Guía Genética Médica Completa PDF

Melanie Ambriz García – A01369623 GENETICA MEDICA Cromosomopatías 1.1 Síndrome de Down 1.2 Síndrome de Patau 1.3 Síndrome de Edwards 1.4 Síndrome de Turner 1.5 Síndrome de Klinefelter 1.6 Síndrome de Wolf-Hirschhorn 1.7 Síndrome de...

Melanie Ambriz García – A01369623 GENETICA MEDICA Cromosomopatías 1.1 Síndrome de Down 1.2 Síndrome de Patau 1.3 Síndrome de Edwards 1.4 Síndrome de Turner 1.5 Síndrome de Klinefelter 1.6 Síndrome de Wolf-Hirschhorn 1.7 Síndrome de Cri du Chat 2 Enfermedades Monogénicos 2.1 Neurofibromatosis 2.2 Síndrome de Marfan 2.3 Acondroplasia 2.4 Fibrosis Quística 2.5 Galactosemia 2.6 Fenilcetonuria 2.7 Distrofia muscular de Duchene 2.8 Distrofia Muscular de Becker 2.9 Enfermedad de Fabry 3 Enfermedades Monogénicos (Patrones de Herencia No clásicos) 3.1 Corea de Huntington 3.2 Síndrome de X Frágil 3.3 Síndrome de Prader Willi 3.4 Síndrome de Agelman 4 Genética Genómica del Cáncer 4.1 Variantes (Mutaciones) Somáticas y germinales 4.2 Genes tumor supresor y oncogenes 4.3 Hipótesis de Knudson 4.4 Medicina de precisión aplicada a la oncología 5 Herencia Multifactorial 5.1 Curvas de distribución normal y teoría del umbral 5.2 Agregación familiar, riesgos en herencia poligénica Ejemplos: Labio y paladar hendido y enfermedad de Alzheimer Melanie Ambriz García – A01369623 1. Cromosomopatías Las celulas del cuerpo contiene 23 pares de cromosomas (TOTAL=46), la primera mitad proviene de la madre y la segunda mitad del padre. Autosomas: 22 primeros pares Cromosomas sexuales: Par 23 (X o Y) Mujeres: XX Hombres: XY Las cromosomopatías son alteraciones que se presentan en tanto en su número, estructura de los cromosomas o disposición (6 /1000 nacimientos). Entre 1000 embarazos 100 tienen cromosomopatías, solo 1: 2 llegan a termino Existen diferentes tipos de anomalías cromosómicas las cuales pueden ser numéricas o estructurales: Anomalías numéricas: Poseen un cromosoma más o menos del par normal Anomalías estructurales: Parte del cromosoma puede faltar, estar demás o estar invertida Estas pueden ocurrir accidentalmente y son normalmente cuando se forma el huevo o esperma en las primeras etapas de desarrollo. El tipo más común de anomalía es la aneuploidía y representan la anomalía en la cantidad de cromosomas, si sufre más de dos roturas y los extremos rotos se unen para formar un cromosoma circular generando un cromosoma de anillo o anular. Si falta un brazo de un cromosoma, el restante se duplica formando un isocromosoma. Melanie Ambriz García – A01369623 Abreviaturas utilizadas para la descripción de cromosomas: Melanie Ambriz García – A01369623 Cromosomopatias importantes. Prevalencias de anomalías cromosómicas en recién nacidos Anormalidades del número de cromosomas. HETEROPLOIDE: Numero de cromosomas diferente a 46 EUPLOIDE: Múltiplo exacto de cromosoma haploide (n) ANEUPLOIDIA: Cualquier otro número de cromosomas Melanie Ambriz García – A01369623 Triploidia y Tetraploidia - Diploide (2n)-Normal - Triploide (3n): Muchos son resultados de dispermia o errores en la división meiótica del esperma u ovocito - Tetraploide (4n): Resultan de error en la división temprana del cigoto Anormalidades en la estructura del cromosoma - Resultado de un rompimiento, recombinación o intercambio seguido de una reconstrucción de forma anormal. - 1 en cada 374 recién nacidos Estos se clasifican como: - Balanceados: Si la reestructura tiene el complemento normal de material genético - Desbalanceado: Si hay material adicionado o perdido Reordenamiento Desbalanceado - 1 de cada 1600 nacidos vivos - La duplicación de una parte del cromosoma da origen a trisomía parcial - La deleción resulta en la monosomía parcial Deleciones y duplicaciones - Perdida de un segmento del cromosoma - Monosomico: Persona con deleción o Consecuencia clínica: Haploinsuficiencia: La inhabilidad de una sola copia de llevar a cabo funciones que generalmente realizan ambas copias Cromosoma marcador y anular - Cromosomas supernumerarios - Incidencia de 1 en 2500 - Los grandes pueden tener material genético de los brazos lo cual provoca en un desbalance - Provenientes de cromosomas 15 y sexuales Isocromosoma - Cromosoma normal al que le falta un brazo y el otro este duplicado de imagen como espejo. - 46 cromosomas + Isocromosoma - Monosomía parcial= 1 copia de material genético del brazo Melanie Ambriz García – A01369623 - Trisomía parcial=3 copias del material genético del otro brazo - Cariotipos de tumores sólidos /Neoplasias Malignas Lo más común incluye i(X)(q10) en el síndrome de Turner Cromosomas dicentricos - Dos segmentos de cromosomas unidos de “end” tu “end” Reordenamientos Equilibrados—1 de cada 500 individuos (Amenaza para la generación siguiente) Translocaciones Reciprocas - Rotura o recombinación de cromosomas no homólogos, donde hay intercambio reciproco de los segmentos que se desprenden o se recombinan, no tiene efecto en el fenotipo, pero si este asociado con riesgo de gameto no balanceados y anormalidades en la progenie. Translocación Robertsoniana - Especie más común, son dos cromosomas acrocéntricos que se unen cerca del centrómero posterior a la perdida de los brazos cortos. No son recíprocos, solamente existen 45 cromosomas - Comunes: rob(13; 14) (q10; q10) y rob (14; 21)(q10; q10) Inserciones - Translocación no reciproca en el que un segmento de un cromosoma es insertado en uno distinto Inversiones - Suceden cuando el cromosoma tiene dos rupturas y se reinserta, pero de manera invertida. - 2 tipos: o Paracentrica: Ambas roturas en el mismo brazo o Pericentrica: Cada ruptura ocurre en un brazo (alrededor del centrómero) Mecanismo para anormalidades cromosomales Melanie Ambriz García – A01369623 - 2 o más complementos están presentes en un individuo mosaicismo. - Se detecta con cariotipo o puede ser sospechado a partir de interphase FISH o cromosomal microarrays Incidencia - Trisomías más comunes o 21 (down) o 18 (Edwards) o 13 (patau) - Aneuploidías del cromosoma sexual mas comunes: o 45, X (Turner) o 47, XXY (Kleinefelter) o 47, XYY o 47, XXX - El 40-50% de los bortos espontáneos son 45, X (trisomía) Métodos diagnósticos de cromosomopatías: - Cariotipo - Hibridación fluorescente in situ (FISH): FRAGMENTOS MARCADOS CON COLORANTE Y AL PONERSE EN MICROSCOPIO BRILLAN - Microarreglo de Hibirdachion genómica comparada (CGH): Permite comparar el numero de copias en el de DNA (sano y muestra) 1.1 Trisomía 21 (Síndrome de Down) Defectos por translocación mayor riesgo de que los hijos lo tienen. Epidemiologia: Error cromosómico autosómico viable más común: 1:700-800 nacimientos en madres menores de 30 años, el riesgo progresa con la edad 35 AÑOS: 1/385 40 AÑOS : 1/106 45 AÑOS: 1/30 Causa genética más común de deterioro cognitivo o Lenguaje y gramática más afectado Melanie Ambriz García – A01369623 ▪ estimulación y mosaicismo varía el fenotipo El riesgo aumenta con la edad materna >35 años--- Factor de Riesgo Principal Incidencia a los 45 años 1: 30 95% por trisomía del 21---No disyunción en ovulo Vida: 47-50 años GENES Región critica = locus 21q22.1 y q22.3 SOD1 Envejecimiento prematuro (PREGUNTAN) DyrK1A Retraso psicomotor (sobreexpresión) GART Purina, retraso desarrollo COL6A1 Defectos cardiacos DSCAM Atresia duodenal APP, B-amiloide Alzheimer (PREGUNTAN) GATA Leucemia Fisiopatología: - Trisomia regular95% - Mosaicismo 1,5% * Se da posterior a la fecundación, errores en la división del cigoto* - Translocacion Robertsoniana 3.5% Aneuploidía autosómica más común a nivel mundial, es ocasionada por una división celular anormal en meiosis o mitosis (no disyunción) ocasionando el material genético adicional en el par 21 (Trisomia 21) Patogenia: No disyunción meiótica El objetivo de la meiosis es dividir el material genético, cada célula sexual es 47XY+21 23n, si hay no disyunción en meiosis 1 dos 47XX+21 gametos se quedan sin cromosomas y 2 se los quedan completos, si hay no disyunción en la meiosis 2 uno de los gametos se queda con el cromosoma completo Melanie Ambriz García – A01369623 Fallo en la separación de un par de cromosomas durante alguna de sus fases de división. Error en meiosis I (CENTRO): El gameto con 24 cromosomas (tiene materno y paterno) Error en meiosis II (DERECHA): El gameto con el cromosoma extra (2 copias del materno y 2 copias del paterno), error en solo el centrómero paterno o materno, pues hay recombinación entre cromosomas homólogos en la meiosis I, generando diferencias en las cromátidas Meiosis I (generalmente error materno Meiosis II (erros paterno)  Melanie Ambriz García – A01369623 Fisiopatología Cromosoma 21:225 genes. Región critica= locus 21q22.1 y 21q22.3 Genes DYRK1A, DSCR1 pueden ser dianas terapéuticas Brazo largo Isoforma 21q21q = heredable 100% 47, XX, +21 (PREGUNTA DE EXAMEN) 46,XX,ROB(12; 21)(Q10; Q10). +21 No disyunción (trisomía 95% de los casos regular) En meiosis I= error materno Heredable a 1% Meiosis II: Error paterno Mas riesgo de demencia Cigotos con 45 cromosomas mueren Translocación Sucede en cromosomas acrocéntricos robertosoniana 3.5% translocación del brazo del cromosoma 21 Heredable 3.5% Perdida de los brazos pequeños, se forma un cromosoma con brazos grandes de dos cromosomas distintos Familiares, edad materna NO influye 21 completo+ un pedazo de 21 adherido a otro cromosoma 14q-21q (LA MAS COMUN), 21q-21q (RIESGO FEL 100%), 22q-21q Hay portadores Aunque tienen 46 cromosomas hay 3 copias del cromosoma 21♀: 46,XX,+21,t(14;21) and ♂: 46, XY, + 21, t(14; 21)  Melanie Ambriz García – A01369623 Mosaicismo 1.5% 1% No disyunción mitótica postcigotica Una copia adicional del cromosoma 21 se encuentra presente en algunas, no todas, las células del cuerpo. No disyunción mitótica en embriogenia, post cigóticas Variabilidad fenotípica MAS IMPORTANTE Edad materna no influye Riesgo de recurrencia: Trisomía regular (1%), Translocación (2-3%), Translocación robertsoniana (33%) 21q21q (isocromosoma)---100% Melanie Ambriz García – A01369623 Trisomía 21 completa (95%): Definición: 3 copias completas del cromosoma 21 están presentes en todas las celulas, total de 47 cromosomas. Ocurrencia: No es una enfermedad hereditaria, puede ocurrir de manera espontanea Patogenia: No disyunción meiótica o Meiosis I: 70% o Meiosis II: 20% Cariotipo: 47XX +21, 47XY+21 Trisomía 21 por translocación (3-4%) Definición: Presentes 3 copias del cromosoma 21, uno de las cuales se une a otro cromosoma, normalmente es el 14 Ocurrencia: Independiente de la edad materna Patogenia y cariotipo: o Translocación robertsoniana equilibrada: Fenotipo normal o Translocación equilibrada: Modificación estructural en la que los segmentos cromosómicos se intercambian por igual sin perder ni ganar o Translocación desequilibrada: Modificación estructural, en lo que los segmentos cromosómicos se intercambian de manera desigual (perdida o ganancia de material genético) Translocación robertsioniana equilibrada: Translocación del brazo largo del cromosoma 21 al brazo largo del cromosoma 14 ▪ Cariograma con 45 cromosomas ▪ Padre fenotípicamente normal Melanie Ambriz García – A01369623 Translocación robertsoniana desequilibrada: Ocasionada por la herencia de un cromosoma de traslocación y uno normal o 46 cromosomas presentes, 3 copias de material genético en el cromosoma 21 o Cariotipos: ▪ 46XX+21, t (14; 21) ▪ 46XY +21, t(14; 21) o El embarazo puede terminar en aborto espontaneo o Tambien lo puede ocasionar translocaciones en la meiosis Características Clínicas Primera anomalía detectable---hipotonia OJOS Fisuras palpebrales Pliegue epicántico (pliegue de pie en forma de hoz que cubre el canto y la carúncula de la esquina interna del ojo) Telecanto (ojos separados) /Hipertelorismo ocular (Mayor distancia entre dos órganos o partes del cuerpo) Manchas de Brushfield BOCA Craneofacial Boca pequeña Lengua hipotónica y macroglosia OTRAS CARACTERISTICAS Braquicefalia (corto anteroposterior, termina plano) y ancha (ocasionada por la fusión prematura de las suturas coronales) Occipucio plano Huesos nasales hipoplásicos, puente nasal ancho y plano Orejas bajas Melanie Ambriz García – A01369623 Cuello corto, grueso con pliegues. EXTREMIDADES Pliegue palmar transversal: Pliegue único que recorre la palma por las articulaciones metacarpofalángicas perpendiculares a los dedos Espacio entre sandalias: Desplazamiento medial del primer dedo dejando un gran espacio entre el segundo y el. (1er y 2do dedo) Clinodactilia (meñique): Curvatura hacia adentro del quito dedo Extremidades, Manos pequeñas, anchas OBESIDAD tejidos blandos y CARACTERISTICAS ESQUELETICAS características Talla baja esqueléticas Inestabilidad atlantoaxial: Perdida de estabilidad ligamentosa entre el atlas (C1) y el eje (C2), ocasionando compresión de la medula espinal - Artritis Reumatoide - Traumatismos HIPOTONIA XEROSIS CORAZON Defectos cardiacos congénitos - Comunicación auricoventricular / Defectos del tabique auricular: Derivación de izquierda a derecha de baja presión y bajo volumen asintomática. 45% Malformaciones de órganos y - Defecto septal ventricular: comunicación anormal entre condiciones el ventrículo izquierdo y el derecho, resultando en una asociadas desviación del flujo sanguíneo de izquierda a derecha (SOPLO HOLOSISTOLICO) - Tetralogía de Fallot (GEN CRE LD1) cojín endocárdico TRACTO GASTROINTESTINAL Atresia duodenal: Oclusión completa de la luz duodenal (Gen DSCAM) (2-5%) Melanie Ambriz García – A01369623 Páncreas anular: Rotación anormal de la yema ventral del páncreas alrededor del intestino anterior durante el desarrollo embrionario, hay un anillo que este alrededor del duodeno construyéndolo. Atresia anal: Malformación con ausencia de abertura anal Prolapso rectal: Masa rectal indolora que aparece al hacer esfuerzo Enfermedad de Hirschsprung: Trastorno hereditario a recién nacidos, causados por la incapacidad de las celulas de la cresta neural, provocando una obstrucción intestinal funcional Megacolon OTRAS CARACTERISTICAS Hipotiroidismo Hipoacusia/ Perdida de la audición Estrabismo y miopías Diabetes tipo 1 Apnea obstructiva del sueño Disfunción mitocondrial: crestas deformes e inflamadas Mayor riesgo de leucemia - Leucemia linfoblástica aguda y mieloide aguda (Gen GATA) REPRODUCCION Hombres→ infertiles y organos reproductores pequeños Mujeres→ embarazo de alto riesgo INMUNO Infecciones respiratorias graves o autoinmunitarios tiroideos SISTEMA NERVIOSO Coeficiente intelectual. Variable, de 20 a 85 Alzheimer de aparición temprana (proteína precursora de amiloide en el cromosoma 21) (Sobreexpresion de APP) (Peptido B- amiloide) Restraso en la mielinización y desarrollo de SNC Discapacidad intelectual moderada-leve Subluxacion atlantoaxoidea—compresion medular (dolor o anestesico, perdida de la movilidad) Melanie Ambriz García – A01369623 Demencia (Exceso de neuronas) Pacientes de edad avanzada Demencia Movilidad limitada Trastornos visuales SON LA MAYOR CAUSA DE MORTALIDAD PARA PACIENTES DE EDAD AVANZADA COMPLICACIONES Atrioventricular septal defects (AVSD); Defecto de las válvulas atrioventriculares (mitral y bicúspide) Hay un shunt de Cardiopatía congénita izquierda a derecha, hipertensión pulmonar y falla cardiaca que puede evolucionar a tetralogía de fallot Malformaciones gastrointestinales Atresia duodenal Coeficiente intelectual 20 a 85 Hipoacusia Miopía Sentidos Estrabismo Conjuntivitis Alta mortalidad por infecciones Deficiencia inmune recurrentes Leucemia Enf. Autoinmunes Alta Incidencia Epilepsia Obstrucción intestinal Retraso en mielinización y SNC desarrollo Alteraciones motoras Hipotonía Desalienación de la primera y Subluxación atlantoaxoidea segunda vertebra cervical Hipotiroidismo primario Defectos endocrinos autoinmune Demencia Pacientes de edad avanzada Movilidad limitada Trastornos visuales Hombres con hipogonadismo Función sexual Mujeres fértiles Embarazo de alto riesgo Relacionado con B-amiloide que Alzheimer esta en cromosoma 21 Melanie Ambriz García – A01369623 Desarrollo Retraso en el desarrollo motor Habilidades Motoras hipotonía muscular Deficiencia intelectual GEN DYRK1 Inteligencia Hitos del desarrollo son alcanzados en el doble de tiempo Para recordar las afectaciones más importantes del síndrome de Down piensa en las 5 A’s Advanced maternal age, duodenal Atresia, Atrioventricular septal defect, AML/ALL, early onset of Alzheimer disease  Melanie Ambriz García – A01369623 DIAGNOSTICO Examen del Primer trimestre (11-13 semanas) Diagnosticos iniciales Examen del Segundo trimestre (15-18 semanas) En caso de resultado abnormal: Ecografía translucencia nucal 12SDG (lo normal son 5 dedos en mano o pie - Camptodactilia (dedo flexionado que no se puede enderezar) - Pies en mecedora/basculantes: Deformidad congénita del lado plantar del pie Extremidades https://www.youtube.com/watch?v=a9_MqOphO5c COMPLICACIONES Corazón Gen FOXO1—No se operan por baja estimación de vida Dextrocardia Tetralogía de Fallot Hipertensión Riñón Gen IRS2 Riñón poliquístico Hidronefrosis Línea Media Gen TFDP1 (desarrollo facial) Escoliosis  Melanie Ambriz García – A01369623 SN Gen ZIC2 (desarrollo cerebral) EFNB2 (microftalmia) Convulsiones DIAGNOSTICO Ecografía ↓ PAPP-A (Proteína A asociada al embarazo) es sintetizada por la placenta, Pruebas de suero materno disminuyen aberraciones cromosómicas ----Detección en el primer trimestre ↑ translucidez nucal ---Evaluación ecográfica del área llena de líquido en la parte posterior del cuello fetal Ultrasonidos prenatales 80% + confirmación con cariotipo o FISH 1° trimestre---HCG y PAPPA bajos 2° trimestre---AFP (ALFA FETO-PROTEINA) , estriol, ue3 normal PRONOSTICO Y TRATAMIENTO Mal pronostico Supervivencia de 2.5 días 85% muere en el primer mes 95% en primeros 6 meses Sin tratamiento La edad de inicio de la pubertad es a los 13 años : el síndrome de Patau es causado por la trisomía 13 7 P s del síndrome de Patau : holoprosencefalia , labio leporino y paladar hendido , polidactilia , enfermedad de la bomba ( cardiopatía congénita), poliquistosis renal , cutisplasia. Melanie Ambriz García – A01369623 Melanie Ambriz García – A01369623 1.3 Trisomía 18 (Síndrome de Edwards) Cariotipo: o 18:47 o 47, XX, +18 o 47, XY, +18 Regular 96% Parcial 2% (translocaciones) Monsaicismo (3%) EPIDEMIOLOGIA 2° Trisomía más común DESPUES del síndrome de Down 1: 3,300 95% muere por aborto espontaneo 80% que sobreviven mujeres 5-10% sobreviven al año de vida FACTORES DE RIESGO Historia familiar Incremento de la supervivencia en cesáreas Altamente letal FISIOPATOLOGIA 95% de los casos, 100% progenie celular ------ No disyunción meiótica MEIOSIS II 2% de los casos Translocación robertsoniana Translocación materna herencia 33.3% 3% de casos Mosaicismo (No disyunción Recurrencia variable en mitosis) División mitótica Trisomia parcial Ovogenesis: esp ermatogenesis. Translocacion del cromosoma 18 CARACTERISITCAS CLINICAS Bajo crecimiento intrauterino Placenta pequeña y oligohidramnios Baja actividad fetal Tiempo de gestación alterado Orejas de implantación baja Micrognatia (Mandíbula inferior bebe) Craneofaciales Occipucio prominente Microcefalia Dolicocefalia Melanie Ambriz García – A01369623 Paladar ojival (Paladar muy profundo) Fisuras palpebrales Coloboma Sutura metopica abierta: Desde la parte superior de la cabeza por el medio de la frente hasta la nariz Telecanto Esternón prominente Limitación de la apertura bucal Paladar ojival Labio leporino Abducción limitada de cadera Dedos solapados (2 y 5, 3 y 4) Extremidades Melanie Ambriz García – A01369623 Hernia umbilical Riñón en herradura Escoliosis Hirsutismo en espalda y frente Pectum carinatum No hay pliegue distal en falanges (falanges fusionadas) Problemas vertebrales Puños cerrados con contracturas en flexión y dedos superpuestos. Pies basculantes Esternón corto Tórax en quilla Escoliosis Anomalia vertebral Discapacidad intelectual severa Otros Defectos cardíacos congénitos ( particularmente CIV , TEA , tetralogía de Fallot ) Mielomeningocele COMPLICACIONES Corazón Gen SHOX2 Cardiopatía congénita en 90% Estenosis pulmonar Baja Actividad Placenta pequeña con oligohidramnios} Fetal Retardo del crecimiento intrauterino Baja actividad fetal Tiempo de gestación alterado Placenta pequeña con poco líquido amniótico Melanie Ambriz García – A01369623 Gastro /Urinario Riñón en herradura Páncreas ectópico Riñón poliquístico Polihidramnios, atresia esofágica Musculo Gen PIEZO2 (axial) y FMN1 (extremidad) Esternón corto Cadera pequeña, luxada Anomalías vertebrales Reproductor Criptorquidia Hipoplasia de labios mayores con clítoris prominente METODOS DIAGNOSTICOS Ultrasonido: 12-20 SDG Sospecha: - Amniocentesis - Cordocentesis - Biopsia de placenta - Confirmación de cariotipo Quadruple test in the second trimester shows ↓ free estriol, ↓ AFP, ↓ β-HCG, and normal/↓ inhibin A PRONOSTICO Melanie Ambriz García – A01369623 Mortalidad - 1 año: 95% - Niñas sobreviven más que hombres - Cardiopatías congénitas, apneas, neumonías Complicaciones - Alteraciones de la alimentación - Escoliosis - Infecciones recurrentes - Retraso en el desarrollo PRINCE Edward turned 18: Prominent occiput, Rocker-bottom feet, Intellectual disability, Nondisjunction (in meiosis), Clenched fists, low-set Ears, and chromosome 18. Melanie Ambriz García – A01369623 Melanie Ambriz García – A01369623 1.4 45, XO / Síndrome de Turner/ Monosomia X Epidemiologia/ Factores de Riesgo Única monosomía compatible con la vida 1/2000 – 5000 15% abortos espontáneos 99% mueren intrauterino IMPORTANTE Muy letal in útero pero compatible con la vida post natal TODAS MUEJERS Se puede confundir con Leri-Weill Causa más común de disgenesia (desarrollo defectuoso) ovárica e insuficiencia ovárica primaria Monosomia X 50% o 2/3 partes falta x paterna Anomalia estructural X 10% Mosaicos 25% (46 XX Y 45 XO) 46 Xi (Xq) 15% Cariotipo o No disyunción meiótica (mas amenudo son los gametos paternos)--- Monosomía cromosómica sexual completa (45, XO; sin cuerpo de Barr) o No disyunción mitótica de una célula embrionaria----mosaicismo cromosómico sexual (45, XO/46, XX)---Expresión fenotípica leve Cuerpo de Barr: Es cuando el cromosoma X esta presente pero inactivo en todas las celulas somáticas femeninas Isocromosoma: Replicación en el brazo largo (en espejo) queda un cromosoma con dos brazos largos del cromosoma X FISIOPATOLOGIA Perdida de información genética. Perdida de genes Xp (BRAZO CORTO) Perdida de SHOX—estatura baja y anomalidades esqueléticas (IMPORTANTE!!!) KDM5C—Gen retraso motor KDM6A—Gen falla ovárica BMP15---Insuficiencia gonadal TIMP 1 Y 3----Válvula aortica bicúspide y aneurisma No disyunción 50% de los casos (Deleción completa de X) 80% Error en meiosis masculina Melanie Ambriz García – A01369623 46XXiq 25% de los casos 46Xxiq (isocoromosoma de brazo largo)--- Pierde brazo corto, hay puro brazo largo Mosaicismo Deterioro del desarrollo ovárico Mal funcionamiento de las gónadas estriadas con tejido conectivo en lugar de celulas germinales normales Deficiencias de estrógeno y progesterona https://www.youtube.com/watch?v=rHwh6OvR9TE CARACTERISTICAS CLINICAS Talla baja + amenorrea primaria + cardiopatía congénita Craneofaciales Línea posterior de cabello baja (llega hasta primer vertebra torácica) Facies tirangulat Cuello halado Ojos almendrados Pabellón auricular bajo Extremidades Linfedema congénita del dorso, manos y pies (alteraciones de retorno venoso y flujo linfático) Teleteria (Pezones alejados) o pezones hipoplásicos Cubito en valgo (Cuando estiras el brazo se ve recto, en ellas el angulo se ve hacia afuera como V) Estatura baja Riñón único, herradura, ectopia renal, doble sistema colector Coartación aortica o válvula aortica bicúspide Uñas hiperconvexas Nevos craneofaciales Hipoplasia del corazón izquierdo Falla ovárica / disgenesia ovárica (Hipogonadismo y amenorrea) Problemas en mordida Acortamiento de 4° y 5° metacarpiano Melanie Ambriz García – A01369623 COMPLICACIONES Desarrollo sexual Desarrollo sexual - Fenotipo femenino - Insuficiencia ovárica primaria con:. Pubertad retrasada. Amenorrea primaria Infertilidad Disgenesia gonadal Mosaicos con cromosoma “Y” vida en peligro gonadoblastoma (quitar gónadas) Gastro Enfermedad celiaca Riñón en herradura Anomalías del sistema linfático Higroma quístico (Malformación congénita sonde se obstruye el saco linfático yugular, normalmente presente en la infancia Linfedema de manos y pies en el periodo neonatal (DEDOS EN SALCHICA!) Hallazgos Musculo Talla baja: Porque solo hay una copia del esqueléticos gen SHOX Pecho en escudo: Pecho ancho y pezones espaciados Cuello palmeado Cubito valgo Cuarto metacarpiano Paladar arqueado alto Nevos Melanie Ambriz García – A01369623 Uñas convexas Lineo del cabello posterior de implantación baja Osteoporosis Anomalías Cardiovasculares Válvula aortica bicúspide: Mayor riesgo de estenosis y/ insuficiencia aortica prematura Coartación de aorta con retraso braquiofemoral (15%) Hipoplasia del corazón izquierdo (no se desarrollan bien Hipertensión Mayor riesgo de DM, osteoporosis e hipotiroidismo Riesgo de gonadoblastoma Riñón en herradura Infertilidad Hipogonadismo 10% Retraso significativo (déficit en mate, percepción espacial, organización, ejecución motora fina) Talla baja e hipogonadismo van juntos DIAGNOSTICO Presentación clínica Hipergonadismo Estrógeno Melanie Ambriz García – A01369623 Hipogonadismo Andrógenos FSH LH Cariotipaje Prueba confirmatoria (postnatal) De 30 celulas para descartar mosaico USDG/ Ecografía Mujer sospecha Edema manos y pies Alteraciones cardiacas Busca hydropis fetalis (Es mas marcada, se llama higroma quístico) Citogenéticas Amnioscentesis, biopsia de vellosidades, (prenatal) cordocentesis (CONFIRMATORIO)( Descartar mosaicismo para descartar gonadoblastoma) Otros X extraños o mosaicos con cromosoma Y -----vida en peligro-----gonadoblastoma (quitar gónadas) Examen de oído constante= hipoacusia e infecciones PRONOSTICO Expectativa de vida 10 años menos que otras mujeres Susceptibles a enfermedades crónicas (supervisión) Embarazo con donación de embrión Riesgo de ---TDH, ansiedad y depresión TRATAMIENTO Complementos hormonales 12-15 años Hormona del crecimiento cuando se encuentran por debajo del percentil 5 Sustitución de Estrógeno y Progesterona Remover quirúrgicamente gónadas Osteoporosis difícil (dar Ca y Vit D) período prenatal: higroma quístico nucal generalizado (neck webbing) neonatal: linfedema infancia: talla baja adolescentes: retraso puberal o amenorrea Melanie Ambriz García – A01369623 100% tienen talla baja Terapia con hormona del crecimiento (+ 5 cm) debe estar indicado cuando la talla esté debajo del percentil 5 con relación a su edad (normalmente de los 2-5 años) sex hormone replacement therapy en la adolescencia para fomentar desarrollo Síndrome de Noonan ------Turner masculino=mutación en autosoma 12 (dominante), en hombres o mujeres. Menos complicaciones que Turner Melanie Ambriz García – A01369623 1.5 Síndrome de Klinefelter (47, XXY) Epidemiologia / Factores de Riesgo 1/500- 1,000 varones Principal causa de hipogonadismo e infertilidad Aneuploidía sexual más común en humanos 40% sobreviven al periodo fetal Riesgo X 20-50 cáncer de mama Cariotipo: 47, XXY( genotripo mas común en el 80-90%) Melanie Ambriz García – A01369623 Presencia de un cuerpo de Barr (cromosoma X inactivado) Una de las causas mas comunes de hipogonadismo FISIOPATOLOGIA 50% errores en meiosis I paterna. X extra, falla de recombinación entre Xp-/Yp - Fenotipo relacionado con cromosoma X adicionales - Mayor dismorfia - Menor desarrollo sexual - Mayor deterioro mental 47, XXY (80%) 80+90% de los casos Otros (10%) 48, XXYY/ 48, XXXY/ 49XXXYY / 49 XXXXY (ENTRE MAS x ES MAS GRAVE EL CUADRO CLINICO) Mosaicismo (10%) 46, XY/ 46, XXY---10% de los casos Disgenesia de túbulos seminíferos—perdida de celulas de Sertoli--- (Baja) inhibina B (Ejerce un feedback negativo contra FSH) ---(elevado) FSH Disfunción de las celulas de Leydig--- (Baja) testosterona-----(Elevado) LH (CONDUCEN A UNA MAYOR CONVERSION DE TESTOSTERONA EN ESTROGENO) Discapacidad intelectual y desarrollo gonadal= por # X extra Falla testicular----gonadotropina elevada Deficiencia de andrógenos -----No vello, no masa muscular, acumulación femenina de grasa, osteoporosis, libido disminuida LH (Leydig colesterol a testosterona) y FSH elevadas (Sertoli ; esperma) Enfermedades autoinmunes, diabetes, lupus, artritis + X estrógenos superan el ratio de testosterona CARACTERISTICAS CLINICAS Hipogonadismo, ginecomastia, problemas psicosociales Craneofaciales Sin vello Constitución eunoide Extremidades Retraso mental Piernas muy largas Vello púbico femenino Caderas anchas Torso corto Brazada muy larga Sexuales Pubertad retrasada Deficiencia de andrógenos Hipogonadismo Azoospermia y oligospermia Testículos y penes pequeños Melanie Ambriz García – A01369623 Ginecomastia Fibrosis en túbulos seminíferos Gonadotropina elevada Otros Prolapso de válvula mitral Proporciones eunucoides (Muy altos y mayor extensión de brazos, distancias del pubis al tórax acortada) Riesgo aumentado de enfermedades autoinmunes (DM, LUPUS, OSTOPOROSIS, LES, AR) https://www.youtube.com/watch?v=EnqviSU58nM&t=10s COMPLICACIONES Cáncer Mama y testicular Riesgo X 20- 50 cáncer de mama Musculo Displasia de codo Osteoporosis Escoliosis SN Temblor intencional Otros Enfermedades cerebrovasculares Infertilidad Ulceras en extremidades inferiores Patrón de crecimiento eunucoide: Estatura alta y delgada con extremidades largas (testosterona cierra cartílagos de crecimiento en los huesos largos Ginecomastia Reducción de vello facial y corporal Atrofia testicular Fertilidad reducida Melanie Ambriz García – A01369623 Disfunción neurocognitiva Prolapso de la válvula mitral DIAGNOSTICO Prenatal - Estudio citogenético - Cariotipo Consulta de infertilidad - 3% Tiene sx Klinefelter Representan 5/10% de pacientes con oligo/azoospermia o se diagnostica por hipogonadismo en la adultez - Estudios sanguineso muestren niveles bajos de testosterona y altos de FSH y LH, aromatasa y estrógenos. Diagnostico diferencial - Síndrome de X- frágil - Síndrome de Marfan - Hipogonadismo PRONOSTICO Y TRATAMIENTO Expectativa de vida normal Testosterona para tratar hipogonadismo Mastectomía { Terapia psicológica Niveles hormonales - FSH y LH (Elevados) Biopsia testicular (Realizada después de la pubertad) - Fibrosis de los túbulos seminíferos SINDROME DE X FRAGIL-------Discapacidad intelectual Mas severo en hombres pero tambien da a mujeres 1.6 Síndrome de Wolf-Hirschhorn (4p-) (DELECIONES) EPIDEMIOLOGIA / FACTORES DE RIESGO Melanie Ambriz García – A01369623 Deleción del brazo corto del cromosoma 4 1/50000 RN 2:1 sexo femenino 1.- déficit en desarrollo prenatal→ deficit en desarrollo en desarrollo e hipotonía 80-90% casos no heredados Casos espontaneos GENES Region critica: WHSCR 4p16.3 WHSCR1 Regula la transcripcion de histonas LETM1 Convulsiones MSX1 Anormalidades dentales NSD2 Neurodesarrollo FISIOPATOLOGIA Region critica WHSCR 4P16. 3 Genes LETM1, MSX1 Delecion 4p 50-60% delecion de novo Translocacion balanceada 10% heredable 40-45% Translocacion NO balanceada Cromosoma 4 en Anillo Porcentaje pequeño. Se pierde material por que se rompe y se hace anillo CARACTERISTICAS CLINICAS Retraso psicomotor, crisis convulsivas Nariz con puente ancho (casco griego) Microcefalia Cejas inclinadas Craneofaciales Telecanto Epicanto Filtrum corto 33% anormalidades estructurales en cerebro Convulsiones 90-100% de los casos inician en meses 3-24 Retraso psicomotor Déficit de desarrollo prenatal, postnatal e hipotonía Anormalidades esqueléticas 60-70% Otras Anormalidades cardiacas 50% Problemas auditivos 40% Deformación en tracto urinario 25% Anormalidades estructurales de cerebro 33% oídos malformados (40% problemas auditivos) Melanie Ambriz García – A01369623 DIAGNOSTICO Microarreglos Oligonucleótidos para detectar deleción en la región critica (CMA) detecta deleción en WHSCR (CITOGENETICOS) Banda G +Características tradicionales FISH Clinica Citogenética Estudios de banda G PRONOSTICO Y TRATAMIENTO 80-90% de los casos son esporádicos 50-60% deleción de novo 40-45% translocación no-balanceada (deleción de 4p y trisomía parcial de otro cromosoma) Balanceada: heredable epilepsia: ácido valproico + etosuximida Mortalidad 30% en primer año Ácido valpirico para ataques epilépticos Profilaxis antibiótica para reflujo vesicouretral Ig en inmunodeficiencia Melanie Ambriz García – A01369623 1.7 Síndrome de Cri du Chat (5p-) (DELECIONES) 46,XX,5p- or 46,XY, 5p Epidemiologia / Factores de riesgo 1/ 50, 000 RN Retraso cognitivo grave Casos esporádicos Mortalidad del 10%, la mayoría en el primer año GENES Deleción 5p Region critica: 5p15 5p15. 3 Retraso mental del lenguaje 5p13 Llanto de gato, retraso del lenguaje , SINTOMAS SEVEROS 5p15.2 Características faciales, discapacidad intelectual moderada y asma CDCCR Discapacidad intelectual severa y asma y CTNND2 Catliker Llanto característico FISIOPATOLOGIA Deleción de 5p15 –Perdida de 100 genes--- retraso mental y asma Deleción 5p 90%, 80% son paternas Translocación balanceada 10% Mosaicismo 5% error en mitosis CARACTERISTICAS CLINICAS Llanto de gato, bajo peso a nacer, microcefalia, pliegue epicantico, raíz nasal ancha Craneofaciales Llanto agudo Microcéfala Cabeza redonda Raíz nasal grane Hipertelorismo (ojos separados) Micrognatia Boca hacia abajo Orejas bajas Paladar hendiso Extremidades Hipotonía y bajo peso Pie quino varo Clinodactilia y sindactilia en 5° Falange Melanie Ambriz García – A01369623 Otros Defectos cardiacos congénitos (Defecto septal ventricular) Discapacidad intelectual características Retraso mental grave clínicas Infecciones recurrentes en los primeros 5 años de vida Desarrollo sexual normal Hipotonía se vuelve hipertonía Recién nacido Bajo peso al nacer Microcefalia Cara redonda Hipertelorismo Hendiduras palpebrales Puente nasal grande Pliegue epicantico https://www.youtube.com/watch?v=1NdHo3rY8Q0&t=1s COMPLICACIONES - Infecciones respiratorias y gastro recurrentes en los primeros 5 años Otros - Anormalidades en laringe y epiglotis - Hipotonía ---Hipertonía con la edad DIAGNOSTICO Detecta microdeleciones Citogenética Hibridación o FISH FISH Mapeo del cromosoma, creas tu sonda, separas el dna, e hibridas la sonda Melanie Ambriz García – A01369623 PRONOSTICO Mortalidad 10% Expectativa 50 años Melanie Ambriz García – A01369623 2. Monogénicos Enfermedades monogénicas clásicas Herencia monogénica o Localización: autosoma, cromosoma sexual, mitocondria o Dominante y recesivo. Ligado al cromosoma X: dominante o recesiva o Hombres homocigotos o Mujeres: Pueden ser heterocigotas u homocigotas o Los alelos se expresan únicamente en los cromosomas X Autosómicos: hombres y mujeres lo expresan igual Ligados al X Hombres homocigotos A veces las mujeres no lo expresan porque tiene copia de respaldo, pueden ser heterocigotas y homocigotas Autosómicas dominantes 50 % de los trastornos mendelianos o Heterocigoto Melanie Ambriz García – A01369623 o Homocigoto o Heterocigoto compuesto o 50% de los hijos estarán afectados 2.1 Neurofibromatosis (TRANSTORNO AUTOSOMICO DOMINANTE) Neurofibromatosis: Vídeo, Anatomía & Definición | Osmosis EPIDEMIOLOGIA/ FACTORES DE RIESGO Neurofibromatosis tipo 1 y 2: Herencia autosómica dominante o mutación espontanea. TIPO 1: RECKLINGHAUSEN 1/3, 000(INCIDENCIA) Herencia autosómica dominante Penetrancia completa >10 años Expresividad variable 50% de novo ( NO HAY ANTECEDENTES EN FAMILIA) Afecta piel, ojo, huesos y nervios 10% desarrolla tumores malignos de la vaina del nervio periférico (MPNST) TIPO 2: CENTRAL 1 / 25, 000 Riesgo de: - Leucemias - Tumores malignos de vaina del nervio FISIOPATOLOGIA Mutación del gen supresor de tumores →Perdida de función →Crecimiento celular desinhibido→ desarrollo de neurofibroma Autosómica dominante, penetrancia completa, expresividad variable 17q11.2→ NF1→ Proliferación celular descontrolada NF tipo 1: Mutación del gen NF1 (100% de penetrancia) Neurofibromatosis tipo 1: Codifica la proteína neurofibirna Ubicado en el cromosoma 17 Inhibe el crecimiento y la proliferación celular por medio de inhibir la vía de Melanie Ambriz García – A01369623 transducción de señales de RAS (Inhibe mediante la estimulación de la GTPasa) Neurofibrimina→ Regulador de vía RAS, supresora de tumores 60 exones → Perdida de función Deleción: Ocasiona aparición temprana de múltiples neurofibromas, más anormalidades de iQ, manos y pies grandes, dismorfias faciales - Cambio en el marco de lectura sin sentido, splicing o sentido equivocado NF1 segmentario: Características de NF1 pero solo una parte del cuerpo. Papas sanos o mosaico Mutaciones frameshift, missense en línea paterna. Codón 1809 En 8 años puede no haber cuadro clínico aun por lo que el dx se hace molecular Codifica la proteína Merlín o Schwannomin Merlina→ Estabilizador celular de membrana Neurofibromatosis tipo 2 (es más rara) Ubicado en el cromosoma 22 Producción de Merlín protein en cromosoma 22 (22q.12.1) Síntomas ocurren entre 18-24 años CARACTERISTICAS CLINICAS NF TIPO 1 NF TIPO 2 (Síndrome de von Recklinghausen) (Central) NO SHWANOMA → Neurofibromas múltiples (celulas de → Shwannomas bilaterales Shawn) : Tumores benignos de la vaina de los Acufenos Hipoacusia Desequilibrio nervios periféricos que se originan de las - Localizado en el celulas de la cresta neural y afecta a nervios meato acústico PIEL mielinizados interno, afectando al 99% > 7 años nervio Numero variable vestibulococlear Incrementa con e embarazo - Tinnitus → Edad de inicio: Adolescencia Melanie Ambriz García – A01369623 - Pérdida de audición o vértigo →Epilepsia, nódulos en piel y manchas café con leche → Manchas café con leche: Aumentan con la edad, 99% a los 12 años. Bordes lisos → Efélides: Manchas en axila e ingle, labios 1-3mm (PECAS) 85% a los 3 años >90% adultos → Neurofibromas: Neoplasia benigna de celulas de Schwann >7 años, incremento en embarazo → Neurofibroma plexiforme: Con mayor MEC discretos y homogéneos 50% pacientes. Antes de 18 → Pecas axilares e inguinales: Edad de aparición entre 3 y 5 años → Nódulos de Lish: Hemartomas → Opacidades subcapsulares pigmentados en iris, no afectan la visión → Cataratas de aparición temprana, generalmente bilaterales → Edad de aparición: Entre 5 y 10 años. → No están al nacimiento 90% pacientes de >16 → glioma óptico bilateral que envuelve al OJOS quiasma (Ocasiona perdida de la visión unilateral y proptosis): 15 % se observan en RM antes de los 6 años, frecuentemente bilateral, 5% sintomático (perdida de la agudeza visual, proptosis) y regresión espontanea Melanie Ambriz García – A01369623 →Ptosis palpebral bilateral o unilateral indicativo de algún grado de hipoplasia del ala mayor del esfenoides LA MUÑECA DE TOY STORY → Macrocefalia relativa: Frente - 2 DS por arriba y frente prominente → Escoliosis : 10-26% → Displasia del ala del esfenoides MUSCULO → Pseudoartritis de tibia 2 – 3%, nacimiento a 3 años tercio distal de tibia y peroné defecto intrínseco en formación de hueso Hipoplasia del ala mayor del esfenoides OTROS →Hipertensión arterial- estenosis de la → Shwannomas en nervios arteria renal craneales y periféricos →Características debidas a la disfunción de los melanocitos: → Tumores cerebrales y espinales - Lugares de café con leche (Meningiomas, benignos, pero si - Marrón (hiperpigmentado), estos son espinales ocasionan macula o parche plano compresión en el cordon espinal - Edad de inicio: Antes de los 2 (Dolor, entumecimiento y debilidad) años si son cerebrales ocasionan → Convulsiones o signos neurológicos debilidad visual, y muscular) focales debido a lesiones cerebrales como meningiomas: 10% (espasmos infantiles, → Neuromas acústicos – 8th par parciales complejas) craneal (VESTIBULOCOCLEAR) →Hipoacusia unilateral 10% - BilateraL → Esfenosis de arteria renal - Tinnitus → Cefalea 20% → Hidrocefalia → Leucemias y aumento X5 de cáncer de mama en 1400 mutaciones Alteración en producción, depósito de matriz de fibrilina-1 (Microfibrillas da fuerza y soporte a tejido conectivo) (componente estructural de microfibrillas 10-12nm) → Fuerza y soporte a tejido elástico y no elástico. Atrapa TGF-b y lo inactiva (sobreactivacion de TGF-b → crecimiento) (-Fibrina→-soporte a los tejidos) Disminuye fibrilina 1 → Baja formación de microfibrillas→ Sobreactivavion de TGF- B →Debilidad de finras elastincas y no elásticas→ Signos y síntomas Piel Pulmón Riñón Cardiovascular musculoesquelético Cornea Zónula ciliar Proteína de control Ocasionada Factor de crecimiento transformante por mutación Proteólisis Melanie Ambriz García – A01369623 MARFAN NEONATAL →De novo en exones 24-32 → Nunca es hereditario →Mueren al primer año de vida →Enfisema pulmonar →Insuficiencia cardiaca congestiva MUEREN POR FALLA CARDIACA GENOTIPO - FENOTIPO Mutaciones por sustitución de AA Variable Mutaciones que causan perdida o Mas severo ganancia en el marco de lectura ( deleciones, inseciones ,Frameshift) Mutaciones que crean un Codón de paro Leve prematuro Alteraciones en la porción central del Neonatal gen 24-32 - NUNCA hereditario, - mueren en el 1er año de vida - enfisema pulmonar Melanie Ambriz García – A01369623 - insuficiencia cardiaca congestiva. Mutaciones en exones 59-65 Leve CARACTERISTICAS CLINICAS Enfermedad del tejido conectivo hiperlaxo Talla desproporcionada (Segmento inferior mayor a superior) ( 2 en 20 años →Ectopia del cristalino o > 3 en menores de 20+1 →Puntuación sistémica >7 - Ectopia lentis →Dilatación aortica - Mutación FBN1 - Puntuación sistémica de 7 - O Ectopia lentis + Mutación en FNB1 Diagnóstico molecular Secuenciación o trageted-gene DIAGNOSITCO GENETICO Genetic testing FBN1 → Secuence análisis y gene-targeted deletion duplication análisis El síndrome de Marfan se manifiesta clásicamente con un desplazamiento superior y temporal del cristalino (hacia arriba y hacia afuera). La homocistinuria también produce un hábito marfanoide , pero se manifiesta con un desplazamiento inferior y medial del cristalino (hacia abajo y hacia adentro). Melanie Ambriz García – A01369623 Tratamiento con LOSARTAN Losortan se dedica a inactivar TGF- B Tambien hay beta bloqueadores 2.3 Acondroplasia https://www.osmosis.org/learn/es/Achondroplasia Melanie Ambriz García – A01369623 EPIDEMIOLOGIA Tipo más común de displasia esquelética Causa más común de baja estatura desproporcionada 1 / 25, 000 rnv 80% es de novo Homocigotos = LETAL Penetrancia completa Edad paterna avanzada >35 años Adultos tienen esperanza de vida 10 años menos 7.5% muerte súbita en el 1er año ETIOLOGIA Mutación de ganancia de función del gen receptor 3 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR3) en el cromosoma 4 Mutaciones nuevas (esporádicas) en aproximadamente el 80% de los casos Herencia autosómica dominante en aproximadamente el 20% de los casos (la homocigosidad es letal perinatalmente FISIOPATOLOGIA Autosómica dominante, penetrancia completa, expresividad completa 4p16. 3 →FGFR3 (Inhibe el crecimiento del hueso ) (CROMOSOMA 4) FGFR3 defectuoso → estimulación continua del receptor por FGF → proliferación inhibida de condrocitos →↓ Osificación endocondral → Deterioro del crecimiento óseo longitudinal Osificación intramembranosa normal de los huesos craneofaciales → cabeza desproporcionadamente grande en relación con las extremidades 2 MUTACIONES EN EL GEN Transición G a A en nucleótido 1138 Inhibe proliferación y diferenciación Transición G a C del nucleótido 1138 de cartílago, acortando huesos largos. SOLO AFECTA A HUESOS CON CRECIMIENTO ENDOCONDRAL, no intramembranosos Mas común en arginina y glicina CARACTERISTICAS CLINICAS Hipoplasia medio facial (A nivel maxilar, mentón salido) Macrocefalia Craneofaciales Cejas prominentes Retrusión a la mitad de la cara Aplanamiento de la nariz Melanie Ambriz García – A01369623 Frente abombada Puente nasal profundo con narinas antivertidas Hipoplasia medio facial Deformación del oído medio: Otitis media recurrente Plastipondilia es indicador (Aplastamiento cervical) Laxitud Acortamiento rizomelico (tronco largo, brazos y piernas cortos) (HUMERO Y FEMUR SON MAS CORTOS) Dedos cortos / mano en tridente Braquidactilia (Falanges cortas) Tórax corto Xifosis torácica Hiperlordosis lumbar Extensión de codo limitada Hipermovilidad de cadera Extremidades Hipotonía Baja estatura Torso de tamaño normal Pequeño agujero magno: Compresión de la medula cervical Lordosis lumbar y cifoescoliosis Estenosis del canal espinal: Dolor lumbar y de piernas, parestesias, disestesias, incontinencia. Varus (Leg deformity “Knees out”) (COMPLICACIONES) DIAGNOSTICO USG prenatal (Medida del fémur mas largo de lo normal) - Acortamiento rizomelico Clínico - Dx diferencial con displasia tanatoforica Interconsulta congénita Melanie Ambriz García – A01369623 Perfil radiológico completo – plastipondilia es indicador (Aplastamiento cervical) Radiografa de huesos largos Evaluación antropométrica Mutación targeted gene FGFR3 98%: c. 1138G → A = Proteína Gly380Arg Molecular 1%: c. 1138G→C= Gly380Arg Las mutaciones de novo aumentan con la edad del padre. COMPLICACIONES Muerte súbita > 1 AÑO DE VIDA Hidrocefalia—Estrechamiento del Tronco cerebral ERGE Epilepsia Déficit intelectual EPOC Apnea obstructiva del sueño Obesidad Apiñamiento dental Abombamiento de huesos Dolores y deformidades de articulaciones y columna Si los papas comparten la mutación es letal prenatal y postnatal en poco toempo MANEJO Visita a: Neuro, pediatra, genética, Neumo,cardio, rehab, orto, nutri, odonto, radiología (Fragmento de unión foramen magnum/craneocervical) TRATAMIENTO →GH NO FUNCIONA →Osteotomías, fojadores externos: doloroso →Vasoritide: Analogo de CNP (C type natriuretic peptide (CNP) analogs. It Works by increasing cartilage cell growth which results in increades bone growth) →BiOMARINE Fase III Melanie Ambriz García – A01369623 Melanie Ambriz García – A01369623 2.4 Fibrosis Quística https://www.osmosis.org/learn/es/Cystic_fibrosis EPIDEMIOLOGIA →Segundo trastorno metabólico genético más común en individuos de ascendencia del norte de Europa → 1 / 3, 500 RN (1:2500 blancos) 1: 25 portadores (blancos) →Expectativa de vida 44 años ETIOLOGÍA Trastorno hereditario autosómico recesivo ocasionado por una proteína CFTR (Reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística) defectuoso por una mutación en el gen CFTR en el brazo largo del cromosoma 7 Mutación más común es delta F508 (ΔF508), deleción del codón que lleva a ausencia de fenilalanina (F) en la posición 508 de la proteína CFTR Los niños cuyos padres son ambos portadores heterocigotos de fibrosis quística tienen un 25% de posibilidades de verse afectados por la enfermedad. FISIOPATOLOGIA Gen CFT3 en 7q31.2 → Canal de CI en membrana apical de celulas epiteliales → Moco espeso y deshidratado Mutación más común es mutación II: ΔF508, deleción que resulta en ausencia de fenilalanina en la posición 508 de las proteínas CFTR F508: 37 EXONES CFTR: 27 exones proteínas 170 kD Canal de cloruro tiene 5 dominios Gen CFTR codifica la proteína CFTR Generalidades componente del cloruro regulado por ATP en membranas celulares. Infecciones por S. aureus, Pulmones pseudomonas y H. influenzae B Moco bloquea excreción de Páncreas exocrino enzimas pancreáticas exocrinas, se acumulan y dañan Daños en páncreas generan Intestino malabsorción →Prolapso rectal y distensión abdominal Canal de cloruro transporta Cl- Glándulas sudoríparas desde la luz hacia la célula Melanie Ambriz García – A01369623 (REABSORCION)- su defecto→ no hay reabsorción del lumen hacia la glándula→ absorción reducida de Na y H2O→ pérdida excesiva de sal y niveles elevados de NaCl en sudor. Canal de cloruro dependiente de ATP defectuoso →incapacidad para reabsorber Cl- de la luz de las glándulas sudoríparas →Reabsorción reducida de NA+ y H2 O →Perdida excesiva de sal y niveles elevados de NaCl en el sudor Canal de cloruro regulado por ATP defectuoso → incapacidad para transportar Cl- intracelular a través de la membrana celular → secreción reducida de Cl- y H2O → acumulación de Cl- intracelular → ↑ reabsorción de Na + (a través de ENaC ) ;→ ↑ reabsorción de H 2 O ;→ formación de moco hiperviscoso → acumulación de secreciones y bloqueo de pequeños conductos de los órganos afectados → inflamación crónica y remodelación → daño a los órganos ↑ Reabsorción de Na + → aumenta la diferencia de potencial transepitelial entre el líquido intersticial y la superficie epitelial ;es decir, la carga negativa aumenta Melanie Ambriz García – A01369623 El canal de cloruro transporte Cl DE LA CÉLULA AL LUMEN (SECRECIONES)- su defecto→no hay transporte de Cl intracelular→ menor secreción de Cl y H2O→ formación de moco hiperviscoso→ acumulación de Glándulas exocrinas secreciones y bloqueo de pasaje→ inflamación crónica→ daño al órgano aumento en la reabsorción de Na→ potencial transepitelial diferente entre el fluido intersticial y la superficie epitelial. Sistema hepatobiliar Melanie Ambriz García – A01369623 Melanie Ambriz García – A01369623 CLASES Clase Efecto en CFTR Mutación 1 No producción proteína 2 Defecto en tránsito y Phe508del proteínas dobladas con ubiquitinación y degradación 3 Defecto en regulación (no Gly551Asp se puede activar) 4 Reducción en transporte Arg117His de CI 5 Defecto de ajuste con producción de CFTR Melanie Ambriz García – A01369623 CARACTERISTICAS CLINICAS Íleo meconial Gastrointestinal Adenocarcinoma de íleo Desnutrición, falla de medro Crecimiento vacilante Pancreatitis Insuficiencia pancreática exocrina - Esteatorrea maloliente - Malabsorción - Distensión abdominal Melanie Ambriz García – A01369623 - Deficiencia de vitaminas liposolubles Anomalías del hígado y de las vías biliares - Colecistolitiasis - Colestasis - Metamorfosis grada del hígado → Cirrosis hepática - Cirrosis biliar Obstrucción intestinal Prolapso rectal Hernia inguinal Enfermedad pulmonar obstructiva crónica con bronquiectasias Sinusitis crónica: Pólipos nasales Tos productiva recurrente o crónica e infecciones pulmonares - S. aureus causa más común de infección pulmonar en la infancia Respiratorio - P. aureuginosa causa más común de infecciones en la edad adulta Otras bacterias - Burkholderia cepacia_ Síndrome de cepacia, una neumonía necrotizante grave - S. neumonía Signos de insuficiencia respiratoria crónica Sudor salado Glándulas sudoríparas Posible desperdicio de electrolitos Genital Urogenitales - Hombres: infértiles Melanie Ambriz García – A01369623 Azoospermia obstructiva: - Espermatogenesis puede estar intacta - Conductos deferentes ausentes - Mujeres: Fertilidad reducida - Moco cervical viscoso que obstruye fertilización - Amenorrea Baja fertilidad COMPLICACIONES Gastrointestinal íleo meconial - Vomito bilioso - Distensión abdominal - No pasa el meconio Dx: X-ray de abdomen con contraste, signo de Neuhauser Respiratorio Aspergillosis alérgica brocopulmonar Enfisema pulmonar - Pneumotorax - Pulmonar cor (Estructura afectada o no funcional del ventrículo derecho ocasionado por desórdenes respiratorios primarios. DIAGNÓSTICO Melanie Ambriz García – A01369623 Tamizaje neonatal Tripsinógeno inmunorreactivo (IRT) alto Cl>60 mEq/L Evidencia de dos mutaciones en el gen CFTR que causan la FQ y un resultado de la prueba de cloruro en el sudor ≥ 30 mmol/L Test de sudor POTENCIAL NASAL ANORMAL Mutación en CFTR d-F508→ Genética Mutación más frecuente. 50- 70 % son homocigotos y 40% heterocigotos compuestos Países con alta prevalencia de portadores → Ayuda dx prenatal Tamiz de portadores Prueba CFTR fisiológica positiva con prueba de diferencia de potencial nasal anormal o medición de corriente intestinal TRATAMIENTO Neumología, gastro, genética, nutrición, medicina reproductiva y rehabilitación Intervención Dosis elevada de ibuprofeno farmacológica Broncodilatadores: SABA (Agonistas de acción corta beta agonistas) Preservación Mucolíticos de la función - Salina hipertónica pulmonar - Dornase alfa Intervención no Técnicas de liberación aérea farmacológica Melanie Ambriz García – A01369623 Fisioterapia de pecho convencional (CPT) Optimización Suplementos de enzimas pancreáticas de la nutrición Moduladores Solamente este aprobado para pacientes con mutaciones especificas de CFTR (F508, GD11D) Corregir el plegamiento de proteínas de membrana mutantes (tipo 2) Lumacaftor CFTR→d-F508 Aumentar función de proteínas de membrana Ivocaftor CFTR→Gly551Asp tipo 3 (apertura del canal y proteína activada) Terapia de molécula peuquña: Atalauren Saltar codones sin sentido o de stop 2.5 Galactosemia https://www.osmosis.org/learn/es/Disorders_of_carbohydrate_metabolism:_Pat hology_review Leloir pathway: Galactosa es transportada por SGLT1 (hacia la célula) → Glut 2 Importante para la producción glucoconjugados que están involucrados en SNC  Melanie Ambriz García – A01369623 EPIDEMIOLOGIA 1 /40, 000 – 60, 000 recién nacidos Afecta a ambos sexos por igual Autosómico recesivo Inicia en la lactancia (contraindicación) y puede ser mortal Fallece el 75% sin tratamiento Galactokinasa → asociado a cataratas Diphosphato galactosa- 4- epimerase (UDO-galactose-4-epimerase) →Afecta eritrocitos FISIOPATOLOGIA Autosómico recesivo, penetrancia incompleta, expresividad variable 9p13.3 → GALT →Acumulación de Gal-1p (Galactosa 1-fosfatouridiltransferasa) y galactitol Gen tiene 11 exones Galactosa→glucosa 17q25.1-GALK1 Deficiencia de Galactosa -1- fosfatouridiltransferasa Acumulación de Galactosa-1-P, (GALT) clásica Galactosa. Galacitol y galactonato en hígado y riñón 1  Melanie Ambriz García – A01369623 Galactoquinasa (GALK1) Cataratas por galactitol en Acumulación de galactosa, cristalino galactitol y galactonato+galactosuria 2 Fosfato de uridina-galactosa-4-epimerasa (GALE) Hipoacusisa por acumulación 3 Hipoacusia de galactosa, galactitol NO+ aminoaciduria  Melanie Ambriz García – A01369623 Variante los Ángeles (Asn214Asp): No cambios en estabilidad enzimática + alta de lo normal Variante Duarte: bioinestabilidad, asintomático Mutación heterocigota: peor→desestabiliza Mutación homocigota: revierte inestabilidad PONER FOTO CARACTERISTICAS CLINICAS Ictericia y coagulopatía Riesgo de sepsis por E.coli Debilidad de alimentación Vomito, diarrea Fallo de medro Hipoglucemia Daño hepatocelular, hepatomegalia Ictérica Neonatos Hiperamonemia Gal-1>3.5 Galactitol se cumula→ lesión celular osmoritca en el ojo→ Cataratas infantiles (dolor para empajejar y es bilateral) Leukocoria/Pupila Blanca (Reflejo pupilar blanco) Sepsis por infección de E. coli Mayores Dispraxia verbal Melanie Ambriz García – A01369623 Retraso mental y problemas motores Falla ovárica prematura Cataratas congénitas transitoras → si no se da tratamiento CLASIFICACION Actividad enzimática de GALT 5% (síntomas presentes a los pocos días del inicio de la lactancia) Galactosemia clásica La más común y severa Deficiencia en GAL1-P URIDYLTRANSFERASA (GALT) Actividad enzimática 25% (forma más leve por déficit parcial, dx por tamiz neonatal) 70% es por missense mutation en el exón 6, P. Q188R→9p13 no convierte Galactosemia Duarte en galactosa a la glucosa entonces la galactosa se metaboliza a galacitol y galactonato Manifestaciones - Poor sucking - Failure to thrive - Vomito Melanie Ambriz García – A01369623 - Diarrea - Jaundice - Hepatomegalia - Hipoglicemia - Catarata en 30% de niños, pero se resuelve - + galactosa = hipoacusia No tan severa Deficiencia de galactoquinasa o GALK Gen GALK1 17 q 25.1 Convierte galactosa a galactosa-1- Galactosemia II fosfato Baja actividad enzimática Cataratas por acumulación de galactitol Gen GALE 1p36.11 Deficiencia de epimerasa o GALE (UDP-4 epimerasa) Muy rara Convierte UDP-galactosa a glucosa 1- - Mayoría asintomática - Posible Características clinicas Jaundice Hipotonía Galactosemia III Dismórfico Failure to thrive Esplenomegalia, Catarata Baja actividad enzimática Galactosemia Galactosuria Aminoaciduria Pérdida de audición/ Hipoacusia (EN MAYOR MEDIDA) Deficiencias cognitivas Melanie Ambriz García – A01369623 “Fruits from the Galapagos are kind” (galactokinase and fructokinase deficiencies present with mild symptoms). SIN TRATAMIENTO En caso de no tratar: 10% sufre sepsis (E. coli), hiperbilirrubinemia, voagulopatoa, daño hepatocelular, muerte, catarata nuclear progresiva y shock Algunos niños son asintomáticos y pueden llevar una vida normal Diagnostico >10 mg /dl de galactosa total: ↑ Tamiz metabólico galactosa/galactosa-1-fosfato en sangre Galactosuria: Urine dipstik negativo para azucares Cuantificación de GALT- eritrocitos Concentración de Gal-1-P en eritrocitos + concentración de galactos + Galactitol en orina Bilirrubina sérica total: Diagnostico hiperbilirrubinemia Concentración de Gal-1-p (galactosa 1 fosfato) en eritrocitos >2 mg/dL Concentración de galactosa Melanie Ambriz García – A01369623 Galactitol en orina - mmol/mol de creatinina Análisis de DNA para detectar mutaciones en GALT: P. Gln188Arg→ Europeo +- falla ovárica, lenguaje dispraxico en homocigoto (en el gen GALT exón 6 se encuentra en aproximadamente 60-70% de lo