Toxicologie Du Système Nerveux Neurotoxicologie PDF

TOXICOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX NEUROTOXICOLGIE Pr. F. Coudoré 1 Neurotoxicité = toute modification de la structure et/ou de la fonction du système nerveux résultant de l’exposition à un agent chimique. Substances d’origine chimique : maladies professionnelles très grand nombre de produits neurotoxiq...

TOXICOLOGIE DU SYSTÈME NERVEUX NEUROTOXICOLGIE Pr. F. Coudoré 1 Neurotoxicité = toute modification de la structure et/ou de la fonction du système nerveux résultant de l’exposition à un agent chimique. Substances d’origine chimique : maladies professionnelles très grand nombre de produits neurotoxiques mais beaucoup encore non évalués…) Substances d’origine naturelle : neurotoxines Drogues neurotoxiques : cocaine, MDMA, PCP…. Mécanismes d’action pas toujours bien connus !!! 2 1- POURQUOI UNE NEUROTOXICITE ?? Système nerveux (SN) = système très complexe Exposition fréquente aux toxiques mais souvent à faible dose Barrière Hémato-Encéphalique (BHE) = barrière contrôle diffusion entre SN et sang Importance liposolubilité (HgCl2 : 0 ; méthylHg : Minamata) ; Phénomènes de MDR (Pgp) Pas de BHE pour DRG et ganglions du SNA BHE incomplète chez nouveau né (sensibilité à la bili) Barrière du SNP - efficace que celle du SNC 3 Besoins énergétiques Elevés pour le cerveau. Dépendance ++ pour le métabolisme aérobie (CO, CN) Lien avec la frequence de dépolarisation et repolarisation neuronale. Grande extension spatiale  fragilité Cellules + longues et + grandes (volumes IC du faisceau axonal > > corps cellulaire) Synthèse protéique par le CC. Importance du transport intracellulaire (flux axonal)  si neuronopathie : pas de régénération axonale ; si axonopathie : régénération axonale possible. 4 Capacités de régénération limitées SNC axonopathie proximale ou distale. - SNC  axones ne peuvent régénérer - SNP  récupération +/- importante 14 N-Hexane 2-5 hexanedione : Cible = NH2 des neurofilaments => gonflements axonaux massifs  altère transport axonal CS2 (disulfure de C) Lésions striatum Liaisons covalentes avec NH2 des neurofilaments (axonopathie des MI) Acrylamide Axonopathie distale des axones myélinisés périphériques et centraux. Gonflement axonal ( dégénérescence en aval, atteinte transport axonal lent et rapide) 15 Organophosphorés (TOCP) Syndrome cholinergique (inhibition acétylcholinestérases) + parfois axonopathie distale retardée + neurotoxicité due à la forte lipophilie. Paclitaxel : stabilisation des µtubules et empêche formation du fuseau mitotique. Alcaloïdes de la Vinca, colchicine : ils inhibent la formation des µtubules  Rupture d’un état d’équilibre dynamique => modifie flux axonal => atrophie axonale distale 16 3.3. LES MYELINOPATHIES = Atteinte des corps cellulaires (gliopathie) = Atteinte des prolongements (myélinopathies) 2 mécanismes principaux : => séparation des lamelles de myéline (œdème intramyélinique) => perte myélinique (démyélinisation) Gravité variable selon l’étendue et le site des lésions. hexachlorophène : Œdème intramyélinique, découplage phosphorylation oxydative mitochondriale  séparation lames myéline (SNC) CO : démyélinisation par destruction sélective des oligodendrocytes 17 plomb : Neurotoxique sur SNP puis SNC (mécanisme ?) triéthyl- étain : Dissociation des enroulements de myéline par une vacuolisation toxine diphtérique : inhibition de la synthèse myélinique. 18 3.4. Les atteintes de la NEUROTRANSMISSION Surtout lors exposition chronique, inappropriée ou excessive : - récepteurs nicotiniques Tox aiguë =>  FC, PA, VC jusqu’à paralysie ganglionnaire Tox chronique => très fréquente, surtout lors expo tabac - tétrodotoxine, saxitoxine : blocage canaux Ca++ - a- et b-toxines de venins de scorpions : hyperexcitabilité, décharges nerveuses répétées. - dendrotoxines, apamine : action sur canaux K+ 19 toxines présynaptiques - toxine tétanique : blocage neurotransmission GABA et Gly médullaire - toxine botulique : blocage libération Ach sur terminaisons motrices. cocaïne Bloque recapture catécholamines niveau terminaison nerveuses (SNC) => effet euphorisant et addictif (tolérance, dépendance psychique) AAE (glutamate) : ouverture des canaux ioniques, gonflement axonal. 20 3.5. Les atteintes des vaisseaux sanguins Modification de la perméabilité vasculaire au niveau SNP et SNC:  Œdèmes extracellulaires. Démyélinisation :  Œdèmes intracellulaires Dérivés mercuriels, arsenicaux organiques, hexachlorophène, éthylisme chronique. 21 22 4- QUELQUES PATHOLOGIES NEUROLOGIQUES D’ORIGINE TOXIQUE 4.1. Effets PÉRIPHÉRIQUES Définition Diagnostic Atteinte d’un nerf périphérique Association +/- complète de 3 ordres de signes - signes moteurs : paralysie, amyotrophie,  ou abolition des réflexes OT - signes sensitifs : paresthésies, douleur - signes neurovégétatifs : troubles trophiques (peau sèche), troubles des phanères (chute de poils, ongles cassants), HT orthostatique,… Etiologies - Neuropathies carentielles (polynévrite alcoolique) - Neuropathies métaboliques (diabète, I.Rénale,…) - Neuropathies toxiques et médicamenteuses - Héréditaires : Maladie de Charcot-Marie Tooth 4.2. EFFETS CENTRAUX Exemple de la confusion mentale (sujet âgé+++) = le syndrome confusionnel est un état aigu le + svt transitoire et réversible caractérisé par une altération globale de l’activité psychique. Clinique: - Altération vigilance, attention, concentration - Désorientation temporo-spatiale - Hallucinations visuelles ou auditives - Langage incohérent, logorrhéique - Agitation psycho-motrice… Rq: Abaissement du seuil confusogène avec le vieillissement => personnes âgées +++ Causes les + fréquentes de CONFUSION chez le sujet âgé = TOXIQUES MEDICAMENTEUX - Prises médicamenteuses: - sédatifs-hypnotiques, ADTricycliques, BZD, - anti-épileptiques, antiparkinsoniens, - anticholinergiques, anti-HTA centraux - Sevrage médicamenteux: BZD, barbituriques - Ivresse Alcoolique et sevrage alcoolique 5. Validation des études de neurotoxicité en pré-clinique  Premier screening (guidelines USEPA et OECD) - Functional Observationnal Battery (FOB) - Motor Activity and Sensory Test, - Automated Activities Measurements - Neuropathology Validation pour différents neurotoxiques et non-neurotoxiques (WHO International Program on Chemical Safety, WHO-IPCS)  Techniques comportementales automatisées - Schedule-controled operant behaviour (boites de Skinner) - Apprentissage et mémoire (labyrinthe) - Latence de réponse (Startle responding) et habituation. 26 27