Unidad V Enfermedades Origen Genético PDF

Unidad V: Enfermedades de origen genético “Enfermedades con componente genético: patologías multifactoriales” Herencia poligénica: caracteres determinados por muchos genes que en conjunto y por efecto “aditivo” generan la expresión de un fenotipo determinado....

Unidad V: Enfermedades de origen genético “Enfermedades con componente genético: patologías multifactoriales” Herencia poligénica: caracteres determinados por muchos genes que en conjunto y por efecto “aditivo” generan la expresión de un fenotipo determinado. Caracteres. Cualitativos Enfermedades (Presencia/ausencia) Rasgos Cuantitativos Cuantificables. Ej. Talla, peso, presión Fenotipos sanguínea, parámetros bioquímicos.  Múltiples genes de ditintos loci Genotipo Genotipo Ambiente Ambiente Distribución “normal”. Curva de Gauss Características humanas con distribución normal: Presión arterial, dermatoglifos, circunferencia cefálica, estatura, Inteligencia, color de piel (grado de pigmentación), metabolismo basal, longevidad, grado de resistencia a enfermedades Herencia multifactorial: suma a la herencia poligénica el efecto del medio ambiente. Modelo (hipótesis) Enfermedades multifactoriales siguen un patrón continuo pero que cuando sobrepasan determinado “umbral” provoca una discontinuidad. Susceptibilidad, predisposición, Intensidad de compromiso  Ejemplos de enfermedades multifactoriales h) Cáncer Características de las enfermedades multifactoriales o de herencia compleja. Relación muy estrecha dentro de un entorno familiar o agrupamiento familiar (agregación familiar) El umbral dentro de un grupo familiar es distinto que el de una población. Esto significa que dentro de una familia la predisposición es mayor ¿Por qué? Interacciones similares Gen-gen; gen-ambiente Mecanismos exactos desconocidos en Estudios familiares las enfermedades multifactoriales Susceptibilidad genética de enfermedades multifactoriales: Genes Ambiente - Estudios de agregación familiar - Determinar la proporción genética y ambiental de la enfermedad - Mapeo genético, identificación de los alelos responsables. Carácter/enfermedad Terminologías: Concordancia y discordancia: estudio entre individuos emparentados = = Riego empírico de recurrencia Estudios de agregación familiar (Nº de casos, grado de parentesco, ambiente) Individuos emparentados Estudios de casos y controles Estudios de concordancia entre gemelos monocigotos y dicigotos Estudios de casos de adopción. Enfermedad Parentesco λr Esquizofrenia Hermanos 12 Razones de riesgo o riesgo relativo (λr): es una medida Autismo Hermanos 150 de la agregación familiar de una enfermedad. Compara Bipolaridad Hermanos 7 la prevalencia de una enfermedad dentro de un entrono familiar con la prevalencia de dicha enfermedad en la Diabetes mellitus tipo 1 Hermanos 35 población. Enfermedad de Crohn Hermanos 25 Esclerosis múltiple Hermanos 24 Estudios de correlación (rasgos cuantitativos): Comparación de alelos entre parientes Presión arterial pariente 1 con un determinado rasgo o enfermedad. (-1, 0, +1) Comparación de ambientes entre parientes Con un determinado rasgo o enfermedad Presión arterial pariente 2 Influencia genética Heredabilidad h2 (rasgos cuantitativos): es una medida de hasta qué punto los genes o alelos de varios loci son responsables de una característica dada o enfermedad. (0-1). 0: los genes no influyen en nada sobre la varianza fenotípica. 1: los genes influyen totalmente en la varianza fenotípica. Ejemplos de enfermedades multifactoriales con factores genéticos y ambientales conocidos Conjunto de trastornos metabólicos. Se caracteriza por la glucemia elevada de manera persistente o crónica. Esto a su vez es debido a un defecto en la producción Diabetes Mellitus de insulina, a una resistencia a la acción de ella para utilizar la glucosa, a un aumento en la producción de glucosa o a una combinación de estas causas. Otras variantes de diabetes: - Diabetes gestacional - Diabetes alternativas generadas por causas específicas: - Enfermedades primarias del páncreas - Endocrinopatías - Infecciones - Farmacológicas - Diabetes de origen genéticos -Diabetes monogénicas -Diabetes neonatal -Diabetes MODY Patogenia de la DM Compromiso cerebral Insuficiencia renal Pérdida de la visión, cataratas Enfermedades coronarias e infartos de miocardio Alteraciones de los vasos sanguíneos  DM-1 Incidencia: 1/500 Se caracteriza por hipoglucemia causada por una carencia absoluta de insulina, hormona producida por el páncreas. Estos enfermos necesitan inyecciones de insulina durante toda la vida. Se presenta por lo común en niños y adolescentes, aunque puede aparecer en etapa posterior de la vida. A veces se manifiesta por signos y síntomas graves, como estado de coma o cetoacidosis. Estos enfermos no suelen ser obesos, pero la obesidad no es incompatible con este diagnóstico. Estos enfermos tienen un riesgo aumentado de padecer complicaciones micro y macrovasculares. Destrucción de las células β de los Islotes de Langerhans del páncreas Autoinmune Multifactorial (Ac anti pancreáticos) Factores ambientales: Factores genéticos - Virales/bacterianas - Nutricionales - Farmacológicas  DM-2 Incidencia: 1/20 Se caracteriza por hiperglucemia causada por un defecto en la secreción de insulina, por lo común acompañado de resistencia a esta hormona. De ordinario los enfermos no necesitan insulina de por vida y pueden controlar la glucemia con dieta y ejercicio solamente, o en combinación con medicamentos orales o insulina suplementaria. Por lo general, aparece en la edad adulta, aunque está aumentando en niños y adolescentes. Está relacionada con la obesidad, la inactividad física y la alimentación malsana. Al igual de lo que sucede con la diabetes de tipo 1, estos enfermos tienen un riesgo aumentado de padecer complicaciones micro y macrovasculares. Resistencia a la insulina. No Autoinmune Multifactorial Factores ambientales: Factores genéticos - Virales/bacterianas - Nutricionales - Farmacológicas Factores genéticos: asociaciones Complejo mayor de histocompatibilidad: Conjunto de genes localizados en el brazo corto del cromosoma 6p21. DM-1 Codifican para antígenos (glucoproteínas) leucocitarios y se hallan asociados a procesos inmunitarios. Locus clase II Locus DRB1 Alelos o genes HLA-DR3 y HLA-DR4 del CMH Locus DQB1 Otros alelos o genes: Ej. DQβ Cadena β: posición 57 (Asp) “IDDM1” Resistencia a la DM-1 Cadena β: posición 57 (otro aminoácido) Transtorno 90% de enfermos con DM-1 autoinmunitario Susceptibilidad a la DM-1 Homocigotos para el gen DQβ sin Asp 57. Células páncreas  Zona promotora del Gen de la insulina Repeticiones en tándem DM-1 Cromosoma 11p15 Otros loci asociados a DM-1: Polimorfismos de un único nulceótido (SNPs) de los genes CTLA4 y PTPN22 Antígeno-4 asociado al Linfocito T Citotóxico Tyrosine-protein phosphatase non-receptor type 2 14 pb ricas en G Reconocimiento “temprano” de las células β pancreáticas  Expresión del gen..> insulina en etapa fetal  “protección o resistencia” Epistais: interacción poligénica  DM-2 Muy heterogénea, poligénica Alta complejidad Fuerte componente ambiental “NO HAY LOCIS PREDISPONENTES PRINCIPALES O DOMINANTES” Estudios de SNPs para evaluar el riesgo de padecer diabetes tipo 2 * * Factor de transcripción asociado a la secreción de insulina.  Diabetes MODY: Diabetes de la madurez de inicio en la juventud DM- “monogénicas” Diabetes neonatal Regulación de glicemia Factores genéticos Ingreso celular Retroalimentación mediado por la insulina al heptocito Gen glucoquinasa CGK Convierte glucosa en Glucosa 6-P en hígado y páncreas Empalmes alternativos Diversas mutaciones posibles HNF: factores nucleares del hepatocito. Son factores de transcripción necesarios para el desarrollo de las células pancreáticas o la regulación de la secreción de insulina. Resumen: Subtipo de diabetes DM1 DM2 MODY D. Neonatal Prevalencia (%) < 1 < 10 < 0.01 < 0.0001 Edad de inicio Infancia/adolescencia Madurez/edad Adolescencia Antes de los 6 meses avanzada /juventud Herencia Poligénica Poligénica Monogénica Monogénica N° de genes > 20 loci Numerosos Al menos 8 Al menos 10 genes Fisiopatología Autoinmune Resistencia a la Disfunción de Disfunción de células β insulina células β  La hipertensión arterial (HTA) es una enfermedad crónica caracterizada por un Hipertensión arterial incremento continuo de las cifras de la presión sanguínea en las arterias caracterizada por una presión sistólica sostenida por encima de 139 mmHg o una presión diastólica sostenida mayor de 89 mmHg. Está asociada con un aumento medible del riesgo de accidente cerebro-vascular, enfermedades renales y cardiovasculares. Mutifactorial Peso, tabaquismo, alcohol, alimentación (sal), hormonal (renina), resistencia a la insulina, edad, sedentarismo, factores genéticos. Hipertensión secundaria: aparece como consecuencia de una enfermedad primaria. Aparece en edad temprana. Hipertensión esencial: Sin causa justificable o aparente. Aparece en edad adulta. La presión arterial es producto del gasto cardíaco y la resistencia vascular sistémica Bases genéticas de la hipertensión arterial Los genes candidatos más importantes son probablemente los relacionados al sistema renina-angiotensina- aldosterona (SRAA), pero también se considera los relacionados a la síntesis y metabolización de los esteroides adrenales y los que afectan el tono vascular, el transporte iónico y el manejo renal del sodio, entre otros. Contractibilidad miocárdica, volemia y resistencia vascular  Alta correlación entre niveles de presión sanguínea Con angiotensinógeno. Altos niveles de angiotensinógeno en hipertensos. Mutaciones: alteraciones (aumento) en los niveles de angiotensinógeno. 2 MUTACIONES importantes: M235T y T174M) Glucocorticoides, hormonas tiroideas Estrógenos