Unidad V: Genética del CÁNCER PDF

Unidad V: Genética del CÁNCER Enfermedad caracterizada por la proliferación descontrolada de las células del cuerpo y que puede dar origen a formaciones tumorales El cáncer es una enfermedad genética es decir, es causado por cambios en los genes que controlan...

Unidad V: Genética del CÁNCER Enfermedad caracterizada por la proliferación descontrolada de las células del cuerpo y que puede dar origen a formaciones tumorales El cáncer es una enfermedad genética es decir, es causado por cambios en los genes que controlan la forma como funcionan nuestras células, especialmente la forma como crecen y se dividen Mecanismos diversos que conllevan a una proliferación celular anómala.  Desarrollo del cáncer CARCINOMA In situ Des-diferenciación angiogénesis proteasas TRANSICIÓN EPITELIO- MESENQUIMÁTICA Malignidad INICIACIÓN PROMOCIÓN PROGRESIÓN EXPANSIÓN CLONAL  El 90% de los cánceres humanos estén provocados por factores ambientales o CARCINÓGENOS nutricionales que inducen a un proceso de carcinogénesis. Estos incluyen el hábito de fumar, ciertos hábitos dietéticos y a productos químicos y a fármacos. Se estima que el 10% restante se debe a factores genéticos, víricos y a las radiaciones.  Agente Tipo de cáncer Benzopireno (Tabaco) Pulmonar Alcohol Boca, faringe, laringe, esófago Grasa dietética Mama Asbesto Tracto respiratorio, Mesotelomia Pleural y Peritoneal Comida fermentada Estomacal Estrógenos Endometrial, de Ovario, Mama Luz UV Piel Leucemia, Tiroides, Mama, Pulmonar, boca, Estomacal, Colon, vejiga, de Radiación X y Gamma Ovario, Piel, SNC Tamoxifeno Endometrial Dietilestilbestrol en el útero Cáncer infantil Cambios Radiación transabdominal Cáncer infantil genéticos: Aflatoxina Hígado Algunos Hollín, carbón (barrida de chimenea) Escrotal provocan Níquel (Refinamiento de níquel) Pulmonar, Nasal directamente Polvo de madera (trabajo con Nasal mutaciones del madera) ADN Cr(VI) (trabajo con cuero) Pulmonar Gas mostaza Tracto respiratorio, Pulmonar 2-naftilamina Vejiga VPH Cervical, Oral, de faringe, de vagina, de vulva, cabeza/cuello, escrotal, Anal H. pylori Estomacal mutagénicos VEB Linfoma de células B, Nasal, de faringe, Estomacal Virus de Herpes Sarcoma de Kaposi Polyomaviridae (por ejemplo JCV) Cerebral HTLV-1 Leucemia de células T Hepatitis B y C Hígado  Cambios epigenéticos: silenciamiento de genes  TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Proceso en que la célula convierte una señal en respuesta MEDIO EXTERNO RETROALIMENTACIÓN  (Mutaciones (Mutaciones heredadas) adquiridas) 5-10% -Mama y Ovario -Xeroderma pigmentoso -Colon -Sindrome Li-Fraumeni - Síndrome de Lynch ESPORADICO HEREDITARIO Ocurre a edad avanzada Ocurre a edad temprana Acúmulo de alteraciones genéticas Alteraciones heredadas en genes a lo largo de la vida del individuo de alta penetrancia Bajo riesgo de desarrollar cáncer Alto riesgo desarrollar cancer Sin desarrollo de tumors asociados Otros tumores asociados Casos aislados de individuos afectados Varias generaciones afectadas  GENES ASOCIADOS AL CÁNCER: LOS ONCOGENES Y LOS GENES SUPRESORES TUMORALES Proliferación celular regulada + - +++ Proliferación celular desregulada (aumentada) + -  PROTO-ONCOGÉN (inactivo/basal) ONCOGÉN (activo) Se define como un gen alterado que se activa por mutación de un gen normal (proto-oncogen) y cuya función provoca una sobre-estimulación patológica de la división y proliferación celular. El efecto de la mutación de un oncogen es dominante a nivel celular, es decir, basta que un único alelo esté mutado o alterado para que exista una GANANCIA DE FUNCIÓN y con ello, un efecto de sobrerregulación de la proliferación celular. Los proto-oncogenes/oncogenes codifican para proteínas que actúan a distintos niveles celulares  TIPOS DE ONCOGENES Ganancia de función SEÑALIZACIÓN FACTORES DE CRECIMIENTO (EGF, TGFα) INTRACELULAR Treonin-serin kinasas (raf) Tirosin-kinasa (abl) GTPasa (ras) FACTORES DE CRECIMIENTO erbB1 (EGFR; HER1)/erbB2 (HER2/neu) (Receptores tirosin-kinasas) v-SIS / HST / INT-2 FACTORES DE HORMONO- TRANSCRIPCIÓN DEPENDIENTES Myc-fos-jun  Factores de crecimiento Sobreproducción de factores de crecimiento Proliferación cellular, inhibición de la apoptosis. Promueve tumorogénesis y angiogenesis. HER-2/Neu (erb-2) (Human Epidermal Receptor 2) Codifica para el receptor de factor de crecimiento epidérmico en humanos tipo 2. Este receptor se encuentra a niveles moderados en algunas células normales y tal como el nombre del gen indica, está involucrado en las respuestas celulares a factores de crecimiento. El gen HER-2/neu es amplificado en 30% de los cánceres de mama en humanos, un tipo de cáncer muy agresivo y metastásico. Ej:Trastuzumab RAS GEN MYC Myc es un proto-oncogen que codifica para un regulador transcripcional que actúa directamente a nivel del ADN y regula la expresión de muchos genes asociados a distintos procesos celulares (ej: ciclinas D).  DIVISIÓN CELULAR Ciclo celular y su relación con el cáncer. MITÓGENO DEPENDIENTE Ciclina D1 E2F MITÓGENO INDEPENDIENTE PUNTO DE RESTRICCIÓN GEN hTERT TELOMERASA BCL2: ANTIAPOPTÓTICO BCL2 SOBREPRODUCCIÓN O ACTIVACIÓN SUPERVIVIENCIA CELULAS MALIGNAS  MYC AMPLIFICACION ONCOGÉN ONCOGÉN ONCOGÉN ERB-B2 CD1 Phi t(9,22) Recíproca (LMC) TRANSLOCACIÓN ONCOGÉN ONCOGÉN Gen Quimérico BCR-ABL NUEVO PROMOTOR DESCONTROL SIN CONTROL ONCOGÉN VIDA MEDIA ONCOGÉN Tipos de alteraciones sobre los protoncogenes que conllevan a la activación anómala de MUTACIONES PUNTUALES ONCOGÉN vida media los mismos (oncogenes). TRANSLOCACIONES  GENES SUPRESORES TUMORALES (activo) GENES SUPRESORES TUMORALES (inactivo) Los genes supresores tumorales codifican proteínas que controlan y restringen la proliferación celular. Además están implicados en puntos de control del ciclo celular y la apoptosis. También protegen a la célula en respuesta al daño del ADN. Se trata de un grupo de genes muy heterogéneo cuya pérdida de función ocurre solo cuando ambos alelos están alterados. La pérdida de su función estimula indirectamente al desarrollo tumoral ya que facilita la acumulación y aumento de la frecuencia de las mutaciones y favorece la proliferación celular al no controlar correctamente el ciclo celular o al no estimular la apoptosis cuando es requerida.  SUPRESORES TUMORALES Pérdida de función Guardianes Impiden el crecimiento descontrolado directamente (gatekeepers) deteniendo el ciclo celular o de ser necesario estimular la muerte celular programada (apoptosis). Cuidadores Intervienen en la reparación del ADN manteniendo (caretakers) la integridad genómica.  Hipótesis de los 2 eventos La pérdida de función de los genes supresores puede (1° EN LÍNEA GERMINAL) aparecer por mutaciones heredadas + mutaciones de novo u otros eventos tales como una inactivación por metilación (factores epigenéticos), silenciamiento transcripcional, deleción intesticial, procesos de no disyunción, etc. PÉRDIDA DE HETEROGOCIDAD En cáncer hereditario, es más común que se vean alterados los genes supresores tumorales Ejemplos de genes supresores tumorales: - RB - TP53 - APC - MSH2/MLH1 - BRCA1/BRCA2  Otros ejemplos de supresores tumorales mama y ovario (3 VECES 1 FLIAR. 10 VECES +1) Colon no poliposo Rb: gen del retinoblastoma (supresor tumoral)  La proteína p53 participa a distintos niveles. P53: FACTOR DE TRANSCRIPCIÓN. Presente en casi todas las células. El silenciamiento del gen supresor tumoral (TP53) en ratones, provoca una disminución en su supervivencia. El efecto es mayor si se silencian ambos alelos, lo cual indica que el efecto es aditivo de acuerdo a la hipótesis de los dos eventos favoreciendo la malignidad tumoral. Gen TP53: codifica para el supresor tumoral P53 (Adenomatous polyposis coli) Cyc D1 myc MLH1/MSH2: genes asociados a la reparación mistmach (MMR) Es un mecanismo post-replicativo que “chequea” todo el material replicado y detecta errores de mal apareamiento entre bases. La mutación de estos represores tumorales será causa de acumulación de mutaciones en el genoma y posible desarrollo de cáncer Ej: cáncer de colón. BRCA1/BRCA2”breast cancer” Las proteína BRCA2 recluta proteínas accesorias que permiten la formacion del complejo proteico responsables de la reparación de las roturas de la doble hebra de AND mediante recombinación homóloga.  BRCA1 P GENES IMPLICADOS EN CANCER DE MAMA: FACTORES AMBIENTALES IMPLICADOS EN CANCER DE MAMA - BRCA1 - BRCA2 ESTRÓGENOS - TP53 (P53) PROGESTERONA - PI3K MENARQUIA TEMPRANA - PALB2 MENOPAUSIA TARDIA - HER2/Neu - PTEN - CHEK2 - ATM - STK11 EDAD TEMPRANA 1º EMBARAZO+LACTANCIA+ ACTIVIDAD FISICA REGULAR BRCA: Herencia autosómica dominante (no fenotipicamente!!!)