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hematological malignancies oncology medical health

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This document provides information on hematological malignancies, including chronic myeloid leukemia (CML). It discusses epidemiology, pathophysiology, diagnosis, and treatment. The document also covers the Philadelphia chromosome and related concepts.

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22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Hémopathies malignes SCHEMA A CONNAITRE, ANNALE ! I. Leucémie myéloïde chronique...

22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Hémopathies malignes SCHEMA A CONNAITRE, ANNALE ! I. Leucémie myéloïde chronique Epidémiologie de la LMC  700 nouveaux cas par an en France -> presque de la maladie rare  Incidence stable depuis 1980 : o 1 /100 000 chez la femme o 1.5 / 100 000 chez l’homme -> peu élevé  En france 8000 patients suivi en 2013  La moitié des patients est âgée de plus de 60 ans au diagnostic  Sex-ratio H/F 1.7  Age médian 62ans homme et 64ans femme. Physiopathologie  Diagnostic sur prise de sang, prélèvement au niveau de la moelle osseuse pour id les cellules concernés (comportant un chromosome philadelphie)  Augmentation du volume de la rate associé (splénomégalie), des lors atteinte de la rate,  Une anémie associé. 1 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Le Chromosome Philadelphie Caractéristique majeure de la LMC -> très peu qui n’en ont pas Il est lié à une translocation entre le chromosome 9 et 22 = chromosome Philadelphie. Cette translocation  création d’un gène de fusion : BCR-ABL1, Ce gène de fusion qui va lui-même créer une tyrosine kinase de fusion. Cette protéine de fusion va avoir un rôle favorable sur la prolifération des cellules -> altération des phénomènes d’apoptose. Pendant longtemps, le diagnostic était fait à partir du caryotype. Prise en charge diagnostique Clinique  Découverte fortuite sur un hémogramme  Splénomégalie en cm sous le rebord costal (échographie splénique)  Hospitalisation si signes de leucostase (maladie avancée, ce n’est pas ce qu’on rencontre le plus souvent) Les examens au diagnostic  Le myélogramme (ponction de moelle osseuse, donc examen douloureux, mise en place d’anesthésie locale) o Détermine la phase de la maladie (chronique/ accélérée / blastique) o Recherche du Chromosome Philadelphie (caryotype)  La biologie moléculaire o Identifie et quantifie le type de transcrit BCR-ABL Scores Pronostiques (pas a apprendre)  Score de Sokal : défini à partir de patients traités par chimiothérapie conventionnelle  Score de Hasford : défini à partir de patients traités par IFNα  Ces scores sont calculés avant l’instauration de tout traitement ! => nous permettre d’affiner le pronostic des patients, la gravité de la maladie en fonction du score Évaluation de la réponse  Elle a évoluée en même temps que l’évolution des techniques diagnostiques.  Au début : RHC : réponse hématologique complète = normalisation de la NFS et de la splénomégalie = clinique  Puis, on a travaillé avec le caryotype : RCyC : réponse cytogénétique complète -> le but étant de trouver le moins possible de cellules avec le chromosome Philadelphie.  Maintenant, on travaille au niveau moléculaire -> RMM : réponse moléculaire majeure = capacité que l’on a à détecter le gène de fusion BCR-ABL Aujourd’hui on est capable de déterminé si le gène BCR-ABL est détectable. 2 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Selon la réponse (hématologique ou moléculaire), le nombre de cellules leucémiques évaluées est différent : une réponse hématologique complète se traduit par moins de 1010 cellules leucémiques dans l’organisme. Quand on descend à 107, elle devient indétectable. Objectif thérapeutique actuel : faire en sorte que le gène BCR-ABL soit indétectable = signe d’une guérison. Quand vous regardez le dossier d’un patient atteint de LMC, on regarde le niveau initial de BCR-ABL et on regarde sa diminution. Le suivi moléculaire Le labo de cyto-génétique va mettre en place un suivi de BCR-ABL. Ici, le patient répond bien au traitement : on s’approche du seuil d’indétectabilité (réponse au ttt). Pour autant, on constate que ça remonte = point de vigilance (Mutation de la maladie de départ ou d’acquisition -> Résistance au traitement ? Ou mauvaise observance au traitement ?) Évolution Avant les années 2000, les patients passaient en phase d’accélération puis en phase blastique = pronostic défavorable. (évolution naturelle de la leucémie myeloide chronique) Pour les patients jeunes on pouvait proposé une greve de moelle osseuse. Depuis les années 2000, on reste en phase chronique. Un tiers des patients qui vont avoir une réponse moléculaire complète, donc maladie indétectable. Si au bout de 2ans elle reste indétectable, on va suivre le transcrit et à priori le patient est guéri. Si la maladie reprend, on reprend le traitement. A partir des année 2000 c’est grâce aux inhibiteur de tyrosine kinase qu’on a ce changement. Évolution des traitements dans la LMC Un greffe de moelle est un traitement intensif : dans la LMC, avant les inhibiteurs de tyrosine kinase, si on avait moins de 50ans, on pouvait être greffé, sinon on n’était non greffable donc on essayait de tenir le plus longtemps possible. Maintenant, l’inhibiteur de tyrosine kinase est un comprimé à prendre tous les jours et c’est dans la plupart des cas bien supporté = beaucoup plus simple Les patients sont traité toute leurs vies, ils vont retrouver une espérance de vie similaire à celle de la population standard 3 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Mécanismes d’action des Inhibiteurs de Tyrosine Kinase L’ITK va se fixer au niveau de la poche enzymatique responsable de la phosphorylation -> on empêche la fixation de l’ATP et donc la cascade d’activation. Inhibition plus ou moins forte ou plus ou moins réversibles. Les inhibiteurs de tyrosines kinases 1ère génération : Imatinib = premier sorti 2ème génération : Nilotinib/dasatinib/bosutinib 3ème génération : Ponatinib Mutation de BCR ABL On peut observer des résistance au ttt par apparition de mutations retrouvés au niveau du gène de fusion bcr/abl. Baisse du gène d’un transcrit, on voit apparaitre une mutation au gène. Réponse du traitement dans un premier temps, puis mutation qui apparait progressivement et transcrit BCR ABL qui progresse de nouveau. 4 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Selon les générations on va avoir une puissance d’inhibition différente : les dernières sont plus puissantes Sensibilité des ITK selon le type de mutation - Colonne de gauche (P-LOOP, C-Hélix…) -> différentes zones de la kinase BCR-ABL - Chacune de ces zones peut être exposée à l’apparition de mutations. En haut, on a les molécules. Au niveau de la flèche rouge, on constate une mutation : T315i. Pendant très longtemps, on n’avait pas de molécule efficace -> intérêt du Ponatinib (3ème génération) d’être efficace sur cette mutation T315i. D’où l’intérêt de développer plusieurs générations, afin d’être efficace sur certaines mutations.  Plus la réponse au réponse au ttt est rapide, mieux c’est en termes de pronostic. `  Ceux pour lesquelles au début d’une année on n’arrive pas à avoir une bonne réponse au ttt= risque de rechute et de mauvais pronostic. Les effets secondaires Recommandation actuelle : 1ère intention  l’ITK de deuxième génération (nilotinib). En fonction des réponse on peut changer de génération. On jongle entre diff molécule. L’adhésion On constate qu’un patient observant aura une réponse moléculaire majeure comparé à celui qui ne l’est pas.  Principale raison d’échec au ttt est une mauvaise adhésion thérapeutique. Les arrêts de traitement : 5 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4  Au bout de 2ans, si tout va bien, on peut envisager une fenêtre thérapeutique, et si tout continue à bien aller, on peut considérer le patient guéri.  Rechutes principalement précoces dans les 7 premiers mois  STIM (stop imatinib) : survie sans rechute. STIM: Survie sans rechute à 24 et 36 mois après arrêt de l’Imatinib: 39% II. Myélome multiple  Anciennement « maladie de Kahler » ( le nom n’est pas à retenir)  Hémopathie maligne de la moelle osseuse avec prolifération anormale de plasmocyte et synthèse d’une immunoglobuline monoclonale (Ig monoclonale qui pourra ou non être détectée par électrophorèse ( si entière + ou chaine légère -)  Le diagnostic se fait sur un myélogramme (comme toutes les hémopathies malignes).  Élément extrêmement intéressant = réalisation d’une électrophorèse des protéines plasmatiques qui permettra d’identifier le pic d’Ig monoclonales. Qu’est-ce que le myélome multiple : - 5000 nouveaux cas/ an en France (pas très élevé) - 2ème hémopathie après les lymphomes non-hodgkiniens (15% des hémopathies). 2% des cancers - Plutôt une hémopathie maligne des personnes âgées. (Age moyen 70 ans prévalence chez l’homme) - La cause n’est pas connue - 3% des patients ont moins de 40ans et 75% plus de 70ans. - Age moyen au diagnostic 70ans dont 54% hommes - Environ 15 000 patients suivis pour un myélome Il n’y a pas de facteurs de risque clairement identifié. (Contrairement au lymphome) Les plasmocytes vont produire des Ig monoclonales complètes (IgG ou IgA) ou incomplètes avec uniquement formation de chaines légères : myélome a chaine légère) ( 𝜅 ou 𝜆). Répartition selon le type d’immunoglobuline : - MM IgG 60% - MM IgA 20% 6 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 - MM Chaine légères 15% Ce qui va nous intéresser en termes de diagnostic ça sera le pic monoclonal a l’électrophorèse. le myélome à chaine légère : - Lorsque le plasmocyte ne synthétise qu’une chaîne légère (κ ou λ) - Il n’existe pas de pic visible sur l’EPP mais une hypogammaglobulinémie - Le diagnostic de myélome à chaînes légères est souvent plus tardif 1. Conséquences du myélome La prolifération des plasmocytes a plusieurs conséquences : - Au niveau osseux : Déséquilibre entre ostéoclastes et ostéoblastes => Lyse osseuse qui a pour conséquence des douleurs, fractures qui ont lieu au niveau de la colonne vertébrale qui mène à des compressions médullaires (=urgence thérapeutique). Port de corset rigide pour maintenir l’intégrité de la colonne vertébrale o Cette lyse a aussi comme conséquence le relargage de Ca et donc une hypercalcémie qui peut majorer les conséquences rénales du pic monoclonal d’Ig => Risque de précipitation au niveau rénal majoré (chaînes légères ++) => IR qui se développe très souvent Csq : Attention aux médicaments néphrotoxiques. On limite les cofacteurs responsables d’IR. On fait attention à l’hydratation et aux produits de contraste iodés. Le risque de précipitation est d’autant plus important avec les chaînes légères - PIC MONOCLONAL : baisse des défenses immunitaires  infection + - Au niveau de la moelle osseuse : déséquilibre les autres lignées sanguines avec une anémie , dyspnée, pancytopénie et une baisse des défenses immunitaires, avec un risque d’infection. Les patients auront des thérapeutiques complémentaires (couverture vaccinale complète est idéale) - Au niveau des os longs et de la colonne vertébrale mais aussi boite crânienne, on retrouve des lacunes osseuses. Au niveau crânien, on trouve des géodes (=zones hypodenses arrondies). Le déséquilibre osseux est médié notamment par des cytokines pro-inflammatoires (responsable du déséquilibre ostéoblastes/clastes), qui est exploité dans le mécanisme d’action les imids. 7 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Schéma a connaitre. MYÉLOME ET OS : - Le myélome multiple est la plus fréquente de affections malignes avec atteinte osseuse. - 60% des patients présentent des douleur osseuse au diagnostic et 80% des lésions radiologiques - Au cours de l’évolution du myélome 90% présenteront des douleurs osseuses et 60% au moins une fracture pathologique - Elle constitue la manifestation clinque la plus invalidante de la maladie - L’accumulation de plasmocyte tumoraux dans la moelle osseuse entraine un déséquilibre de la balance ostéoblaste/ostéoclaste augmentant la résorption osseuse et diminution la formation. Ce sont des patients qui vont vers souvent les rhumatologues dans un premier temps. Du a cette atteinte osseuse on peut leur proposer ont leur propose des corset (immobilisation de la colonne vertébrale) et flash radiothérapie. (Limite paralysie du a la compression médullaire) MYELOME ET REIN - Accumulation de chaines légère au niveau des tubules rénaux entrainant la formation de dépôts (cylindrique myélomateux) responsable d’un insuffisance rénale - Certaines circonstance vont favoriser insuffisance rénale o Médoc néphrotoxiques / ains / aminosides o Déshydratation o Injection de produits de contrastes iodé o Infection, hypercalcémie 2. Circonstances de découverte  Lié ++ à la pathologie osseuse => découvert par un rhumatologue très souvent  IR  Découverte fortuite sur une prise de sang  Fatigue, anémie  Douleurs osseuses  Découverte de lésions osseuses  Hypercalcémie  Etc… 3. Examens complémentaires et critères diagnostiques LES GAMMAPATHIE MONOCLONALES Au sein des gammapathies monoclonales, toutes ne relèvent pas d’un myélome multiple. La moitié des gammapathies monoclonales sont considérées comme sans étiologie déterminée. 8 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Généralement, on met en place une surveillance car certaines gammapathies monoclonales vont finir par se transformer en myélome multiple au bout d’un certain temps. Critères diagnostiques : CRAB 🦀 symptomatologie clinique et constituent des éléments qui rendent compliquée la prise en charge des patients, (adapter les doses chez l’IR avant la chimio…). - Calcémie ( hyper calcemie) - Insuffisance Rénale - Anémie - Lésions osseuses (Bone lesions). Less critères crab et niveau de sévérité de certains de ces symptômes et on se repose dessus pour définir l’atteinte du myélome. Donc soit on a un myélome évolutif et symptomatique dont on met un ttt de mise en place ou sinon plutôt évolution lente, mise en place de surveillance. Sur les critères diagnostiques, soit MGUS et on est sûr de la surveillance car risque évolutif. Si myélome multiple on regarde la sévérité de la maladie (surveillance et mise en place de ttt qd ça devient symptomatique.) Dans le cadre d’une hémopathie maligne, on va systématiquement explorer un certain nombre d’anomalies moléculaires. On prend en charge le myélome en fonction de la symptomatologie :  Si on a un myélome avec plasmocytose médullaire >10% + existence d’une protéine monoclonale + atteinte organique => Phase de traitement  Myélomes multiples asymptomatiques ou peu symptomatiques => Surveillance.  Gammapathie monoclonale d’étiologie indéterminée => Surveillance. 4. Facteurs pronostics Sur la plupart des hémopathies malignes, des classifications existent. Classification de Durie et Salmon : Elle tient compte d’un certain nombre de critères dont : - Hémoglobine, - Importance de la gammapathie monoclonale - Existence ou non de lésions osseuses - Hypercalcémie. En fonction du stade on détermine de mettre en place ou non un ttt. Facteurs de risques : 9 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Marqueurs sériques : - Albumine b2 microglobuline, LDH Cytogénétique conventionnelle: - Caryotype anormal dans 30% des cas FISH sur plasmocytes tries: - - Au minimum recherche : o T(4,14) o T(14,16) o El 17p. BILAN Bilan sanguins : - Myelogramme - Dosage chaines légères libres sériques - Bilan osseux - Tep scanner. Suivi et évaluation de la réponse : - Reposent sur la diminution de l’immunoglobuline monoclonale - EPP si pic monoclonal - Myélome à chaines légères : quantification des chaines légères libres sériques 5. Traitement a) IMID Les 2 principaux : - Thalidomide - Lenalidomide : Le plus utilisé (mais reste aussi tératogène)  moins de somnolence, mais effet sur les plaquettes plus important. Efficacité meilleure que celle de la thalidomide. - Pomalidomide IMNOVID® Mécanismes d’action des IMID : - Ils jouent un rôle sur certaines cytokines pro-inflammatoires (IL6), et des modifications vis-à-vis des protéines d’adhésion intercellulaires. On a aussi des mécanismes d’action anti- angiogéniques. - Effets sur l’angiogenèse (VEGF) - Modification des molécules d’adhésion  Mécanisme d’action multiplie et peu spécifique b) Inhibiteurs du protéasome Bortézomib VELCADE® (Toxicité = Thrombocytopénie, neuropathie périphériques) Carfilzomib KYPROLIS® 10 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Il y a une hyper activation de la voie NFkB dans ce type de myélome  voie de signalisation anti-apoptotique qui favorise la prolifération des cellules myélomateuse. IkB est trop dégradée par le protéasome dans le myélome multiple. 6. Principaux traitements On a des myélomes : - Asymtomatique : pas de traitement, surveillance. - Symptomatique : avec critères de gravité : traitement Protocoles différents en fonction de l’âge : > ou < à 65 ans. Patient éligible pour un ttt intensif avec autogreffe ? - Age > ou < 65 ans - Co morbidités L’auto-greffe peut être proposée  chimiothérapie à haute dose ablative pour les patients < 65 ans, en fonction des comorbidités. On ne peut pas la proposer à des patients qui ne pourraient pas la supporter (> 65 ans ++). On met facilement en place des multi- thérapies (IMID+ inhibiteur du protéasome). Association de nouvelles drogues : - Inhibiteur du protéasome VELCADE® - IMID : Thalidomide ou REVLIMID® - AntiCD38 : Daratumumab a) Traitement de 1ère ligne des sujets « jeunes » (< 65ans) Chimiothérapie d’association ++ VTD (V : VELCADE® / T : Thalidomide / D : Dexaméthasone) Ou VRD (R : REVLIMID®) On va faire une induction = 3 ou 4 cycles de VTD (Bortezomib, thalidomide, dexaméthasone) ou VRD (Bortezomib, Lénalidomide, dexaméthasone). Recueil de CS périphériques (avec arrêt de l’IMID pendant 15j). Intensification par Melphalan 200mg/m2 Consolidation par 2 cycles de VTD (ou VRD) Maintenance par Revlimid 10 à 15mg/j (AMM prochaine) + Daratumumab b) Traitement de 1ère ligne du sujet âgé (> 65 ans) 11 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 = On ne peut pas proposer d’auto-greffe. On fait plus appel au schéma MPT (Melphalan®- Prednisone – Thalidomide®) Prise en charge ambulatoire (Thalidomide® en rétrocession hospitalière). Le patient reste à domicile. On peut aussi utiliser un schéma VMP (Velcade®/ Melphalan®- Prednisone). On peut avoir des schémas hebdomadaires ou tous les 3-4j en hôpital de jour avec le Velcade®. MPT ou VMP sur quelques cycles puis compléter le traitement par Revlimid® + dexaméthasone jusqu’à progression. c) Traitement global du myélome Traitement de support : - EPO SC 1 fois par semaine en cours de traitement pour Hb entre 11 et 12 g/dL - Prévention antithrombotique sous IMID (Thalidomide, Lénalidomide) o Aspirine 100 mg / jour o HBPM si Atcd de thrombose ou risque vasculaire élevé - Prévention anti-infectieuse sous Bortézomib o Valaciclovir 500 mg x 2 par jour - Acide Zolédronique 4 mg IV à chaque cycle - Vaccination anti-pneumocoque o Prevenar puis Pneumovax o Avant ttt ou période sans ttt - Radiothérapie o Irradiation antalgique d’une localisation osseuse douloureuse o Irradiation de consolidation après chirurgie o Décompression sur compression médullaire en cas de chirurgie récusée o Irradiation plasmocytome évolutif - Chirurgie o Ostéosynthèse préventive o Laminectomie sur compression médullaire o Traitement chirurgical de fracture III. Leucémie lymphoïde chronique Résulte de la prolifération clonale et accumulation de lymphocytes B matures dans les organes lymphoïdes, la moelle osseuse, le sang. Age médian : 71 ans (H) 74 ans (F) Incidence : H = 8,7/100000/an - F = 5,4/100000/an prédominance masculine Circonstances de découverte : - Le plus souvent (2/3) asymptomatique (découverte fortuite = NFS systématique) 12 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 - Parfois symptomatique (1/3) : Organomégalie (ganglions, rate, foie) – Syndrome anémique ou hémorragique Diagnostic : - NFS : excès de lymphocytes (> 5000/mm3) d’aspect mature. - Immunophénotypage des λ → score de Matutes ≥ 4 = LLC Bilan d’extension : clinique + hémogramme (classification de Binet) Selon la symptomatologie clinique, notamment le nombre d’aire ganglionnaires atteintes, selon certains éléments de biologie (hyperlymphocytose, taux d’hémoglobine, taux de plaquettes), on peut classer les patients en 3 stades : - Stade A (2/3 des patients à la date du diagnostic, majorité des patients) : patient considéré comme asymptomatique on ne met pas de traitement, on fait juste de la surveillance, pour une partie de ces patients, ils vont pouvoir évoluer vers un stade B ou C - Stade B ou C : traitement uniquement si maladie symptomatique 1. Facteurs pronostics On explore un certain nombre d’anomalies moléculaires. Pour les anomalies moléculaires associées aux pronostics de la LLC, on a les plus puissantes : - Délétion 17p et/ou TP53 mutée vs non - IgVH non muté vs muté (chaines lourdes des immunoglobulines qui peuvent être mutées) - Qualité de la réponse au traitement (quel que soit le traitement) o RC (rémission complète) – MRD (maladie résiduelle) négative (indétectable en CMF [cytométrie de flux] + RS = bonne réponse au traitement) effet favorable sur le pronostic de la maladie par rapport à une rémission partielle (RP)  Conditionnent la survie sans progression et la survie  Pronostic très hétérogène : survie de moins de 5 ans à équivalente à la population générale 2. Traitement standard a) FCR (depuis ~2005 : introduction du Rituximab) : PAS SAVOIR Fludarabine + Cyclophosphamide + Rituximab : - Rituximab : 375 mg/m² à C1 J1 (500 mg/m² C2 et suivantes) o 375 mg/m2 pour le lymphome o 375 mg/m2 puis si tout se passe bien 500 mg/m2 pour la LLC - Cyclophosphamide : 250 mg/m² J1 à J3 (IV/PO) - Fludarabine : 40 mg/m² per os J1 à J3 (25 mg/m² IV) b) BR (depuis ~2010 pour les + fragiles) Bendamustine + Rituximab : - Rituximab : 375 mg/m² à C1 J1 (500 mg/m² C2 et suivantes) IV en hôpital de jour - Bendamustine : à J1 et J2 : varie en fonction de l’âge car on a des profils de toxicités différents o 90 mg/m² si âge < 65 ans o 70 mg/m² si âge > 65 ans Toxicité : BR < FCR 13 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 3. Traitements récents Enjeux : PEC des patients à haut risque On a développé des thérapies ciblées : anticorps monoclonal, inhibiteur tyrosine kinase - Ofatumumab o Monothérapie : patients réfractaires à l’alemtuzumab et à la fludarabine o Association au FC - Obinutuzumab + chloraminophène o Patients inéligibles à la fludarabine - Ibrutinib, seul ou association avec BR - Idélalisib avec Rituximab - Vénétoclax IV. La maladie de hodgkin Hémopathie lymphoïde, caractérisée par la présence de cellules de Reed-Sternberg et une destruction de l’architecture ganglionnaire. Fréquence : 3/100000 habitants/an - Adulte jeune (20-30 ans) puis après 50 ans - Au cours infection VIH+++ : moins rencontré maintenant, mais c’est lié à l’immunodépression (stade SIDA ++) surtout qd les traitements n’étaient pas si efficaces AEG : amaigrissement, fièvre irrégulière, sueurs nocturnes +++, Adénopathies : - ASYMETRIQUES, non compressives, fermes, indolores - Sus-claviculaire, cervicales, ou médiastinales - Douloureuses après ingestion d’alcool !!! Prurit (quelque fois mode de révélation…) 1. Classification (Ann Arbor) Distingue les stades en fonction de l’extension de l’atteinte ganglionnaire : - Stade 1 : 1 seul territoire ganglionnaire atteint (bon pronostic) - Stade 2 : Plusieurs territoires ganglionnaires, du même côté du diaphragme (bon pronostic) - Stade 3 : Atteinte ganglionnaire de part et d’autre du diaphragme (en dessous et au-dessus) - Stade 4 : Diffusion viscérale (hépatique, pulmonaire…) avec des adénopathies profondes 14 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 Facteurs d’évolutivité (symbolisés par des lettres) - Cliniques A : Absence B : Présence o Amaigrissement > 10% en 6 mois o Sueurs nocturnes o Fièvre > 38°C > 7 jours - Biologiques a : Absence b : Présence o Vitesse de sédimentation (> 40) o Fibrinogène (>5 g/L) o Hyper-α2 globulinémie (>10 g/L) Pronostic: D’une façon générale, en cancérologie, un stade 1 est plutôt favorable qu’un stade 3. 2. Bases du traitement Schema thérapeutique : 15 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 3. Chimiothérapie et maladie de hodgkin ABVD : - ADRIBLASTINE® doxorubicine (intercalant tox cardiaque chronique) - BLEOMYCINE® (Bléomycine) : intercalant scindant fibrose pulmonaire - Vinblastine (VELBE®) : alcaloïde la pervenche (poison du fuseau) - DETICENE® (dacarbazine) : alkylant 3 à 8 cycles d’ABVD en fonction du stade de la maladie + radiothérapie (30 à 36 Gy) pour les formes localisées Complications: - Stérilité (azoospermie, ménopause précoce) - Leucémies aigues - Toxicité cardiaque des anthracyclines - Toxicité pulmonaire de la bléomycine  IDM, cancers pulmonaires à long terme V. Lymphomes malins non hodgkiniens (LMNH) Prolifération lymphoïdes B ou T maligne de cellules lymphoïdes issues des ganglions ou des nodules lymphoïdes viscéraux, à degré de maturation variable : - Peut toucher l’ensemble du réseau lymphatique et donner des tumeurs solides viscérales par les nodules lymphatiques - Grande hétérogénéité histologique, cytologique, immunologique et clinique Fréquence : - De 4% en 15 ans (3 à 5% des décès par cancer, 6ème rang des causes de mortalité par cancer) - Âge médian entre 55 et 60 ans, sexe ratio 1,8H/1F : plus chez les hommes que chez les femmes Facteurs de risque : - Immunodéficience congénitale ou acquise (HIV + + +), traitements chez les transplantés (LMNH représentent 26% des cancers des transplantés) - Maladies auto-immunes (Polyarthrite rhumatoïde, Lupus, Gougerot-Sjögren, Hashimoto) - Facteurs chimiques (agriculteurs avec pesticides, défoliants, herbicides…) - Facteurs infectieux (rétrovirus, Helicobacter pylori lymphome gastriques) - Facteurs environnementaux (alimentation riche en protéines animales et laitages) Hétérogénéité des lymphomes +++ - Histologique : destruction de l'architecture ganglionnaire par une prolifération - Cytologique - Immunologique : B ou T Signes généraux : fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes Forme typique : Adénopathies ASYMETRIQUES Toutes les localisations possibles - Superficielles : fermes, indolores, mobiles (facilement accessible à l’examen clinique) - Profondes : médiastinales  toux, dyspnée, épanchements, compression splénomégalie Atteintes extra-ganglionnaires : - ORL : hypertrophie de l’anneau de Waldeyer - Digestives : gastriques, recto-coliques et intestinales - Autres : cutanées, mammaires, neurologiques, osseuses, péricardiques Immunophénotype : - B : atteintes ORL, cérébro-méningées, sous-diaphragmatiques, tumeur de Burkitt (liés à l’EBV, tumeur assez agressive), loc. maxillaire en Afrique, abdominale en Europe - T : atteintes cutanées et médiastinales, mauvais pronostic, mycosis fongoïde 16 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 1. Classification(s) des LMNH D’Ann Harbor, similaire à la maladie de Hodgkin Etude anatomo-pathologique  Working Formulation, intérêt pronostic 2. Bases du traitement des LMNH Bas grade : - Abstention et surveillance (chez une personne âgée, si la maladie est localisée, peu étendu) - Radiothérapie si localisée - Monochimiothérapie : chlorambucil ou cyclophosphamide (12 à 24 mois) - Polychimiothérapie o CHOP : association de cyclophosphamide, d’anthracycline (doxorubicine) + vincristine + prednisone o ACVBP : ADRIBLASTINE® (doxorubicine), cyclophosphamide (ENDOXAN®), vinblastine (VELBE®), BLEOMYCINE® (Bléomycine), prednisone (SOLUPRED®) Haut grade : - Radiothérapie si localisé (30-40 Gy) - Polychimiothérapies : CHOP, ACVBP - Autogreffe de moelle ou CS ± ICT (irradiation corporelle totale) - En association au Rituximab (anti-CD20) si immunophénotype B Schéma d’un traitement intensif Exemple : on a une partie qu’on appelle induction pour laquelle on va faire plusieurs cycles de chimiothérapie de type R-CHOP ou R-ACVBP. Cela va nous permettre de passer le patient en rémission partielle voir complète, permet de recueillir des cellules souches périphériques et ensuite de pouvoir, à l’issue d’une chimiothérapie ablative (jaune sur le schéma), proposer une autogreffe au patient. 3. Alternatives thérapeutiques si rechute Blinatumomab Brentuximab CAR-T cells - Définition : CAR-T-Cells = lymphomes T exprimant un Récepteur Antigénique Chimérique - Lymphocytes récupérer chez les patients et modifiés pour reconnaitre une molécule a la surface des cellules cancéreuses. MTI (médicament de thérapie innovante) 17 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 VI. Les leucémies aiguës myéloblastiques (LAM) Groupe de pronostic favorable : - Anomalies moléculaire (20% des cas chez les 15-60 ans) incluant o t(8 ; 21) o t(15 ; 17) o inv(16) ou t(16 ; 16) - Plus fréquent chez les sujets jeunes - Les taux de rémission complète sont élevés (> 85 %) - Guérison > 75% : intéressant Groupe de pronostic défavorable : - (30 % des cas chez les 15-60 ans) : - Caryotypes complexes - 3 anomalies différentes associées ou plus o Monosomies 5 ou 7 o Délétion 5 q o Anomalies en 11 q o t(6 ; 9) ; t(9 ; 22) ; anomalies en 17 p o Caryotype monosomal (monosomie autosomale avec au moins autre monosomie autosomale ou anomalie de structure) - Plus fréquente chez les sujets plus âgés et en cas de LAM secondaire - Les taux de survie à 5 ans < 10 % Groupe de pronostic intermédiaire : - Hétérogène - (50 % des cas chez les 15-60 ans) : o Caryotypes normaux o Anomalies à l’exclusion de celles précitées - Les taux de survie à 5 ans # 40 % Surtout chez les adultes (> 40 ans) Fréquence : 3/100 000 habitants/an Diagnostic et classification : myélogramme  morphologie  classification Classification  traitement Traitement : - Chimiothérapie ± greffe de moelle osseuse - Anti-infectieux - Transfusions (Hb < 8 g/dl), plaquettes Survie : - Rémission Complète (RC) : meilleure chez les sujets jeunes que chez les sujets plus âgés 18 22/11/2023 DAOUPHAR COURS 4 o 75% chez jeunes o 50 % après 60 ans - Survie à 5 ans : o 20% après 60 ans o Jeunes : 25-50% avec autogreffe et 50-70% avec allogreffe 1. Bases de la chimiothérapie des LAM Induction : par polychimiothérapie réduire au maximum la présence tumorale - Aplasie 21 à 28 jours - RC (NFS et myélogramme) - 3+7 : 3 jours d’anthracyclines et 7 jours de cytosine o Anthracycline (Daunorubicine 45 à 60 mg/m²/jr, Idarubicine 12 mg/m²/jr) o Cytosine-Arabinoside (Ara-C, 100 mg/m²/jr) Consolidation : cytarabine à dose intermédiaire - 1 à 3 cycles espacés de 4 à 6 semaines - Mêmes drogues que traitement d’induction, doses inférieures Traitement d’entretien : - Pendant 3 à 4 ans, cycles mensuels o Daunorubicine (45 mg/m2/jour, pendant 2 jours) o Ara-C (100 mg/m2/jr, 5 jours) - En ambulatoire MASSE RESIDUELLE MINIMALE ± Intensification  greffe 2. Traitement des LAM-3 : l’acide rétinoïque promyelocitaire Présence de gros grains dans les blastes contenant du Facteur Tissulaire. Chimiothérapie : lyse cellulaire  CIVD  hémorragies mortelles Acide rétinoïque : dérivé de la Vitamine A  différenciation cellulaire Mécanisme mal connu : nécessite t(15;17) Administration orale 45 mg/m2, au cours des repas Effets indésirables : - Hyperleucocytose  associé aux anthracyclines - Syndrome acide rétinoïque (fièvre, dyspnée détresse respiratoire aiguë, insuffisance rénale et hépatique, déf. multiviscérale…) - Tératogène +++  C.O. - Thromboses 19

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