígado. Estas alcanzar hasta 1000 g (5 o 6 + de albúmina en el suero frente a la ascitis derivaciones pueden aparecer en de lo normal). La de mayor a 1.1 g /dl. El liquido puede cualquier lugar en el que las circulaciones esplenomegalia puede tener pocas células mesoteliales y sistémicas y portal compartan lechos conducir a anomalías leucocitos mononucleares. La presencia de capilares. Los sitios principales son las secundarias hematológicas neutrófilos sugiere infección, mientas que venas peri e intrarrectales (se manifiestan atribuibles al la presencia de eritrocitos sugiere un como hemorroides), la unión “hiperesplenismo”, en tumor maligno intrabdominal diseminado. gastroesofágica (produce varices), el particular trombocitopenia así En la ascitis de larga duración: la filtración retroperitoneo y el ligamento falciforme como pancitopenia, en parte del liquido peritoneal a través de los del hígado (involucra las colaterales por el secuestro de elementos linfáticos transdiafragmaticos puede periumbilicales y de la pared abdominal). sanguíneos en la pulpa roja producir hidrotórax en el lado derecho. Las colaterales de la pared abdominal esplénica expandida. Patogenia: involucra hipertensión aparecen como venas subcutáneas sinusoidal, hipoalbuminemia, aumento del dilatadas que se extienden desde el flujo linfático hepático, vasodilatación ombligo hacia los márgenes de las costillas esplácnica y circulación hiperdinámica. (cabeza de medusa) y constituyen una característica clínica de la hipertensión portal.  Complicaciones pulmonares de la insuficiencia hepática y la hipertensión portal Síndromes pulmonares que ocurren en el contexto de la insuficiencia hepática crónica e hipertensión portal: Síndrome hepatopulmonar Hipertensión pulmonar Se observa en el 30% de los px con cirrosis hepáticas e Se refiere a la hipertensión arterial pulmonar asociada a hipertensión portal. El síndrome esta causado por: dilatación una hepatopatia. Parece depender de la hipertensión de los vasos capilares y precapilares intrapulmonares de portal concomitante y la vasoconstricción pulmonar hasta 500 micrometros de tamaño. La derivación de derecha excesiva y el remodelado vascular. Las manifestaciones a izquierda de la sangre provoca un desequilibrio de la clínicas más frecuentes incluyen disnea de esfuerzo y relación ventilación – perfusión. Los px con este síndrome dedos en palillo de tambor. tienen peor pronostico que los px sin síndrome hepatopulmonar. INSUFICIENCIA HEPÁTICA AGUDA SOBRE CRÓNICA Personas con hepatopatia crónica avanzada (estable, bien compensada) desarrollan repentinamente signos de insuficiencia hepática aguda En estos px, se encuentra una cirrosis establecida con derivación vascular extensa. Por lo tanto, grandes volúmenes de parénquima hepático funcional tienen un suministro vascular límite que los hace muy vulnerables a agresiones superpuestas. Los px con infección crónica por hepatitis B que se sobreinfectan por hepatitis D pueden descompensarse bruscamente por brotes agudos. La colangitis ascendente en un px con colangitis esclerosante primaria o hepatopatia fibropoliquística también puede causar una descompensación rápida de la función hepática. Los pocos px con esteatohepatitis no alcohólica pueden desarrollar una disfunción hepática grave después de una pérdida de peso rápida o con la desnutrición. Otras causas de descompensación son las agresiones sistémicas más que las intrahepáticas. Asimismo, la insuficiencia cardiaca aguda, un fármaco superpuesto o una lesión tóxica pueden llevar a un px cirrótico bien compensado a sufrir insuficiencia hepática. TRASTORNOS INFECCIOSOS HEPATITIS VÍRICA Afectación hepática por virus hepatótropos: Algunos virus no hepatótropos como: Virus de la hepatitis A el virus de Epstein- Barr Virus de la hepatitis B el citomegalovirus Virus de la hepatitis C el virus del herpes simple Virus de la hepatitis D el adenovirus Virus de la hepatitis E el virus de la fiebre amarilla También pueden causar hepatitis asociada a una infección sistémica.  Virus de la hepatitis A / VHA Es una enfermedad autolimitada y no condiciona una hepatitis crónica ni un estado portador. El VHA se transmite por la ingesta de agua y alimentos contaminados. Se elimina por las heces durante 2-3 semanas antes y 1 semana después del inicio de la ictericia. El VHA es un picornavirus de ARN, no es citopático y la lesión hepatocelular esta causada por linfocitos T citotóxicos y NK que reconocen y lisan los hepatocitos infectados por el virus. Características clínicas: el periodo de incubación es de 2 a 6 semanas, las personas afectadas tienen síntomas inespecíficos como fatiga y perdida de apetito y desarrollan ictericia. Entre las manifestaciones extrahepáticas: erupción cutánea, artralgias y complicaciones mediadas por complejos inmunitarios como vasculitis leucocitoclástica, glomerulonefritis y crioglobulinemia. Virus de la hepatitis B / VHB La infección se asocia a cuadros clínicos variables que dependen de la edad de exposición, la comorbilidad y la inmunidad del huésped. Las principales presentaciones clínicas son: - hepatitis aguda seguida de recuperación y eliminación del virus. - insuficiencia hepática aguda con necrosis hepática masiva - hepatitis crónica con o sin progresión a cirrosis - asintomática, estado portados “sano” Se puede transmitir por vía parental a través de relaciones sexuales sin protección, transfusiones de sangre y uso compartido de agujas y jeringas para el consumo de drogas por vía IV. La transmisión durante el parto es el 90% de los casos. La mayoría de las lesiones de los hepatocitos están causadas por el ataque de los linfocitos citotóxicos CD8+ contra las células infectadas. Características clínicas: el VHB tiene un periodo de incubación de 4 a 26 semanas. - el HBsAG aparece antes del inicio de los síntomas y alcanza el máximo en la enf sintomática aguda. - el anticuerpo anti- HBs comienza a aumentar después de la remisión de la enfermedad aguda, después de la desaparición de HBsAg. Los anticuerpos anti -HBs tienden a persistir de por vida y confieren protección. Los anticuerpos anti – HBs NO se producen en los casos que progresan a hepatopatia crónica. - El HBeAg, el ADN del VHB y la ADN polimerasa del VHB son detectables en el suero después del HBsAg e indican replicación vírica activa. - el anticuerpo anti- HBe significa que la infección aguda ha alcanzado su punto máximo y está en declive. - la infección aguda es leve o subclínica en 2/3 de los px, en los otros presenta síntomas inespecíficos como: fiebre, ictericia, anorexia y dolor en el cuadrante superior derecho. En la mayoría de los casos, la infección es autolimitada y remite sin tratamientos. Virus de la hepatitis C / VHC Este virus rara vez causa: hepatitis aguda sintomática, pero es la causa más común de hepatitis vírica crónica. Factores de riesgo más común: El modo de transmisión es parenteral; el consumo de drogas vía IV múltiples parejas sexuales lesiones por pinchazos de agujas múltiples contactos con una persona infectada por el VHC. La incapacidad de la respuesta inmunitaria del huésped para eliminar el VHC está relacionada con la aparición de variantes genéticas. Características clínicas: el periodo de incubación es de 4 – 26 semanas, con una media de 9 semanas. El ARN del VHC es detectable en sangre durante 1-3 semanas en la infección aguda. Los anticuerpos anti- VHC aparecen entre 3-6 semanas después de la infección. La enfermedad crónica se presenta en el 80 -90% de las personas infectadas por el VHC. La edad avanzada, el sexo masculino, el consumo de alcohol, los fármacos inmunodepresores, la coinfección por el VHB / VIH y las enfermedades asociadas a resistencia a la insulina, como la obesidad, la diabetes tipo 2, y el síndrome metabólico se asocian con la progresión.  SÍNDROMES CLINICO – PATOLÓGICO DE LA HEPATITIS VÍRICA La hepatitis vírica puede seguir varias evoluciones clínicas: 1. infección asintomática aguda con recuperación 2. hepatitis aguda sintomática, anictérica o ictérica con recuperación 3. insuficiencia hepática aguda con necrosis hepática masiva a submasiva 4. hepatitis crónica, con o sin progresión a cirrosis El VHA y el VHE NO causan hepatitis crónica Solo un poco de px con VHB desarrollan hepatitis crónica Px con VHC progresan a infección crónica.  Las principales características de los principales síndromes clínico – patológico asociados con las infecciones por virus hepatótropos son: 1) Infección aguda 2) Infección aguda 3) Hepatitis crónica asintomática con recuperación Sintomática con recuperación La infección se identifica por un Se divide en 4 fases: Se define como: incremento mínimo de las - periodo de incubación Evidencia sintomática, bioquímica y serológica de transaminasas séricas o, - fase preictérica sintomática hepatopatia continua o recidivante durante más de 6 después de la recuperación por - fase ictérica sintomática meses. En algunos px la elevación persistente de las la presencia de anticuerpos - convalecencia transaminasas séricas puede ser la única evidencia antivíricos. VHA y VHB solo se La infectividad se produce en clínica de cronicidad. Se puede encontrar una puede confirmar por la los últimos días asintomáticos prolongación de: presencia de anti – VHA y anti – del periodo de incubación y - tiempo de protombina VHB. en los primeros días de - hiperglobulinemia síntomas agudos. - hiperbilirrubinemia - incrementos pequeños de concentración de fosfatasa alcalina En px sintomáticos es síntoma más común: fatiga. Síntomas menos frecuentes: malestar, pérdida de apetito y episodios ocasionales de ictericia leve. 4) Insuficiencia hepática aguda 5) Estado de portador Las hepatitis A y E son las más comunes. Portador: persona que alberga y puede transmitir un organismo, pero NO presenta síntomas. Con los virus hepatótropos hay 2 situaciones: - px, que albergan el virus pero NO tienen hepatopatia. - px que albergan el virus y tienen daño hepático no progresivo asintomático. Morfología: En la hepatitis vírica aguda, el hígado puede tener: un tamaño normal agrandado (por inflamación) reducido en los casos que se asocian a insuficiencia hepática aguda y necrosis hepática masiva. Microscópicamente: hay un infiltrado inflamatorio portal y lobulillar compuesto por linfocitos mezclados con células plasmáticas y eosinófilos. La lesión de los hepatocitos puede producir necrosis o apoptosis. La necrosis de grupos de hepatocitos, puede progresar a necrosis de todo el lobulillo o conectar estructuras vasculares (necrosis en puente). Puede desarrollarse una insuficiencia hepática con necrosis hepática masiva. La característica histológica definitoria de la hepatitis vírica crónica: es la inflamación linfocítica o linfoplasmocítica portal con fibrosis. Las células inflamatorias a menudo rompen la placa limitante y provocan una lesión de los hepatocitos periportales (actividad de interfase). Al agravarse la lesión hepática, aparece fibrosis que se manifiesta: como fibrosis portal y periportal. Se desarrollan tabiques fibrosos que conducen a fibrosis en puentes portoportales, y finalmente a cirrosis. Características morfológicas distintivas de cada subtipo: en la hepatitis B crónica, el RE inflamados de los hepatocitos se hincha y se llena de HBsAg, lo que da un aspecto: de vidrio deslustrado. La hepatitis C crónica muestra agregados linfoides prominentes o folículos linfoides formados en los espacios porta. La esteatosis es común, la lesión del conducto biliar se puede observar. INFECCIONES BACTERIANAS, MICÓTICAS Y PARASITARIAS Bacterias, hongos, helmintos y otros parásitos / protozoos pueden afectar al hígado y al árbol biliar, como infecciones localizadas o como parte de una enfermedad sistémica. Entre las infecciones bacterianas: - Staphylococcus aureus: síndrome del shock tóxico. - Salmonella typhi: fiebre tifoidea. - Treponema pallidum: sífilis secundaria o terciaria. - Bartonella henselae: enfermedad por arañazo de gato. La obstrucción biliar crea un entorno para la proliferación bacteriana que conduce a la infección del árbol biliar, a menudo llamada: colangitis ascendente. Cuando es grave, puede extenderse al hígado y producir abscesos intrahepáticos. La propagación de bacterias vía hematógena o la propagación directa desde los tejidos infectados adyacentes también puede conducir a la formación de abscesos. Los abscesos hepáticos van acompañados con: fiebre, dolor en el hipocondrio derecho y hepatomegalia dolorosa. La ictericia puede deberse a una obstrucción biliar extrahepática. Las infecciones bacterianas extrahepáticas intraabdominales, pueden provocar: cambios inflamatorios inespecíficos en el hígado. La sepsis puede asociarse a una reacción ductulillar y colestasis que se presentan como tapones biliares en los conductillos, una característica tipica de la sepsis. El hígado puede estar involucrado en infecciones diseminadas por hongos (histoplasmosis) y micobacterias. Entre las infecciones parasitarias y helmínticas que pueden afectar al hígado se encuentran: - paludismo - leishmaniosis - esquistosomiasis - equinococosis - estrongiloidosis - amebiasis - criptosporidiosis Infecciones por trematodos hepáticos: Fasciola hepática, especies de Opisthorchis y Clonorchis sinensis. HEPATITIS AUTOINMUNITARIA Es una hepatitis crónica y progresiva asociada a predisposición genética, autoanticuerpos y respuesta terapéutica a la inmunodepresión Patogenia: tiene asociación con alelos HLA. Los desencadenantes para la reacción autoinmunitaria: infecciones víricas, fármacos / toxinas y la vacunación. El infiltrado linfocitico del hígado está compuesto por: linfocitos T colaboradores CD4+ con linfocitos T citotóxicos CD8+ en la placa limitante. Los CD4+ activan a los linfocitos B y en su diferenciación a células plasmáticas, que son responsables de la síntesis de autoanticuerpos.  Morfología: se caracteriza por la inflamación extensa y la lesión hepatocelular en la limitante portal y en el parénquima hepático. Son habituales numerosas células plasmáticas agrupadas. Se pueden observar linfocitos y células plasmáticas dentro del citoplasma de los hepatocitos en la limitante portal, un fenómeno llamado emperipolesis. Características clínicas: la hepatitis autoinmunitaria no tratada conduce a la muerte o progresa a cirrosis. Tiene una amplia gama de presentaciones que van desde enfermedad asintomática detectada por transaminasas elevadas, presentaciones agudas y crónicas. Es más común una presentación insidiosa, con síntomas inespecíficos como: fatiga, anorexia, nauseas y dolor abdominal. Los px sin síntomas o con presentaciones agudas presentan fibrosis o cirrosis. La hepatopatia autoinmunitaria también puede estar asociada a otras enfermedades autoinmunitarias como: diabetes mellitus tipo 1, tiroiditis y esprúe celíaco. El diagnostico de hepatitis autoinmunitaria se basa en la combinación de 4 características: 1) autoanticuerpos 2) elevación sérica de IgG 3) exclusión de otras etiologías como hepatitis vírica, fármacos… 4) hallazgos histológicos compatibles en la biopsia según los tipos de anticuerpos presentes, se subclasifica en: tipo 1 y 2. Tipo 1: es más común y se caracteriza por la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA) y anticuerpos antiactina del músculo liso (SMA). También se pueden observar anticuerpos contra el antigeno soluble hepático/ antigeno hígado-páncreas (SLA-LPA). Tipo 2: es más común en niños y se caracteriza por anticuerpos antimicrosoma 1 renal y hepático (LKM- 1), que se dirigen contra CYP2D6 y anticuerpos anticitosol 1 hepático (ACL-1). La IgG sérica a menudo esta elevada en la hepatitis autoinmunitaria y puede proporcionar otra pista para el dx. Los autoanticuerpos también pueden estar el VHB y VHC. ENFERMEDAD del HÍGADO GRASO Hepatopatia alcohólica y la esteatosis no alcohólica. HEPATOPATÍA ALCOHÓLICA El consumo excesivo de alcohol (etanol) es una de las principales causas de hepatopatia, que conduce a la muerte y la discapacidad a una edad más temprana que otras formas de hepatopatia crónica. Hay 3 formas distintas pero superpuestas: - esteatosis o cambio graso - fibrosis que conduce a cirrosis. - esteatohepatitis alcohólica  Patogenia: Los efectos nocivos del alcohol y sus subproductos sobre la función hepatocelular. La ingesta a corto plazo de 80 g de alcohol durante uno o varios días produce esteatosis hepática leve y reversible. El riesgo de lesión hepática grave se vuelve relevante con la ingesta de 80 g o más de etanol por día. Otros factores también influyen en el desarrollo y en la gravedad de hepatopatia alcohólica: Sexo Diferencias étnicas y Comorbilidad genéticas Las diferencias de género en la farmacocinética y el metabolismo del La cirrosis es más La sobrecarga de alcohol pueden contribuir, así como las respuestas del hígado frecuente en hierro, la dependientes de estrógenos a la endotoxina derivada del intestino afroamericanos. esteatohepatitis no (lipopolisacáridos (LPS)). Los estrógenos aumentan la permeabilidad alcohólica y la intestinal a las endotoxinas. Estas son transportadas por el sistema infección por VHC y el porta al hígado, donde se unen al receptor de LPS CD14 expresado en VHB son sinérgicas las células de Kupffer, un acontecimiento que estimula el receptor 4 con el alcohol para de tipo toll. El receptor de tipo toll desencadena la liberación de aumentar la gravedad citocinas y quimiocinas, que pueden contribuir a la inflamación que de la hepatopatia. acompaña a la hepatopatia alcohólica. La ingesta excesiva de alcohol provoca: 1) Esteatosis 2) disfunción de las mitocondrias, microtúbulos y las membranas celulares 3) estrés oxidativo La lesión resultante conduce a diversos grados de inflamación y muerte de hepatocitos. Varios factores parecen contribuir a la esteatosis: El metabolismo del alcohol por la: alcohol deshidrogensas y la acetaldehído deshidrogenasa, genera grandes cantidades de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADH). Esto altera el equilibrio redox en los hepatocitos y tiene una abundancia de efectos que favorecen la lipogenia: - supresión de la oxidación de ácidos grasos - aumento de la expresión de enzimas que crean la síntesis de ácidos grasos La acumulación de lípidos intrahepáticos puede exacerbarse por la alteración del ensamblaje y la secreción de lipoproteínas. El alcohol también aumenta el catabolismo periférico de las grasas, aumentando la reserva circulante de lípidos disponibles para su absorción por los hepatocitos. La inducción de enzimas del citocromo p-450 en el hígado por el alcohol también aumenta la conversión de otros fármacos en metabolitos tóxicos. Además, el alcohol se relacionó con una mayor absorción intestinal de endotoxinas bacterianas, lo que induce a respuestas inflamatorias en el hígado. Morfología: los cambios característicos de la hepatopatia alcohólica comienzan en la zona centrolobulillar 3 y se extienden hacia los espacios portales a medida que aumenta la gravedad de lesión. La esteatosis hepática (hígado graso) es un efecto temprano y predecible del consumo de alcohol. La acumulación de lípidos comienza como pequeñas gotas que se fusionan en gotas grandes, que distienden el hepatocito y empujan el núcleo hacia un lado.  Macroscópicamente: el hígado graso del alcoholismo crónico esta aumentado de tamaño (pesa hasta 4-6 kg), es blando, amarillo y graso. La esteatosis se puede dividir en formas microvasculares y macrovesiculares. La esteatosis macrovesicular es la forma predominante en la hepatopatia alcohólica. Hallazgos morfológicos en la hepatitis alcohólica: Características clínicas: La esteatosis hepática puede causar: - hepatomegalia - elevaciones leves de las concentraciones de bilirrubina y fosfatasa alcalina séricas. La hepatitis alcohólica: Aparece de forma aguda, después de un episodio de consumo excesivo de alcohol. Por lo general hay: 1) malestar 2) anorexia 3) pérdida de peso 4) dolor en la parte superior del abdomen 5) hepatomegalia dolorosa 6) Datos analíticos de: hiperbilirrubinemia, aumento de las aminotransferasas séricas y de la fosfatasa alcalina y una leucocitosis neutrófila. 7) las concentraciones de GOT sérica tienden a ser más altos que la GPT sérica en una proporción 2:1. 8) la hepatitis alcohólica puede superponerse a la cirrosis establecida. Las manifestaciones de la cirrosis alcohólica son similares: 1) disfunción hepática 2) aminotransferasas séricas elevadas 3) hiperbilirrubinemia 4) elevación variable de la fosfatasa alcalina sérica 5) hipoproteinemia (globulinas, albumina y factores de coagulación) 6) anemia El pronostico a largo plazo de los alcohólicos con hepatopatia es variable. En la enfermedad avanzada, las causas inmediatas comunes de fallecimiento son: - coma hepático carcinoma hepatocelular - hemorragia digestiva masiva - infección intercurrente - síndrome hepatorrenal ESTEATOSIS NO ALCOHÓLICA /ENA Se define como: la presencia de esteatosis hepática (hígado graso) en personas que NO consumen alcohol o lo hacen en pequeñas cantidades y que NO tienen otra causa de acumulación secundaria de grasa hepática EHNA: esteatohepatitis no alcohólica. Es para px con ENA que muestran una lesión de esteatohepatitis con características histológicas similares a las que se observan con la hepatitis alcohólica. La ENA se asocia a: componentes del síndrome metabólico - obesidad - diabetes mellitus tipo 2 - hiperlipidemia Patogenia: se desconocen los mecanismos exactos subyacentes a la ENA. La estrecha asociación a la resistencia a la insulina sugiere que este factor es importante en el desarrollo de la enfermedad. También existe una asociación establecida entre: el aumento de la producción de endotoxinas procedentes del intestino y la inflamación y la lesión hepáticas. La apnea obstructiva del sueño, se relaciona con la obesidad, se asocia a la progresión de la enfermedad, por la hipoxia intermitente. En px con resistencia a la insulina establecida y síndrome metabólico, aumenta la masa de tejido adiposo visceral y se vuelve disfuncional. El efecto de estos cambios es: que los lípidos se acumulan en los hepatocitos. Morfología: 1) EHNA comparte características morfológicas con la hepatitis alcohólica 2) para su diagnostico es necesario: la esteatosis con +5% de los hepatocitos, inflamación lobulillar y hepatocitos balonizados. 3) no es posible distinguir de manera segura la hepatitis alcohólica de la EHNA en función de hallazgos histológicos, aunque la hepatitis alcohólica tiene: menos esteatosis, más hepatocitos balonizados, inflamación lobulillar, hialina de Mallory, infiltrados neutrófilos, colestasis y venas centrales obliteradas. Características clínicas: - Los px que solo tienen esteatosis están asintomáticos. La presentación clínica se relaciona con otros signos y síntomas del síndrome metabólico, en particular con la resistencia a la insulina o la diabetes. - las concentraciones séricas de GOT y GPT están elevadas en EHNA. - síntomas inespecíficos: fatiga, dolor en la región abdominal en el lado derecho causado por hepatomegalia, - la enfermedad cardiovascular es causa frecuente de muerte en px con EHNA. - EHNA También puede aumentar el riesgo de carcinoma hepatocelular.  Hay 2 clases generales de cálculos biliares: cálculos de colesterol y cálculos pigmentarios. Factores de riesgo asociados al desarrollo de cálculos: 1) edad: px de edad media o avanzada. 2) Factores ambientales: la exposición a estrógenos, el uso de anticonceptivos orales y el embarazo, aumenta la expresión de receptores de lipoproteínas hepáticas y estimula la actividad de la HMG – CoA reductasa hepática, lo que potencia la captación y la biosíntesis de colesterol. El resultado neto es un exceso de secreción biliar de colesterol. 3) Trastornos adquiridos: la estasis de la vesícula biliar, ya sea neurógena u hormonal, fomenta un ambiente local favorable para la formación de cálculos biliares. 4) Factores hereditarios: los genes que codifican las proteínas de los hepatocitos que transportan los lípidos biliares, conocidos como transportadores de casete de unión a ATP (ABC) se relacionan con la formación de cálculos biliares. Cálculos de colesterol Cálculos pigmentarios Patogenia: - surgen en el contexto de infecciones bacterianas o infestaciones parasitarias del árbol biliar, el colesterol se vuelve soluble a la bilis, formando micelas y también en individuos con enfermedades que con sales biliares y lecitinas. Cuando las concentraciones de conducen a hemolisis crónica de eritrocitos. colesterol exceden la capacidad de disolución en la bilis, el Patogenia: colesterol ya no puede permanecer disuelto y se condensa Son mezclas complejas de sales de calcio insolubles de en cristales sólidos de colesterol monohidratado. bilirrubina no conjugada y sales de calcio inorgánica. 4 trastornos contribuyen a la formación de cálculos: Trastornos que aumentan el riesgo de desarrollar cálculos: - sobresaturación de la bilis con colesterol - aumento de las concentraciones de bilirrubina no - hipomotilidad de la vesícula biliar conjugada en la bilis. - aceleración en la nucleación de cristales de colesterol - anemia hemolítica crónica - hipersecreción de moco en la vesícula biliar, que - disfunción ileal grave o derivación atrapa los cristales nucleados, lo que lleva a la acumulación - contaminación bacteriana del árbol biliar. de más colesterol y aparición de cálculos macroscópicos. MORFOLOGÍA MORFOLOGÍA - son de color marrón a negro - aparecen solo en la vesícula biliar - los de color negro se encuentran en la vesícula - son de color amarillo pálido, redondos a ovoides y estéril, rara vez miden +1.5 cm de D, son numerosos, con tienen una superficie externa dura y finamente granular. contornos espiculados o amoldados, del 50-75% son - las superficies pueden estar redondeadas o radiopacos facetadas por la aposición con cálculos adyacentes. - los de color marrón se encuentran en los conductos - son radiotransparentes. biliares grandes infectados, son laminados y blandos, consistencia de jabón a grasa, son radiotransparentes.  Características clínicas: Los cálculos pueden estar presentes durante décadas antes de que se desarrollen los síntomas. Los px sintomáticos con “cólico” biliar experimentan: dolor insoportable, el dolor es constante y no “cólico”. El dolor ocurre después de una comida rica en grasas. El dolor se localiza en el hipocondrio derecho o en el epigastrio y puede irradiarse al hombro derecho o a la espalda. Las complicaciones más graves son: 1) empiema 4) inflamación del árbol biliar / 2) perforación colangitis 3) fístula 5) colestasis obstructivas 6) pancreatitis Ocasionalmente un cálculo grande puede erosionar un asa adyacente al intestino delgado, generando obstrucción intestinal “íleo biliar / síndrome de Bouveret”. Los cálculos biliares también se asocian a un mayor riesgo de carcinoma de vesícula biliar. La inflamación de la vesícula biliar puede ser aguda, crónica o aguda sobre cónica. Casi siempre ocurre en asociación a cálculos biliares. Colecistitis aguda calculosa Colecistitis aguda Acalculosa Se precipita en el 90% de los casos por obstrucción del cuello de la vesícula biliar Es consecuencia de la isquemia. o del conducto cístico por un cálculo. Los factores contribuyentes: inflamación y edema Patogenia de la pared (afecta al flujo) y la estasis de la vesícula biliar debido a la acumulación de Es el resultado de la irritación química y la inflamación de una vesícula biliar microcristales de colesterol (barro biliar), bilis obstruida por cálculos. La capa de moco con glucoproteínas protectora se viscosa y moco, que causan obstrucción del rompe, exponiendo al epitelio de la mucosa a la acción detergente directa de las conducto cístico en ausencia de cálculos. Factores sales biliares. Las prostaglandinas liberadas dentro de la pared de la vesícula de riesgo: biliar distendida contribuyen a la inflamación de la mucosa y la pared. Esto pasa - sepsis con hipotensión e insuficiencia en ausencia de infección bacteriana, pero en las fases posteriores puede haber orgánica multisistémica infección bacteriana y exacerbar el proceso inflamatorio. La colecistitis aguda - inmunodepresión calculosa es común en px diabéticos que tienes cálculos biliares sintomáticos - traumatismos graves y quemaduras MORFOLOGÍA - diabetes mellitus La vesícula biliar suele estar agrandada y tensa, puede tener un color rojo - infecciones brillante o manchada, violácea a verde – negruzca, por la existencia de Características clínicas hemorragias subserosas. Se suele encontrar un calculo obstructivo en el cuello Los síntomas son más insidiosos. Como resultado de la vesícula biliar o en el conducto cístico. La luz de la vesícula está llena de del retraso en el diagnostico o en enfermedad en bilis turbia mezclada con fibrina, pues y hemorragia. Cuando el exudado es PUS sí, la incidencia de gangrena y perforación es puro la afección se llama: empiema de la vesícula biliar. En casos leves la pared mayor. La infección bacteriana primaria por de la vesícula esta engrosada, edematosa e hiperémica. En casos graves: se microorganismos como: s. Typhi puede dar lugar a transforma en un órgano necrótico de color verde- negruzco, con esta afección. Una formas menos dolorosa de esta perforaciones y se llama: colecistitis gangrenosa. afección pasa en el contexto de: vasculitis Características clínicas sistémica, enfermedad isquémica ateroesclerótica Los px experimentan episodios previos de dolor relacionado con la vesícula grave en ancianos, sida (relacionado con infección biliar. Un ataque comienza con dolor progresiva en el hipocondrio derecho en el por cryptosporidirium) o infección ascendente de la epigastrio durante +6 horas. Con frecuencia se asocia a: febrícula, anorexia, vía biliar. taquicardia, sudoración, náuseas y vómitos, la mayoría no presenta ictericia.  Colecistitis crónica Puede ser una secuela de episodios repetidos de colecistitis aguda leve a grave. Se asocia con colecistitis en más del 90% de los casos. No esta claro que los cálculos biliares desempeñan una acción directa en el inicio de la inflamación o en el desarrollo del dolor, mas bien la sobresaturación de la bilis predispone a la inflamación crónica y a la formación de cálculos. Los microorganismos por E. coli y enterococos, se cultivan en la bilis. A diferencia de la colecistitis calculosa aguda, la obstrucción del flujo de salida de la vesícula biliar NO es un requisito previo. MORFOLOGÍA Los cambios son variables y a veces mínimos. La serosa suele estar lisa y brillante, pero puede estar deslustrada por: la fibrosis subserosa. Pueden estar presentes adherencias fibrosas densas que representan las secuelas de la inflamación aguda previa. En casos no complicados, la luz contiene bilis mucoide de color amarillo verdoso y cálculos. La mucosa está conservada. En el examen histológico: los casos leves solo tienen linfocitos, células plasmáticas y macrófagos dispersos en la mucosa y en el tejido fibroso subseroso. En los casos más avanzados: hay una fibrosis subepitelial y subserosa, acompañada de infiltración por células mononucleares. La proliferación reactiva de la mucosa y la fusión de los pliegues mucosos pueden dar lugar a criptas de epitelio enterradas dentro de la pared de la vesícula biliar. Las salidas del epitelio de la mucosa a través de la pared (senos de Rokitansky – Aschoff) pueden ser prominentes. Vesícula de porcelana: extensa calcificación distrófica de la pared de la vesícula biliar. Colecistitis hialinizante: reemplazo de la pared y de la mucosa de la vesícula biliar con fibrosis densa, con o sin calcificación. Colecistitis xantogranulomatosa: la vesícula biliar tiene una pared engrosada y un aspecto retraído, nodular, con inflamación crónica y focos de necrosis y hemorragia. Se desencadena por la rotura de los senos de Rokitansky – Aschoff en la pared de la vesícula biliar seguida por acumulación de macrófagos que han ingerido fosfolípidos biliares. Estas células contienen lípidos con citoplasma espumoso llamado: células espumosas o xantomizadas. Hidropesía de la vesícula biliar: una vesícula biliar atrófica, con obstrucción crónica y dilatada que contiene solo secreciones claras. Características clínicas Esta NO muestra las manifestaciones llamativas de las formas agudas y se caracteriza por ataques de dolor epigástrico o en el hipocondrio derecho constante. Las náuseas, vómitos y la intolerancia a los alimentos grasos son frecuentes. El diagnostico de colecistitis aguda y crónica es importante por complicaciones como: 1) sobreinfección bacteriana con colangitis o sepsis 2) perforación de la vesícula biliar y formación de un absceso local 3) rotura de la vesícula biliar con peritonitis difusa 4) fístula bilioentérica / colecistoentérica, con drenaje de bilis a los órganos adyacentes, y potencial obstrucción intestinal inducida por cálculos biliares (íleo). 5) Agravación de una enfermedad médica preexistente, con descompensación cardíaca, pulmonar, renal o hepática. PANCREATITIS El pancreas es un órgano retroperitoneal orientado transversalmente, que se extiende desde el asa en C del duodeno hasta el hilio del bazo, es un órgano lobulado complejo con componentes exocrinos y endocrinos. El páncreas exocrino: es el 80-85% del órgano y está compuesto por cálculos acinares. Estas células epiteliales de forma piramidal contienen gránulos rodeados de membrana ricos en proenzimas (cimógenos), entre las que se cuentan el: tripsinógeno, el quimotripsinógeno, la procarboxipeptidasa, la proelastasa, el calicreinógeno y las fosfolipasas A y B, todas contribuyen a la digestión. Cuando son secretadas, estas proenzimas y enzimas son conducidas a través de una serie de conductillos y conductos hacia el duodeno, en el que son activadas por degradación proteolítica.  El páncreas endocrino: esta compuesto por agregados de células endocrinas, los islotes de Langerhans, dispersos por la glándula. Las células de los islotes segregan: insulina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático. Constituyen solo el 1-2% de la masa del órgano, las hormonas liberadas por las células de los islotes son reguladores esenciales del metabolismo sistémico. PANCREATITIS hepatocitos balonizados: inflamación y necrosis Fibrosis perivenular / pericelular: hepatocitos lesionados e hinchados con citoplasma los neutrófilos suelen ser más la esteatohepatitis suele ir claro y daño citoesquelético que cuando es extenso se prominentes en la hepatitis acompañada de fibrosis. determina la formación de: hialina de Mallory. Otros alcohólica que en la EHNA y Comienza en la zona acinar 3 hepatocitos balonizados no contienen hialina de pueden rodear a los hepatocitos como fibrosis pericelular o Mallory y en su lugar tiene gotitas de garsa. En otros balonizados. Los infiltrados perisinusoidal con apariencia trastornos también se encuentran hepatocitos linfociticos lobulillares portales, de “alambre de gallinero”. balonizados como: esteatohepatitis no alcohólica aumento de macrófagos en los (EHNA), enfermedad de Wilson y enfermedades espacios portales y en el crónicas de las vías biliares. parénquima lobulillar. La pancreatitis se divide en: aguda y crónica. Ambas se inician por lesiones que dan lugar a la autodigestión del páncreas por sus propias enzimas. Varios factores protegen al páncreas de la autodigestión: la mayor parte de las enzimas digestivas son sintetizadas como: proenzimas inactivas / cimógenos, empaquetadas en gránulos secretores. las proenzimas son activadas de manera característica por la tripsina, que es activada por la enteropeptidasa duodenal / enterocinasa en el intestino delgado. las células acinares y ductales secretan inhibidores de la tripsina como: el inhibidor de la serina proteasa Kazal de tipo 1 (SPINK1), que limita la actividad intrapancreática de la tripsina. La pancreatitis se produce cuando estos mecanismos protectores se alteran o se ven superados. Los episodios agudos pueden tener una repercusión variable, desde leves y autolimitados hasta ser mortales. La pancreatitis recurrente / persistente, puede inducir una pérdida permanente de la función pancreática. Pancreatitis aguda Se caracteriza por la lesión del parénquima pancreático e inflamación reversibles, obedece a diversas causas como: exposición a tóxicos (alcohol), obstrucción de conductos pancreáticos (cálculos biliares), defectos genéticos hereditarios, lesión vascular e infecciones. Esta afección es muy frecuente. La enfermedad de las vías biliares y el alcoholismo provocan el 80% de los casos, la relación hombre mujer es de 6:1, en px con alcoholismo y de 1:3 en px con afectación de las vías biliares. Los cálculos biliares están presentes en un 35-60% de los pacientes con pancreatitis aguda. Patogenia: Esta afección es consecuencia de la producción y la activación inapropiadas de enzimas pancreáticas, que destruyen el tejido pancreático e inducen una reacción inflamatoria aguda. La activación inadecuada de tripsina en el páncreas activa otras proenzimas, como la: profosfolipasa y la proelastasa, que degradan las células grasas y daña las fibras elásticas de los vasos sanguíneos. Con el daño iniciado, la tripsina se puede activar, directa o indirectamente, factores en la sangre como componentes de la coagulación, el complemento, la calicreína y las vías fibrinolíticas. Las consiguientes inflamación y trombosis de pequeños vasos provocan daño de células acinares, amplificando la activación intrapancreática de enzimas. Los desencadenantes de activación en la pancreatitis son: - obstrucción de los conductos pancreáticos causados por cálculos biliares y barro biliar, que pueden relacionarse con neoplasias periampulares, coledococeles, parásitos y páncreas dividido. La obstrucción incrementa la presión ductal intrapancreática y produce acumulación de liquido rico en enzimas en el intersticio. La lipasa es secretada en forma activa y produce necrosis grasa local. - la lesión primaria de células acinares da lugar a la liberación de enzimas digestivas, inflamación y autodigestión de tejidos. Las celulas acinares pueden ser dañadas por agresiones endógenas, exógenas y yatrógenas. Muchas provocan estrés oxidativo y generación de radicales libres intracelulares que causan oxidación de lípidos de membrana y activación de factores de transcripción. El calcio es importante en la regulación de tripsina, si se aumenta el calcio en las células acinares puede inducir una activación excesiva de tripsina. - transporta intracelular de proenzimas defectuoso en las células acinares: en las células acinares normales las enzimas digestivas y las hidrolasas son transportadas por vías separadas. 2 factores que pueden contribuir a la pancreatitis inducida por alcohol: obstrucción de conductos y la lesión de El consumo de alcohol incrementa la contracción del esfínter de Oddi (músculo que está en la papila de Vater) y el consumo crónico determina la secreción de líquido pancreático rico en proteínas, propenso a formar tapones de proteínas espesas que obstruyen los conductos pancreáticos pequeños. Otros desencadenantes de pancreatitis aguda en casos esporádicos: trastornos metabólicos: hipertrigliceridemia y estados hipercalcémicos como en el caso de hiperparatiroidismo. lesiones genéticas. medicamentos: azatioprina, inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), estatinas y fármacos antidiabéticos. lesión traumática de las células acinares: por traumatismo abdominal cerrado o por lesión yatrógena durante cirugía por shock, trombosis vascular, embolia o vasculitis. incluida parotiditis. Los factores hereditarios se conocen cada vez más como causas de pancreatitis. La característica compartida por la mayor parte de las formas de pancreatitis hereditaria es un defecto que incrementa o mantiene la actividad de la tripsina. 3 genes implicados en la pancreatitis hereditaria: PRSS1, SPINK1 y CFTR. La mayoría de los casos se deben a mutaciones con ganancia de función en el gen tripsinógeno (PRSS1). Morfología: Oscila entre inflamación y edema limitados, y necrosis y hemorragia extensas. Las alteraciones básicas son: 1) fuga microvascular y edema 2) necrosis grasa 3) inflamación aguda 4) afectación del parénquima pancreático, incluida su autodigestión 5) destrucción de vasos sanguíneos con hemorragia intersticial pancreatitis intersticial aguda: las alteraciones histológicas se reducen a inflamación leve, edema intersticial y necrosis grasa focal en el páncreas y la grasa peripancreática. Saponificación: inducida por la necrosis grasa, la saponificación es el proceso en el que los ácidos grasos se combinan con calcio para formar jabones cálcicos insolubles, que dan un aspecto microscópico azulado granular a las células grasa supervivientes. Pancreatitis necrosante aguda: los acinos, los conductos y los islotes sufren necrosis. Pancreatitis hemorrágica: es la forma más grave, la necrosis parenquimatosa extensa va acompañada de hemorragia intraparenquimatosa por lesión vascular, esto produce una coloración rojizo-negra, con focos entremezclados de necrosis grasa blanquecino-amarillenta de aspecto igual a la tiza. Características clínicas El dolor abdominal es la manifestación cardinal de la pancreatitis aguda. El dolor es constante, intenso y se irradia a la parte superior o media de la espalda y a veces al hombro izquierdo. La anorexia, las náuseas y los vómitos son frecuentes. Las concentraciones plasmáticas elevadas de amilasa y lipasa durante las primeras 4-12 horas tras el inicio del dolor apoyan al diagnóstico.  Pancreatitis crónica Se define como inflamación prolongada del páncreas asociado a destrucción irreversible del parénquima exocrino, fibrosis y en fases avanzadas: pérdida de parénquima endocrino. La causa más común de pancreatitis crónica es: el consumo de alcohol a largo plazo. También se asocian otros factores como: - obstrucción a largo plazo de un conducto pancreático por cálculos o neoplasias. - lesión inmunitaria - factores hereditarios Patogenia Suele desarrollarse después de episodios repetidos de pancreatitis aguda. La lesión pancreática crónica por cualquier causa da lugar a la producción local de mediadores inflamatorios que promueven la fibrosis y la pérdida de células acinares. Pancreatitis autoinmunitaria: es una manifestación patógena diferenciada de la pancreatitis crónica que presenta 2 formas: Pancreatitis autoinmunitaria de tipo 1: se asocia a la presencia en el pancreas de células plasmáticas secretoras de Ig G4 y constituye una manifestación de enfermedad sistémica relacionada con IgG. Pancreatitis autoinmunitaria de tipo 2: se limita al páncreas, Morfología La pancreatitis crónica se caracteriza por fibrosis parenquimatosa, atrofia y pérdida de tejido acinar y dilatación ductal variable. Macroscópicamente, la glándula es dura con conductos dilatados que contienen concreciones calcificadas. Esto va acompañado de un infiltrado inflamatorio crónico que rodea a los lobulillos y los conductos. La pérdida acinar es una característica constante, que aunque los islotes de Langerhans pueden estar conversados estos quedan inmersos en el tejido esclerótico y pueden fusionarse y aparecer hipertróficos. El epitelio ductal es atrófico, hiperplásico o metaplasico (escamoso). La pancreatitis crónica causada por consumo excesivo de alcohol se caracteriza por dilatación ductal y tapones de proteínas y calcificaciones intraluminales. Pancreatitis autoinmunitaria 1: muestra fibrosis arremolinada o estoriforme, inflamación obliterante de las venas (flebitis) y una inflamación linfoplasmocítica densa con abundantes células plasmáticas secretoras de IgG4. Pancreatitis autoinmunitaria 2: tiene infiltrados de neutrófilos en el epitelio y en la luz de los conductos pancreáticos de tamaño medio, esta no representa abundantes células plasmáticas secretoras de IgG4 como la 1. Características clínicas Sucede después de múltiples episodios de pancreatitis aguda con ataques repetidos de dolor abdominal de leve a moderado y a intenso, o dolor abdominal y dolor de espalda persistente. Los ataques pueden verse precipitados por el consumo de alcohol o comida o por el consumo de opiáceos u otros fármacos que aumentan el tono del esfínter de Oddi. Durante un ataque puede haber febrícula y elevaciones leves o moderadas de la amilasa sérica. La obstrucción inducida por cálculos biliares se presenta con ictericia o fosfatasa alcalina sérica elevada. La pérdida de peso y el edema también avalan el diagnostico.