Tema 7: Anemias Hemolíticas de Etiología Inmune PDF

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 7: ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ETIOLOGÍA INMUNE JOSE MANUEL VAGACE VALERO 0. CONCEPTOS IMPORTANTES Esto no lo explicó en clase, pero dijo que...

Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEMA 7: ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ETIOLOGÍA INMUNE JOSE MANUEL VAGACE VALERO 0. CONCEPTOS IMPORTANTES Esto no lo explicó en clase, pero dijo que nosotros buscáramos estos conceptos para enterarnos de los temas de patologías inmunes. La mayoría vienen en sus apuntes del campus, solo los dos últimos los he añadido yo. Los anticuerpos (Ac) o inmunoglobulinas (Ig) son un conjunto de glicoproteínas de tipo gammaglobulinas que actúan como mecanismo de defensa, pues se producen en reacción a una sustancia que el organismo considera extraña. Desde el punto de vista hematológico, vamos a considerar dos tipos de anticuerpos: Aloanticuerpos (AloAc): aparecen en una persona que carece del antígeno frente al que se producen. Es lo que ocurre por ejemplo en una transfusión sanguínea de un individuo del grupo sanguíneo A al que se le transfunde sangre del grupo sanguíneo AB; su organismo producirá anticuerpos anti-B, pues los hematíes no presentan este antígeno en la superficie. Son por ejemplo los antígenos de grupo sanguíneo, que están presentes en unos individuos y en otros no. Existen más de 350 tipos diferentes de estos anticuerpos en sangre. Provocan un ataque sobre los hematíes que presentan el antígeno contra el que reaccionan, desencadenando un proceso hemolítico. Ocurre en situaciones en las que el organismo recibe sangre que tiene Ag distintos a los propios como son los embarazos, abortos… Autoanticuerpos (AutoAc): son aquellos que reconocen antígenos comunes que aparecen en las superficie de todos los hematíes, sean del grupo que sean. Es decir, reconocen y reaccionan frente a antígenos propios. En estos casos, en un proceso de alteración del sistema inmune, se producen autoAc que actúan contra los hematíes, lo que conlleva cierto grado de hemólisis que puede provocar una anemia leve. Si en ese momento se transfunde al paciente, los autoAc también reaccionan contra la sangre transfundida, porque los antígenos son comunes a todos los hematíes. Ahora bien, esta situación no es una contraindicación para la transfusión, ya que si el grado de anemia es grave, habría que transfundir al paciente para salvarle la vida. La mayoría de estos autoanticuerpos se llaman panaglutininas, porque reaccionan contra todos los hematíes de todos los grupos sanguíneos de una especie. En muchas ocasiones, los autoAc ocultan a los aloAc. Para poder demostrar la existencia de estos anticuerpos, tenemos una serie de pruebas que nos ayudan mucho en el diagnóstico de las enfermedades hematológicas. Los dos más importantes son el test de aglutinación y la técnica de absorción-elución. TEST DE AGLUTINACIÓN En este test se estudian las reacciones antígeno-anticuerpo eritrocitarias. El hematíe tiene un antígeno contra el cual se produce un anticuerpo específico. Si se unen, se puede ver la reacción, pero para verla es necesario que el anticuerpo en cuestión sea capaz de aglutinar, es decir, una aglutinina, la cual permite coger varios antígenos (hematíes) y agruparlos. De esta manera obtenemos, por ejemplo, el grupo sanguíneo, pues la mayoría de personas adultas tienen IgM que puede aglutinar. Los anticuerpos de tipo IgG pasaban desapercibidos hasta que Coombs y Reis descubrieron una técnica que permitía ver lo que no se veía en la aglutinación. Página 1 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero TEST DE ABSORCIÓN – ELUCIÓN Esta técnica tiene como objetivo separar dos o más tipos de anticuerpos en el suero del paciente. Coombs y Reis descubrieron esta forma, creando anticuerpos que actúan contra la cabeza de la IgG por medio de un experimento científico en ratones. Si sensibilizamos a estos ratones con anticuerpos IgG, el ratón producirá un anticuerpo que va a reconocer la Ig, de forma que cuando los hematíes estén sensibilizados (con la IgG pegada), silos quisiéramos ver tendríamos que quitar el suero y añadir suero de otro animal (por ejemplo, de conejo) para que se produzca la reacción que queremos, es decir, que se aglutinen hematíes que tengan esa inmunoglobulina específica. Por ello, es esencial tener claros los conceptos: Absorción: se produce en el suero, cuando el anticuerpo se une a la inmunoglobulina y por tanto al hematíe. Elución: es lo contrario, es la técnica que se utiliza para separar los anticuerpos de los hematíes. Cuando tenemos Coombs directo +, si tras una elución enfrentamos los anticuerpos con un panel de hematíes, van a aglutinar todos, pues generalmente son panaglutininas. En un ejemplo típico, como hemos visto antes con el ratón, comenzamos con la absorción. Disponemos de una muestra sanguínea de un paciente que tiene mezclados anticuerpos Ac1 y Ac2 libres en el suero y queremos separarlos; mezclamos esa muestra con un suero donde hay hematíes con Ag superficiales conocidos (como Ag1). El Ac1 se unirá a los Ag1 de los hematíes, pero el Ac2 no se une a nada y queda libre en suero. OTROS CONCEPTOS ❖ ESPECIFICIDAD: Es una situación más que una técnica propiamente dicha. Se da cuando un anticuerpo reacciona contra un antígeno determinado que podemos identificar, por ejemplo contra Ag Kell, o Duffy, etc. Esto suele ocurrir con los aloanticuerpos, mientras que los autoanticuerpos reaccionan contra antígenos comunes a todos los hematíes y por eso los denominamos panaglutininas. ❖ HAPTENO: sustancia capaz de reaccionar específicamente con anticuerpos, pero que carece de inmunogenicidad por sí misma, adquiriéndola por medio de la unión a un transportador. Es decir, molécula que al unirse a un receptor adquiere características antigénicas. ❖ EPÍTOPO: parte de una molécula que será reconocida por un anticuerpo y a la cual se unirá. Son los fragmentos que diferencian a los antígenos. 1. ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ETIOLOGÍA INMUNE Es la causa más frecuente de anemia hemolítica adquirida en nuestro medio. En el mundo sería el paludismo. Son anemias hemolíticas extracorpusculares adquiridas, es decir, la causa de la anemia no radica en el propio hematíe, sino en un agente externo, producido por Anticuerpos Antieritrocitarios, que pueden ser propios (AutoAc) o transmitidos (AloAc). Los Ac son los responsables de la hemólisis. También pueden producirse por fármacos que actúan como inmunógenos. Se caracterizan por presentar un test de Coombs Directo + (esto nos dice que hay Ac pegados a los hematíes). Página 2 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 1.1. CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS DE ETIOLOGÍA INMUNE Se dividen en dos grandes grupos en función del Ac y del tipo que sea. El hematólogo utilizando la clínica del paciente y el laboratorio debe diferenciar qué clase de Ac produce la enfermedad porque se trata de manera diferente si son Ac calientes o Ac fríos. Así como la púrpura trombopénica autoinmune que se dará en la parte de coagulación se tratan todas iguales independientemente del tipo de Ac que la produzca. En este tipo de anemias el laboratorio es fundamental para poder hacer un correcto tratamiento. ★ ALOINMUNES: se produce contra antígenos ajenos de los que carecemos. Ocurre cuando el paciente es transfundido o por la transmisión materno-fetal durante el embarazo. Las veremos en otros temas. ○ Enfermedad Hemolítica del Recién Nacido. ○ Reacción Hemolítica Transfusional. ★ AUTOINMUNES: se produce contra antígenos propios. Se clasifican en función del tipo de anticuerpo (IgGo IgM). Son las que veremos en este tema. ○ Por anticuerpos calientes (IgG). Son el 80%, causa más frecuente de anemia hemolítica adquirida. El antígeno en estos casos se mantiene mejor a temperatura corporal (37ºC). Pueden ser (tanto las calientes como las frías): I diopáticas: no se pueden asociar a ninguna enfermedad. Secundarias: aparecen en el seno de una enfermedad, o desaparece la anemia al tratar la enfermedad de base. No tienen por qué aparecer a la vez. ○ Por anticuerpos fríos. Se fijan al hematíe a temperatura ambiente. A 37º se eluyen (se separan). Los veremos otra vez al unirlos a hematíes normales y vemos si se aglutinan (elución +) o no. Habitualmente son IgM, pero hay una excepción. Anemia Hemolítica por Crioaglutininas (IgM). Aguda: por ejemplo, producida por Mycoplasma Pneumoniae. Crónica: enfermedad por crioaglutininas (gammapatía monoclonal propia de ancianos). Hemoglobinuria Paroxística Ad frígore o HPAF (IgG). Actúa como una hemolisina paroxística o bifásica en la que IgG (que recibe el nombre de anticuerpo Donath Landsteiner) se comporta como un anticuerpo frío: En frío (circulación periférica) se fija al hematíe y posteriormente en caliente (circulación central), fija el complemento y hemoliza. ★ ANEMIAS HEMOLÍTICAS INDUCIDAS POR FÁRMACOS. Son muy raras pero hay que tenerlas presente. Por tanto cuando llegue un paciente que presenta anemia hemolítica con Test de Coombs directo positivo hay que preguntarse si ha tomado fármacos o si ha sido transfundido recientemente. IMPORTANTE XAVALEEEE. El 80% de las anemias hemolíticas son calientes, inducidas por IgG, mientras que los Ac fríos son IgM. 1.2. TEST DE COOMBS Coombs, como ya hemos dicho previamente, sensibilizó unos ratones con Ig humana o con fracciones del complemento, y creó así un antisuero capaz de reconocer el fragmento Fc de las inmunoglobulinas. La prueba de Coombs o test de la antiglobulina puede ser directa o indirecta,pero ambas utilizan dicho antisuero llamado “reactivo o suero de Coombs”, que presenta una antiglobulina polivalente, es decir, anticuerpos dirigidos contra IgG y complemento (C3d). Este último representa a la IgM (viene explicado un poco más adelante). Página 3 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero A. PRINCIPALES CLASES DE INMUNOGLOBULINAS IgM IgG TEMPERATURA Reaccionan en frío Reaccionan en calor (37ºC) Glicolípidos (i o I, ramificaciones que se Glicoproteínas, en concreto, el complejo localizan en la membrana del hematíe y que Rh, un complejo molecular de membrana DIRIGIDOS CONTRA pertenecen al RN y al adulto de función desconocida pero hipotetizada respectivamente) como transportador de urea ¿AGLUTINAN? Aglutinan sobre todo en las zonas acras No aglutinan Activan el complemento, pero tienen una ¿ACTIVAN EL propiedad que es que su efecto, producido a Algunos subtipos pueden activar el COMPLEMENTO? temperaturas bajas en las zonas bajas, es complemento muy rápido, es decir, se separa rápidamente No se detectan en el Coombs D porque se ¿SE DETECTA EN separan (eluyen) tras fijar el complemento. COOMBS? Por eso necesitamos que el test de Coombs Sí se detectan en el Coombs D reaccione contra el complemento, que es realmente lo que pone de manifiesto. Al fijar el complemento este deja “huella” IgM son anticuerpos dirigidos contra todos los glicolípidos de membrana. La También son panaglutininas porque especificidad del antígeno contra el que van reaccionan contra todos los antígenos del PANAGLUTININAS dirigidos estos IgM fríos está presente en complejo Rh (excepto Rh null, porque no todos los hematíes normales, lo que tienen proteínas Rh) convierte IgM en una panaglutina. B. COOMBS DIRECTO O PRUEBA DE LA ANTIGLOBULINA DIRECTA (PAD). Se utiliza para determinar la presencia de anticuerpos o complementos en la superficie de los hematíes. La aglutinación se puede ver de forma macroscópica. Es decir, pretende decir si los hematíes tienen pegados inmunoglobulinas o fracciones de complemento. 1. Se toma una muestra de sangre, se lavan los hematíes (porque en el plasma hay muchos tipos de inmunoglobulinas que no van directos a los hematíes) con suero fisiológico para retirar los anticuerpos libres presentes en todo plasma normal, y nos quedamos una suspensión de hematíes en salino (retirando el sobrenadante). 2. Mezclamos estos hematíes con el reactivo de Coombs o suero de coombs y centrifugamos. 3. Los anticuerpos del reactivo se unen a la IgG y/o complemento, dando lugar a una aglutinación que se va a ver de forma macroscópica en un tubo. a. Si tenemos aglutinación los hematíes se quedan arriba, entonces Coombs Directo positivo. b. Si no tenemos aglutinación se van abajo, entonces Coombs D es negativo. Más del 90% de las anemias hemolíticas autoinmunes tienen el test de Coombs directo positivo (sensibilidad de la prueba 90-95% aunque existen anemias hemolíticas autoinmunes con test de coombs directo negativo), de tal forma que si vemos una anemia hemolítica y el Coombs es positivo, sospecharemos de una anemia autoinmune. Por lo quesi es negativo tendremos que pensar en otra causa. Página 4 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Al hablar de anemia hemolítica, tenemos que tener dos condiciones: Hemólisis anémica regenerativa. Coombs directo positivo. Sin embargo, hay pacientes que pueden no presentar esa hemólisis, un simple test de Coombs D positive no permite hablar de anemia hemolítica autoinmune. Se necesita que haya hemólisis. El test de Coombs lo hacemos en un tubo. Hoy en día tenemos unas tarjetas fabricadas que permiten hacerlo en un gel (donde está Coombs), las cuales presentan un pocillo en la parte superior donde añadimos la suspensión de hematíes. Sin necesidad de enjuagar, pasamos la tarjeta por la superficie del suero y, si hay reacción, los anticuerpos quedan atrapados; si no, se viene abajo. C. COOMBS INDIRECTO O PRUEBA DE LA ANTIGLOBULINA INDIRECTA (PAI). Se utiliza para determinar la presencia de anticuerpos antieritrocitarios presentes en el plasma. Consiste en INCUBAR el suero problema con unos hematíes control (normales) que contienen la mayoría de los antígenos más comunes en los hematíes humanos. Una vez finalizada la incubación a 37º, si los anticuerpos estaban presentes en el suero, se habrán unido a los hematíes sensibilizándolos con IgG o IgM (esta última suele fijar además el complemento). Luego habrá que continuar haciendo con esos hematíes control lo mismo que en eltest anterior, es decir: 1. Se lavan los hematíes control con suero fisiológico para retirar los anticuerpos libres. 2. Mezclamos estos hematíes lavados con el reactivo o suero de Coombs 3. Los anticuerpos del reactivo se unen a la IgG y/o complemento, dando lugar a una aglutinación que se va a ver de forma macroscópica en un tubo. a. Si tenemos aglutinación, entonces Coombs Indirecto es positivo b. Si no tenemos aglutinación, entonces Coombs Indirecto es negativo IMPORTANTE: En el test de Coombs no suele detectarse la IgM, la razón es que suele eluirse (separarse) con los lavados que se han de hacer, sin embargo este anticuerpo suele fijar complemento que queda sobre el hematíe como una huella de su presencia. Por esta razón el suero de Coombs es una mezcla de anti IgG (para detectar este anticuerpo) y de anti C3d (para detectar la IgM en el caso de que la hubiera) ← Coombs directo Coombs indirecto → Página 5 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero D. TEST DE COOMBS DIRECTO MONOESPECÍFICO. Coombs directo poliespecífico: es el test de Coombs convencional que utiliza un reactivo dirigido solo frente a IgG y C3d. Coombs directo monoespecífico: Utiliza sueros dirigidos contra todos los tipos de inmunoglobulinas y distintas fracciones del complemento. Se emplea cuando el anterior es positivo y queremos determinar con más precisión que inmunoglobulinas o fracciones del complemento están presentes: Las anemias hemolíticas calientes (IgG) reaccionaran con los anticuerpos anti-IgG +/- C3d. Las anemias hemolíticas frías no reaccionarán por medio de IgM, sino del complemento (C3d). El control siempre debe ser negativo (no lleva nada, es ctl en la foto) 1.3. EPIDEMIOLOGÍA Y ETIOPATOGENIA Se trata de un conjunto de enfermedades poco comunes, con una incidencia de 0’2-1/100.000 habitantes. Puede ocurrir a cualquier edad, y con frecuencia es secundaria a otra patología, aunque muchas veces aparece primero la propia anemia y posteriormente la enfermedad: En el niño: se asocia a infección o i nmunodeficiencia. En el adulto: se asocia a enfermedad autoinmune de base, un trasplante o un linfoma. En el anciano: se asocia al síndrome linfoproliferativo, leucemia mieloide crónica o linfomas. Aunque sabemos cómo funciona la fisiopatología de la hemólisis (la veremos más adelante), no llegamos a conocer completamente las razones por las cuales se pierde la tolerancia inmunológica frente a los antígenos propios, pero existen tres hipótesis. ❖ NEOANTÍGENOS ERITROCITARIOS INDUCIDOS POR LA INFLAMACIÓN: es posible que sea un proceso inflamatorio el que altere el antígeno de la membrana del hematíe, convirtiéndolo en una estructura anómala, de modo que el sistema inmune fabrica Ac contra ella. Esto ocurre sobre todo en niños; estos niños suelen tener un catarro y unos 10 días después empiezan a hemolizar, debido a que el virus ha roto la membrana por un proceso de alteración proteica por la inflamación. Por eso en los niños suelen ser agudas y remiten. ❖ REACCIÓN CRUZADA CON ANTÍGENOS DE ORIGEN BACTERIANO O VÍRICO: en el caso de las anemias hemolíticas frías. Por ejemplo, el Mycoplasma (paciente con neumonía atípica) tiene un gran parecido con el Ag I: se asocia a anemias hemolíticas frías del adulto. Por ello, se dice que el Mycoplasma puede producir una crioglobulinemia o anemia hemolítica autoinmune fría. Ag I es una lipoproteína que está en la superficie de los hematíes adultos, y está muy ramificada. Esa ramificación no existe en niños, y ese mismo antígeno en ello se denomina i (minúscula). El virus de Epstein Barr se parece mucho a Ag i: se asocia a anemias hemolíticas frías del RN. Las Ig I reaccionarán más fuerte con los hematíes del adulto mientras que las Ig i con las del RN. Página 6 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero No es un problema de edad, hay Ig I e Ig i en ambos, la diferencia es que en el adulto es más abundante Ig I y en RN es más abundante Ig i. ❖ ANOMALÍA DEL SISTEMA INMUNE PARA RECONOCER ANTÍGENOS PROPIOS: puede que una enfermedad autoinmune, fármaco o una neoplasia linfoide cause un desequilibrio en la población de linfocitos Th1 y Th2, encargadas de regular la autoinmunidad. Es decir, hay una predisposición a desarrollar una autoinmunidad (AutoAc). 1.4. FISIOPATOLOGÍA DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS. MECANISMO DE HEMÓLISIS MUY IMPORTANTE ESTE APARTADO El grado de hemólisis varía ampliamente entre diferentes pacientes, dependiendo del tipo de anticuerpo (IgG o IgM) y del sistema mononuclear fagocítico. Tenemos que tener en cuenta las características del Ac: Las cantidades de antígeno y anticuerpo disponibles El rango térmico de los anticuerpos La capacidad que tengan para fijar el complemento. También tener en cuenta la actividad del SMF que reconozca a dichos anticuerpos y los pueda fagocitar. Cada anticuerpo tiene un rango térmico; por ejemplo, un anticuerpo IgM a temperaturas bajas se une a antígenos, pero a temperaturas medias, se podría activar el sistema del complemento y hemolizar. A. MECANISMO DE HEMÓLISIS POR AC CALIENTES (IgG) En este caso, el anticuerpo IgG tiene especificidad anti-Rh. No confundir la molécula proteica Rh con el antígeno D que confiere el carácter positivo o negativo al paciente: la proteína Rh se encuentra en la membrana y sirve para el transporte de la urea. Tiene muchas partes, una de ellas es un antígeno que se llama D que cuando lo tenemos somos Rh + y cuando no lo tenemos somos Rh -. Pero todas las personas tengan o no este antígeno presentan la proteína Rh, por eso si hay Ac contra Rh es una panaglutinina. La IgG no suele fijar el complemento porque para que se pueda determinar la capacidad de fijación de C1q, se necesitan dos moléculas de IgG que se encuentren muy juntas la una de la otra. La mayoría de hemólisis mediadas por Ac calientes se producen en el sistema extravascular (hemólisis extravascular). Esta hemólisis se produce en el bazo porque los macrófagos del bazo tienen receptores contra Fc, de modo que cuando los hematíes marcados por IgG llegan al bazo, los macrófagos de este reconocen el fragmento Fc de las inmunoglobulinas y pueden realizar dos cosas: Fagocitan esos hematíes, produciendo esplenomegalia. Dándole un “mordisco” a los hematíes, lo cual deriva en un cambio de morfología de los mismos que se transforman en esferocitos por la pérdida de superficie. Cuando los esferocitos vuelven a pasar al bazo, al suponer esto un estrés reológico, acaban siendo atrapados, de modo que se produce el proceso de hemólisis que, al ser extravascular, da lugar a la triada típica: anemia + ictericia + esplenomegalia (no se produce hemoglobinuria). Página 7 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero B. MECANISMO DE HEMÓLISIS POR AC FRÍOS IGM O DL (IGG). En este caso, el anticuerpo puede activar al complemento y presenta especificidad: Anti-I/i: es una crioaglutinina (IgM). Anti-P: se trata de una HPAF: hemoglobinuria paroxística frígore que es IgG pero que hace lo mismo que la IgM, es decir, se une en frío y actúa en caliente. Va dirigido contra el antígeno P que es muy numeroso en el hematíe las moléculas al ser tan abundantes y estar tan unidas son capaces de actuar al complemento. Esta es la razón por la que un Ac IgG actúa como un Ac frío. En general, los Ac fríos se unen a los hematíes en zonas acras como las orejas, la nariz, la punta de los dedos… donde hay baja temperatura, y comienzan a fijar (se unen) las primeras fracciones del complemento. En el caso de las IgM, esto se traduce en una aglutinación intravascular con la obstrucción de la microcirculación en esas zonas que ocasiona una patología que se denomina acrocianosis. En la circulación central, a 37ºC, el Ac se separa y el C3 (complemento) queda fijo al hematíe, pegado a la membrana. Esto ocasiona tres cosas: 1. Fagocitosis por los macrófagos de forma extravascular, igual que en el caso anterior, pero en esta ocasión se produce con mayor frecuencia en el hígado que en el bazo. Cuando el hematíe marcado con el complemento (C3b) llega al hígado, es reconocido por las células de Kupffer, las cuales fagocitan al hematíe, provocando una anemia hemolítica extravascular (no hay esplenomegalia y como se da más en el hígado, no tendría sentido extirpar el bazo, al contrario que en la hemólisis por Ac calientes. 2. Formación del complejo de membrana: se fijan las primeras fracciones del complemento y los mecanismos de control (inhibidores del complemento) se ven sobrepasados entonces se forma el complejo de membrana (activación desde C5 a C9), la célula se perfora y comienza una hemólisis intravascular (hemoglobinuria). Esto sucede en HPAF. 3. Inactivación hasta C3d: Cuando se activan las primeras fracciones del complemento y funcionan los mecanismos de control, se interrumpe la formación del complejo de membrana y se produce C3d los hematíes quedan marcados con C3d, que son aquellos que han escapado del hígado y el bazo (no existen receptores en los macrófagos para C3d por esto los hematíes marcados de esta forma no hemolizan). La presencia de hematíes marcados con C3d indica que hubo activación del complemento con efecto de inhibidores posterior y que esa célula no va a ser reconocida por el SFM, por lo que no será hemolizada ni por bazo ni por hígado, pero quedando constancia de que por ahí pasó un Ac frío. Los hematíes C3d tienen una VM normal. La mayoría de pacientes llegan hasta C3b (extravascular), pero algunos activan C5 (intravascular) y son más graves. La clave son los mecanismos de control (inhibidores del complemento). Página 8 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2. TIPOS DE ANEMIAS HEMOLÍTICAS 2.1 ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNE CALIENTE A. CARACTERÍSTICAS. En un 50% de los casos es de etiología idiopática. En el 50% restante se conforma de anemias que son secundarias a un síndrome linfoproliferativo crónico (SLPC) o un lupus eritematoso sistémico (LES). Puede que precede en meses al debut de un linfoma. Aparece a cualquier edad, con intensidad variable, pero sobre todo la clínica se caracteriza por una clínica específica, la tríada clásica, que se conforma de palidez, ictericia y esplenomegalia. B. DIAGNÓSTICO. Nos vamos a orientar por medio de los datos del laboratorio y el diagnóstico definitivo por medio de los test de Coombs. Datos de laboratorio: hemólisis extravascular (palidez, ictericia, esplenomegalia). ○ Hemograma: Anemia normocítica regenerativa con leucocitosis. Trombocitosis Reactiva. ○ Frotis: esferocitos (muy frecuente) y policromatosis. ○ Síndrome de Evans: si se asocia a trombopenia. ○ Bioquímica: ⬆LDH, ⬆bilirrubina y ⬇haptoglobina Esto nos indica que la médula funciona bien (reticulocitos altos, leucocitosis) pero que también hay hemólisis (LDH y bilirrubina altas) Diagnóstico definitivo: hemólisis inmune. ○ Coombs D + (monoespecífico: IgG / IgG + C3d). ○ Coombs I + en un 75% de los casos: esto implica que el autoAc está libre en suero, que reaccionará frente a todos los hematíes que se encuentre, es decir, tendremos problemas para transfundir al paciente porque los anticuerpos atacarán a todos los hematíes sin distinción. Aún así debemos transfundir a un paciente con pruebas de compatibilidad negativas si tiene la Hb increíblemente baja porque si no se nos muere. Existen anemias hemolíticas calientes producidas por IgA o IgM e incluso mixtas, donde hay Ac con actividad en frío y en caliente, pero son rarezas. Lo normal es que tengamos IgG o IgG + C3d. DIFERENCIA ENTRE CRIOGLOBULINA Y CRIOAGLUTININAS Una crioglobulina es una proteína que precipita en frío. Podemos obtenerlas sometiendo a una muestra de suero sanguíneo a una exposición al frío, y tras unas horas, si vemos depósitos blanquecinos, nos encontraremos ante crioglobulinas. Esto aparece en enfermedades autoinmunes, artritis, síndrome de Raynaud… Las crioaglutininas por otro lado son inmunoglobulinas antieritrocitarias. En este caso, cogemos la muestra de suero y la enfrentamos a hematíes normales a 4ºC y tras centrifugación los hematíes se aglutinan en frío. Pueden ser de dos tipos: ○ Policlonales: están relacionadas con infecciones dirigidas por el AgI que son cuadros transitorios en personas jóvenes. ○ Monoclonales: están relacionadas con linfomas en personas mayores, que producen una crioglobulina. Página 9 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2.2 ANEMIA HEMOLÍTICA POR CRIOAGLUTININAS Es una anemia hemolítica fría. Tenemos dos presentaciones clínicas claramente diferenciadas: Aguda: se da en niños y está causada por IgM policlonal transitoria. Suelen ser niños que sufren una infección y, al cabo de unos días, se ponen ictéricos y comienzan a anemizar, dando lugar a un Coombs D + en C3d. A veces, la clínica se acompaña de acrocianosis. En estos casos, la hemólisis es un proceso secundario a: ○ Mycoplasma (anti-AgI) ○ Mononucleosis Infecciosa (anti-Agi). Crónica: se da en ancianos, producida por crioaglutininas, concretamente por un Ac monoclonal (IgM kappa). Debutan con una clínica insidiosa, con predominio de fenómenos vasculares, y se suele asociar a SLCP con mucha frecuencia. La anemia en ambos casos debuta con frío (suele aparecer por ejemplo en invierno), donde las manos se quedan frías y cianóticas por obstrucción vascular; incluso a veces, podemos apreciar necrosis en las puntas de los dedos (en estos casos, es esencial poner en práctica una serie de criterios de tratamiento). Lo más importante es calentar al paciente. A. CLÍNICA Es moderada, y suele dar hemólisis extravascular. La exposición al frío precipita la hemólisis, provocando una clínica que no se compone por la tríada clásica de la que hablábamos previamente, sino que en este caso vemos palidez, ictericia, acrocianosis y hemoglobinuria. Cuando la anemia cursa de forma intravascular, es mucho más grave, pudiendo dar incluso artralgias. En la mayoría de casos evitando la exposición al frío se puede llegar a evitar la clínica. B. DIAGNÓSTICO Igual que en el caso anterior, nos vamos a basar en datos de laboratorio y en el test de Coombs. Datos de laboratorio: hemólisis intra (más rara) o extravascular. Hemograma: ○ Anemia normocítica regenerativa con reticulocitos. ○ Autoaglutinación: los hematíes pasan apelotonados por el contador y por eso los volúmenes están distorsionados con pseudomacrocitosis (lo interpreta como leucocitosis y hematocrito bajo, por eso no debemos fiarnos de estos parámetros. Solo podemos fiarnos de la Hb). Frotis: autoaglutinación, VSG muy elevada. Tubo: autoaglutinación, de modo que al hacer el grupo sanguíneo, todos los hematíes aglutinan. Bioquímica: ⬆LDH, ⬆bilirrubina y ⬇Haptoglobina La segunda joroba corresponde a la autoaglutinación de los hematíes. Página 10 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Diagnóstico definitivo: Coombs D + (monoespecífico: C3d, complemento pegado al hematíes). Coombs I + en un 100% de los casos: implica que el autoAc está libre en suero, reaccionando contra todos los hematíes que encuentre, por lo que una vez más tendremos problemas para transfundir al paciente. Título alto de crioaglutininas (>1/64). Es como se diagnostica la enfermedad: Todas las personas tenemos ciertos niveles de aglutinina en sangre, de modo que al hacer diluciones de nuestro suero y enfrentarlo a hematíes control a 4ºC, aglutinaran progresivamente a 1/4, 1/8, 1/16… Estos son los títulos de anticuerpos. Sin embargo, en la enfermedad por crioaglutininas, el título es muchísimo mayor, normalmente > 1/250 y será mayor con amplitudes térmicas mayores, es decir, cuando la diferencia de temperatura es mayor 2.3 HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA AD FRIGORE (IgG) Patología en la que existe un anticuerpo IgG que se pega en frío y activa el complemento en caliente. Siempre da hemoglobinuria (repaso: se diagnostica con la tira y dará 4 cruces de hematíes, pero en el sedimento no hay hematíes) y hemólisis intravascular, y nunca da fenómenos de aglutinación. Es decir, que no va a dar acrocianosis ni alteraciones del hemograma, pero si producirá una hemólisis del copón. Fue la primera que se describió en la práctica como hemolítica. A finales del siglo XIX y principios del siglo XX, Donath Landsteiner describió un Ac capaz de hemolizar los hematíes en caliente, pero como una hemólisis bifásica, es decir, primero se incuban el suero con los hematíes enfrío para que el Ac se una a los Ag superficiales y posteriormente elevaremos la temperatura a 37ºC para que se active el complemento y aparezca la hemólisis. A. CLÍNICA. En un principio se describió en adultos como una sífilis secundaria. En niños (2-6 años) hasta en un 40% se dan hoy en día como formas agudas post-viriasis. Se diagnostica 1/1000 porque no se suele pensar en ella, al ser una entidad relativamente rara. Es muy importante saber que cursa con un deterioro general que se acompaña de una anemia muy intensa, fiebre, escalofríos, dolor abdominal por el consumo de NO con náuseas y vómitos, hemoglobinuria y hepatoesplenomegalia en un 25% de los casos por lo que es importante diagnosticarla a tiempo ya que si no se trata el niño muere. B. DIAGNÓSTICO. Datos de laboratorio: hemólisis intravascular. Hemograma: Anemia normocítica hiperregenerativa. Frotis: autoaglutinación y eritrofagocitosis (hay neutrófilos que devoran a hematíes). Bioquímica: ⬆LDH, ⬆bilirrubina y ⬇haptoglobina + hemoglobinuria prácticamente negra con reflejos rojos a la luz. DESCARTAR HABAS Diagnóstico definitivo: 1. Coombs D + (± C3d): el test de Coombs no lo es solo por el C3d, porque está IgG que, al igual que la IgM, se eluye al hacer los lavados pertinentes y no se llegan a detectar a tiempo, aunque sí podemos detectar un remanente del complemento. a. A veces, los niños presentan unos Ac tan fuertes que hemolizan a todos los hematíes no dejando ni rastro, por lo que el test de coombs es negativo siendo difícil el diagnóstico. Página 11 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero b. Otras veces, el cuadro hemolítico dura tan poco que el niño ya no tiene hemoglobinuria. Por eso, el test de Donath Landsteiner siempre nos dará el diagnóstico. 2. Test de Donath Landsteiner diagnosticará la HPAF dentro de las frías, que es un Ac IgG pero que cuando llega caliente, desaparece, solo se fija en frío. TEST DE DONATH LANDSTEINER Es uno de los pocos test que permiten el diagnóstico de una patología que no tiene otra forma específica de diagnosticarse. Consiste en incubar el suero de la sangre en tres tubos: 1) Suero del paciente + hematíes control. 2) Suero del paciente + suero fresco como fuente de complemento (porque a veces este se consume tan rápido que no se ve la hemólisis en la prueba). 3) Tubo control que siempre da (–).No tiene que aglutinar en ninguna circunstancia. En el test de Donath en realidad se hace con los tubos rotulados como A, estos tres tubos se incuban 30 minutos a 4ºC para que se una el Ac, luego se pasan otros 30 minutos a 37ºC y se centrifugan. Cuando el test es positivo aparece como se ve en la figura A1: aparecerá hemólisis porque contiene el suero del niño con la enfermedad. A2: aparece hemólisis porque contiene además una fuente extra de complemento. A3: no debe haber hemólisis porque se trata de un suero control normal. Se suelen hacer otros controles, dejando los tubos en frío solo a 4ºC (B) o en caliente a 37ºC (C). Es cierto que en estos casos puede aparecer cierta hemólisis, pero es claramente menor porque lo característico de esta enfermedad es la hemólisis bifásica. IMPORTANTE. A todo niño que presente hemoglobinuria con Coombs D - se le realiza este test para confirmar o descartar HPAF. Página 12 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 2.4 CUADRO DIFERENCIAL ENTRE LOS DISTINTOS TIPOS DE AHAI IgG ± C3d AHAI CALIENTE C3d AHAI FRÍA Se diagnostica directamente con el IgG mono- · Test de Donath Landsteiner → HPAF específico · Crioaglutininas → Enfermedad por crioaglutininas 2.5 ESTUDIOS COMPLEMENTARIOS EN AHAI Rx de tórax y ecografía abdominal. Aspirado de MO en caso de sospechar SLPC u otra neoplasia hematológica. ANA o Anti DNA si el anterior es positivo (calientes). Anticuerpos anticardiolipinas. Cuantificación de inmunoglobulinas. Subpoblaciones linfocitarias: son importantes y en el caso del niño para detectar inmunodeficiencias como el síndrome linfoproliferativo autoinmune que tiene tendencia a la autoinmunidad. Serología de Mycoplasma, VEB → formas agudas Proteinograma y/o inmunofijación → formas crónicas 3. TRATAMIENTO DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES Esto lo ha pasao más rápido que Emma por Sinforiano. He puesto lo de sus apuntes del campus y subrayado de amarillo lo que ha dicho en clase Página 13 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 3.1 TRATAMIENTO DE LAS AHAI CALIENTES Antes de entrar en el tratamiento genérico, debemos tener en cuenta dos situaciones poco frecuentes pero que pueden darse igualmente: Tratamiento de la enfermedad de base en caso de que la haya, como por ejemplo un quiste ovárico. En ese caso, solo con el tratamiento de la enfermedad de base, podemos curar la anemia. Transfusión en los casos severos: la sangre que transfundimos va a ser hemolizada a la misma velocidad que la del paciente, por lo que únicamente vamos a transfundir en casos de infantes con HPAF (que es una enfermedad aguda con buen pronóstico pero que puede ser mortal), porque en los niños a veces la respuesta reticulocitaria no es muy buena y la médula no está del todo madura. Cuando un bebé se queda con 5g de Hb por hemólisis intravascular, en lugar de tener 300.000 reticulocitos, a lo mejor solo regenera con 100.000 reticulocitos, lo cual es inadecuado para compensar esta anemia; a veces incluso los reticulocitos están bajos porque el mismo virus que precipita la anemia daña los precursores impidiendo una buena respuesta → en estos casos la transfusión es una PRIMERA LÍNEA DE TRATAMIENTO Utilizamos CORTICOIDES a 1-2 mg/kg/dl, con una respuesta favorable en un 50-80% de los casos, aunque menos si son anemias secundarias. Mucho cuidado con ellos, subir su dosis paulatinamente y de la misma manera no se pueden suspender de golpe. La Anemia Hemolítica caliente es muy puñetera y suele responder muy mal. La respuesta al tratamiento consiste en hacer subir la hemoglobina y estabilizar la hemólisis En muchas ocasiones sí que conseguimos la normalización de la hemoglobina, pero el Coombs D sigue siendo positivo durante años. Cuando obtenemos una respuesta, bajamos la dosis paulatinamente. SEGUNDA LÍNEA DE TRATAMIENTO Cuando los corticoides no funcionan o se empiezan a necesitar dosis muy altas durante demasiado tiempo, hemos de pensar en un tratamiento alternativo. Una de las cosas que ocurren en los tratamientos con corticoideses que, una vez obtengamos la respuesta, se deben ir disminuyendo las dosis muy lentamente a lo largo de mesesporque las suspensiones bruscas causan recidivas. En el caso de que tengamos que utilizar un tratamiento alternativo: 1. Esplenectomía: se obtiene respuesta en un 30-50% de los casos, solo la utilizamos frente a una AHAI caliente (pues en la fría, si recordamos, la hemólisis se producía en el hígado. 2. Rituximab (antiCD20): respuesta en el 50%, hace que se destruyan los linfocitos B productores de inmunoglobulinas. Está sustituyendo a la esplenectomía. OTROS TRATAMIENTOS Solo cuando lo demás ha fallado hay otros inmunosupresores: - IgS IV. - Análogos de andrógenos(danazol). - Inmunosupresores (azatioprina, ciclofosfamida, ciclosporina): la azatioprina es el mejor fármaco considerado porque se puede dar incluso en el primer trimestre de gestación. Página 14 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 3.2 TRATAMIENTO DE LA AHAI FRÍA ESTO SI LO HA DICHO TODO. En este caso, podemos abordar la enfermedad de varias maneras: Tratamiento de la enfermedad de base en su caso. Transfusión de casos severos. Evitar la exposición al frío (porque es con el frío cuando se pegan los Ac). Corticoides y esplenectomía no son eficaces. En la ENFERMEDAD POR CRIOAGLUTININAS monoclonal se usa un tratamiento como si de un síndrome linfoproliferativo leve se tratase, como la enfermedad de Waldenstorm. Para ello utilizaremos: ○ Fludarabina (antitumoral) + rituximab: con un índice de respuesta del 70%, la combinación de ambos fármacos incrementa la eficacia del rituximab, pero la fludarabina por sí misma no debe usarse sola porque provoca anemia hemolítica ○ Rituximab solo es otra opción, pero menos eficaz (respuesta en un 50%) ○ En algunos casos, podemos dar clorambucil. ○ A veces, la acrocianosis per sé independientemente de la cifra de hemoglobina puede ser indicación de tratamiento. 3.3 TRANSFUSIÓN EN LA AHAI. A. PROBLEMAS EN LA TRANSFUSIÓN EN LA AHAI. Cuando cruzamos la sangre, todas las bolsas reaccionan porque suele haber una panaglutinina. Pese a que es difícil encontrar sangre compatible, el mayor peligro es retrasar la transfusión cuando esta es necesaria. Aun así, hay que tener en cuenta una serie de problemas que pueden aparecer: 1. Las pruebas cruzadas o de compatibilidad son positivas. 2. La determinación del grupo sanguíneo puede ser errónea. Hay que poner todo a 37º para ver si podemos averiguar el grupo sanguíneo porque, si el anticuerpo es frío, da igual que le pongamos hematíes A, B, A-, … porque aglutina. Por lo tanto, ante la duda, usamos el grupo sanguíneo 0 - 3. La incidencia de aloanticuerpos es alta (30%). Los que tienen AHAI producen Ac específicos si son transfundidos, y a la vez, pacientes con antecedentes transfusionales al cabo de un tiempo pueden desarrollar una AHAI. Las personas con AutoAc con frecuencia desarrollan AloAc. Hay que tener en cuenta que el autoAc ataca la sangre nueva al igual que la propia y el aloAc hemoliza la sangre nueva antes que la propia. Lo peligroso de no detectar un aloanticuerpo y transfundir sangre “incompatible” radica en que entre el 40 y el 70% de los casos, el aloanticuerpo queda oculto por una panaglutinina y puede producir una RHT habitualmente retardada que empeora la anemia. Pero si llega un paciente con una hemólisis intravascular aguda (por ejemplo un niño con hemoglobinuria paroxística fría) y viene con 5 de Hb nos olvidamos de si es compatible o no y lo transfundimos. El mayor peligro es retrasar la transfusión cuando ésta es urgente. Se actúa como si fuese una hemorragia masiva. B. RECOMENDACIONES RESPECTO A LA TRANSFUSIÓN EN AHAI. Si la anemia hemolítica es fría, todas las pruebas se harán en caliente para saber con certeza el grupo del paciente; aun así, si sigue habiendo dudas, se transfunde sangre del grupo 0. Si el Coombs I es negativo, transfundir cuando esté indicado; no habrá ningún problema porque no hay Ac libres en suero. Si no hay tiempo, no demorar la transfusión: en estos casos se transfunde con PC+ y, si es posible se elige sangre E y K negativo. Hablamos fundamentalmente de niños donde la anemia es muy grave donde no hay antecedentes transfusionales (ni en el caso de la mujer, embarazo), podemos transfundir con pruebas Página 15 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero cruzadas positivas porque es poco probable que haya aloAc y la transfusión no debe demorarse. Si hay tiempo: ○ AHAI fría: realizar las pruebas cruzadas con todas las fases a 37ºC ○ Antecedentes Transfusionales o gestación: debe hacerse autoabsorción. Autoabsorción. Se trata de potenciar la absorción de autoanticuerpos a eritrocitos con el fin de dejar libre el suero de estos autoanticuerpos y así poder detectar e identificar los posibles aloanticuerpos enmascarados por la panaglutinina. Se recoge una muestra de sangre del paciente y se le añaden sustancias potenciadoras de la unión Ag-Ac (LISS); posteriormente se incuba durante 15 min a 37ºC para provocar que los autoAc se vayan uniendo a los Ag libres del hematíe. Se van haciendo pases de autoabsorción para ir poco a poco absorbiendo el Ac, de forma que lo que quede libre será un aloAc con cierta especificidad. Luego, con la ayuda de un panel eritrocitario se identifica la especificidad del aloanticuerpo detectado Para este paciente tendremos que seleccionar sangre exenta de antígeno S, porque tenemos presente el aloanticuerpo anti-S porque como puede observarse el suero reacciona solo con los hematíes que tienen este antígeno. MegaResumen- Quedarse con el hecho de que una panaglutinina reacciona con todas las bolsas de sangre que le pongas al paciente. Este es el problema de transfundir sangre a un paciente con una anemia hemolítica. A veces ocultan un problema más grave y sea como sea si una persona tiene 4 de hemoglobina, tú le transfundes para que no se muera, sacas muestras y en ese tiempo buscas la causa de esa anemia. Detectas el anticuerpo gracias al suero. Pregunta ante paciente con anemia hemolítica y test de coombs directo positivo y coombs indirecto negativo (significa que tiene anticuerpos) preguntar siempre si: 1. ¿Ha tomado fármacos? (pueden dar lugar a anemia hemolítica de etiología inmune) 2. ¿Ha sido transfundido recientemente? Os dejo la tablita con los tipos de AHAI que viene en las diapos J Página 16 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero 4. ANEMIA HEMOLÍTICA DE ETIOLOGÍA INMUNE INDUCIDA POR FÁRMACOS Es una complicación muy rara (1/106). Existen dos tipos de anticuerpos asociados a drogas: ○ Anticuerpos dependientes del fármaco para reaccionar. Hay de dos clases: Hapteno: Penicilina o cefalosporina de primera generación a dosis altas. Producido por IgG. Da lugar a Coombs directo positivo, Coombs indirecto negativo y anemia hemolítica leve. Mecanismo Neo Ag o de espectador inocente. Es el más grave. La rifampicina, cefalosporina de 2 o 3 generación y quinina son ejemplos que la producen. Página 17 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero El Ac es la IgM (activarse el complemento y dar hemólisis intravascular). Deja el rastro: c3d (coombs positivo por c3d). Son fármacos que ya has recibido (por ejemplo en la infancia) y que cuando te lo vuelven a poner (por ejemplo en la adolescencia) se produce: una hemoglobinuria, una anemia hemolítica intensa intravascular, un coombs indirecto negativo y se produce insuficiencia renal. El fármaco se pega al ag de membrana y eso es lo que forma el neoAg. O Anticuerpos independientes de la droga para reaccionar. El prototipo es la alfa metildopa o la fludarabina (independiente del fármaco) el fármaco altera los linfocitos, crea AutoAc. Son indistinguibles de las anemias hemolíticas extravasculares y el coombs indirecto es positivo La solución es retirar el fármaco cuando haya anemia (si no hay anemia no es necesario retirar el fármaco). La reacción ocurre en unos meses y tarda un tiempo en desaparecer. No habrá anemia hemolítica, sino coombs positivo solo IMPORTANTE: Todas cursan con un test de Coombs Directo positivo después de la ingesta de un fármaco. ○ Si el Coombs Indirecto y el Eluido son negativos se ha de sospechar una AHAI por drogas. Recordad que el coombs indirecto es negativo porque se mezcla el suero del paciente (ac) con hematíes normales (sin fármaco). ○ Si el Coombs Indirecto y el Eluido son positivos la primera posibilidad es una AHAI. TABLA RESUMEN IMPORTANTE: Página 18 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune Hematología Blanca Bizcocho, Ana Belén Balsera, Celia Cancio, Nieves Guerrero Los principales fármacos implicados en la AHI son: 1. Antibióticos (42%): las cefalosporinas de 1º generación producen cuadros leves, pero las de 2º generación como: Cefotetan (más común) y Ceftriaxona ( 2º más grave en niños y con alta mortalidad) producen cuadros muy graves porque se dan dos mecanismos→ el de NeoAg y la inducción de AutoAc. Otros antibióticos serían: Rifampicina (formas graves en adulto), Piperaciclina/tazobactan. 2. AINES (16%) como el Diclofenac. 3. El resto son antineoplásicos (fludarabina), antihipertensivos y diuréticos (aldomet). OJO→ estas anemias autoinmunes inducidas por fármacos son 1 entre 1 millón, son muy raras. Página 19 de 19 TEMA 7: AH de etiología inmune