Genetica Mendel Eredità Poligenica PDF

Siamo tutti uguali………… Tutti abbiamo le caratteristiche che ci contraddistinguono come appartenenti alla stessa specie: quella umana …………Siamo tutti diversi Tutti abbiamo delle diversità che ci danno la possibilità di essere peculiari, unici ...

Siamo tutti uguali………… Tutti abbiamo le caratteristiche che ci contraddistinguono come appartenenti alla stessa specie: quella umana …………Siamo tutti diversi Tutti abbiamo delle diversità che ci danno la possibilità di essere peculiari, unici  Molte delle diversità che ci contraddistinguono sono tramandate geneticamente Il mignolo curvo (dominante) Attaccatura dei capelli “a V” (dominante) Le fossette facciali Il lobo staccato (dominante) (dominanti)  Avere peli sulle ultime Piegare il pollice all’indietro falangi (dominante) di 45 gradi (recessivo) Piegare variamente la Destra su sinistra (dominante) lingua (dominante) Caratteristiche osservabili??!  Il DNA è l’unica macromolecola in grado di assicurare agli organismi viventi informazioni di identità e diversità allo stesso tempo attraverso la Fedeltà e Non fedeltà di trasmissione del messaggio genetico alle generazioni successive Nella trasmissione di un messaggio IDENTITA’e DIVERSITA’ dove irrinunciabilmente non si Dove è possibile cambiare deve cambiare messaggio il messaggio e originare variabilità  "Non sempre cambiare equivale a migliorare, ma per migliorare bisogna cambiare" Winston Churchill Corso di Laurea Magistrale in Biologia della Salute MUTAZIONE Università di Palermo LOF = Loss Of Function GOF = Gain Of Function I primi i tentativi di spiegare l’ereditarietà… Ippocrate 🡺 Pangenesi (460-379 a.C.) «pangeni», particelle che si staccano da parti del corpo ed entrano negli organi riproduttori Aristotele (384-322 a.C.) 🡺 i figli ereditano il potenziale per produrre varie caratteristiche corporee e non le particelle che le determinano  Nell’Ottocento… Gli studi sull’ereditarietà del periodo avevano portato alla teoria della mescolanza, basata su due principi: ⮚ i due genitori danno un uguale contributo alle caratteristiche della prole ⮚ nella prole i fattori ereditari si mescolano Grazie a numerosi esperimenti, G. Mendel confermò il primo presupposto e smentì il secondo. Mendel, il padre della genetica Gregor Mendel (1822-1894), monaco e naturalista. Compì studi di Genetica in un orto del monastero di Brno, nell’odierna Repubblica Ceca.  Guardare a come si genera e non a come si è: ⮚ nasce la GENETICA (Seconda metà dell’Ottocento) Corso di Laurea Magistrale in Biologia della Salute Disciplina che ha per oggetto di studio le leggi e i meccanismi con cui si trasmettono i caratteri da una generazione all’altra Università di Palermo I metodi di Mendel Utilizzo di piante di pisello odoroso (Pisum sativum) La sua ricerca si basava su: ⮚ il controllo dell’impollinazione ⮚ la scelta dei caratteri ⮚ la scelta della generazione parentale ⮚ l’approccio matematico La prima legge di Mendel: la dominanza Incrocio monoibrido ⇒ le piante P differiscono per un solo carattere Incrociando due linee pure, il tratto che compare in F1 è il tratto dominante, mentre il tratto recessivo non appare nella prima generazione filiale. Gli individui ibridi della prima generazione filiale F1 manifestano solo uno dei tratti presenti nella generazione parentale (P) La seconda legge di Mendel: la segregazione Nella seconda generazione filiale (F2), ottenuta per autoimpollinazione di F1, si manifestano sia il tratto dominante sia quello recessivo in rapporto 3:1 Il fattore ereditario rimasto latente nella F1 fa ricomparsa nella F2 Quando un individuo produce gameti, le due copie di un gene (gli alleli) si separano, e ciascun gamete riceve solo una copia Conseguenze della seconda legge di Mendel… ❑ “Fattore ereditario” presente in due forme alternative ❑ Un individuo eredita due varianti del fattore ereditario per ogni carattere, uno da ciascun genitore ❑ GENE => tratto di DNA corrispondente ad una precisa sequenza nucleotidica localizzata in un punto preciso del cromosoma, detto LOCUS, che codifica per un dato carattere ❑ ALLELE => variante, forma alternativa di uno stesso gene ❑ OMOZIGOSI - ETEROZIGOSI Com’è organizzato il DNA nelle cellule eucariote? ⮚ DNA è avvolto attorno a proteine dette ISTONI e forma una struttura chiamata NUCLEOSOMA. ⮚ Gli istoni collegati tra loro da un tratto di DNA assomigliano ad un «filo di perle» (Fibra 10 nm). ⮚ Questa struttura si avvolge su se stessa formando una fibra elicoidale di CROMATINA e poi sempre più aggrovigliata. ⮚ Al momento della divisione cellulare la cromatina si spiralizza a costituire i CROMOSOMI. Ogni cellula possiede due serie di cromosomi omologhi, uno ereditata dalla madre e una dal padre. I geni codificanti per gli stessi caratteri si trovano nella stessa posizione (locus genico). Tuttavia, due cromosomi omologhi possono portare alleli uguali o alleli diversi Sui cromosomi omologhi sono presenti due alleli per ciascun carattere Gli alleli possono essere: ❖ uguali ⇒ Un individuo si dice omozigote per un gene se ha due alleli uguali. - Omozigote Dominante LL - Omozigote Recessivo ll ❖ diversi ⇒ Se invece i due alleli presenti sono diversi l’individuo è eterozigote per quel gene. Se un organismo è eterozigote per un certo carattere… - L’allele che determina l’aspetto ed è visibile è detto dominante - L’allele che non ha effetti visibili è detto recessivo Genotipo & Fenotipo L’insieme degli alleli che determinano un certo carattere è definito genotipo (es. ll – LL - Li). L’insieme di caratteri visibili è detto fenotipo (es. seme rugoso). RICORDA… Mendel ha elaborato le sue leggi senza sapere dell’esistenza di cromosomi e meiosi. Oggi noi sappiamo che… La meiosi spiega la segregazione Quadrato di Punnett È un diagramma che consente di prevedere le combinazioni alleliche risultanti da un incrocio. Se su un lato si riportano i gameti femminili (aploidi) e sull’altro quelli maschili (aploidi), all’interno si otterranno tutti i possibili genotipi (diploidi). ⇒ Rapporto Genotipico ⇒ Rapporto Fenotipico Il testcross Serve a determinare se un organismo con fenotipo dominante è … omozigote o eterozigote??? L’individuo in esame viene incrociato con un omozigote recessivo e si osserva il fenotipo della progenie. La terza legge di Mendel: l’assortimento indipendente Durante la formazione dei gameti, geni diversi si distribuiscono l’uno indipendentemente dall’altro 24 La meiosi spiega l’assortimento indipendente Gli alleli di geni diversi segregano in modo indipendente gli uni dagli altri durante la metafase I della meiosi  Segregazione e assortimento indipendente: La vera fonte di variabilità in meiosi Corso di Laurea Magistrale in Biologia della Salute Università di Palermo  Genetica e Matematica Mendel aveva solide conoscenze matematiche che lo aiutarono a spiegare i meccanismi dell’ereditarieta. La segregazione delle coppie di alleli alla formazione dei gameti e la riformazione delle coppie al momento della fecondazione seguono le leggi della probabilità La scala delle probabilità va … ⇒ da 0 (evento impossibile) ⇒ a 1 (evento certo). La somma di tutti i possibili risultati di un evento deve essere 1 es. Lancio della moneta testa/croce ½ + ½ = 1 Il risultato di un lancio non è influenzato dai lanci precedenti pertanto ogni lancio è un evento indipendente  Genetica e Matematica Legge del prodotto Es. se lanciamo contemporaneamente due monete, qual è la probabilità che entrambe diano testa? Questo è un evento composto è la probabilità è data dal prodotto delle probabilità dei singoli eventi indipendenti ½ × ½ = ¼ Questo vale per la genetica! Legge della somma Es. Qual è la probabilità che un labrador della generazione F2 sia eterozigote per il gene del colore del pelo? Esistono due modi in cui i gameti prodotti dalla generazione F1 possono combinarsi per produrre l’eterozigote: - N può derivare dalle cellula uovo ed n dallo spermatozoo - Viceversa, n dalla cellula uovo e N dallo spermatozoo La probabilità di avere un eterozigote è ¼ + ¼ = ½ Gli alberi genealogici mostrano la trasmissione dei caratteri umani Analisi dell’ALBERO GENEALOGICO Per sapere quali caratteri umani sono dominanti e quali recessivi i genetisti raccolgono il maggior numero possibile di informazioni sulla loro presenza nella storia di una famiglia. Tali dati vengono organizzate per realizzare uno schema detto Albero Genealogico Malattie genetiche ⮚ dovute ad alleli dominanti o recessivi Molte malattie genetiche sono controllate da un singolo locus genico localizzato sugli autosomi, cioè i cromosomi non sessuali Malattie Autosomiche Malattie Autosomiche Recessive Dominanti Albinismo Polidattilia Fibrosi Cistica Acondroplasia (nanismo) Anemia falciforme Còrea di Huntington Portatore Sano Gli alleli dominanti che causano malattie letali sono più rari degli alleli recessivi. Molti disordini genetici si possono diagnosticare in anticipo Esistono diverse procedure per rilevare alcuni dei disordini genetici più comuni attraverso la diagnosi prenatale: o analisi delle cellule fetali (amniocentesi) o analisi dell’embrione o analisi della cellula uovo Villocentesi è da preferire nei casi in cui ci sia u ‘elevata probabilità di anomalie genetiche, dal momento che si effettua nelle prime settimane di gravidanza, quando è possibile intervenire Purtroppo queste tecniche di indagine possono comportare perdite ematiche, parto prematuro, aborto. Di conseguenza l’uso è limitato ai casi più a rischio. Esami di screening neonatale Tritest Bitest Test biochimici su sangue venoso Integrato dalla translucenza materno nucale Alfa-Fetoproteina Eseguibile più precocemente Estradiolo non coniugato (Si riducono del 25-30% in caso di trisomia 21) Beta-HCG (Aumenta del doppio rispetto ad una gravidanza normale)  LA TRASMISSIONE DEI CARATTERI o ne azi t mu mantenimento … procede secondo un equilibrio dinamico… Nella trasmissione di un messaggio IDENTITA’e DIVERSITA’ dove irrinunciabilmente non si Dove è possibile cambiare deve cambiare messaggio il messaggio e originare variabilità Dalla variabilità genotipica alla variabilità fenotipica A  Come interagiscono gli alleli? Nel corso del Novecento le conoscenze nel campo della genetica hanno Una mutazione ampliato epuò dare origine modificato a leggi in parte le un nuovo allele di un di Mendel. gene (evento raro) ⮚ L’allele selvatico (wild-type) è quello presente in natura nella maggior parte degli individui e produce un fenotipo atteso. ⮚ Allele mutante se produce un fenotipo diverso. Allele selvatico e mutante occupano lo stesso locus e vengono ereditati secondo le leggi di Mendel. Un gene il cui locus è occupato dall’allele selvatico per meno del 99% dei casi è detto polimorfico Poliallelia Condizione in cui in una specie per un certo gene, a seguito di mutazioni casuali, possono esistere più di due alleli Ricorda: un individuo diploide contiene sempre solo due alleli Dominanza incompleta Gli eterozigoti mostrano un fenotipo intermedio a quello dei parentali. I geni coinvolti non sono né dominanti né recessivi. Esempi di dominanza incompleta… Colore delle bocche di leone: incrociando varietà con fiori bianchi e varietà con fiori rossi si ottengono ibridi dal colore rosa. - Esempi di dominanza incompleta… Ipercolesterolemia: - individui con genotipo II ⇒ normali - individui eterozigoti Ii ⇒ colesterolo doppio rispetto al normale - individui ii ⇒ possono avere infarti già a 2 anni di età Allele dominante II codifica per per una proteina di membrana che agisce da recettore per le LDL (Low Density Lipoproteins), che trasportano colesterolo nel sangue. tali recettori legano le LDL e le convogliano alle cellule che metabolizzano il colesterolo. Senza tali recettori i livelli di LDL nel sangue sono elevati e tendono ad accumularsi, predisponendo all’aterosclerosi. Eterozigoti ⇒ metà dei recettori Omozigoti recessivi ⇒ totalmente privi Codominanza Due alleli di uno stesso locus portano a due diversi fenotipi, entrambi espressi negli eterozigoti (Es. gruppi sanguigni) Pleiotropia => fenomeno per cui un solo allele può influenzare più di un fenotipo Un esempio è l’allele che determina: il colore del pelo caratteristici occhi nei gatti siamesi PKU (Fenilchetonuria) Malattia autosomica recessiva ⮚ Inattivazione dell’enzima epatico che converte la fenilalanina in tirosina ⮚ Deficit di tirosina => mancata produzione di neurotrasmettitori ⮚ Accumulo del metabolita neurotossico Ac. Fenilpiruvico => ritardo  Come interagiscono i geni? I primi genetisti, Mendel compreso, lavorarono dando per scontato che ogni gene influenza un solo carattere, indipendentemente dall’azione di altri geni Con il procedere delle ricerche questo presupposto si rivelò non sempre vero. Ci sono casi in cui ⮚ due geni interferiscono nel determinare un dato tratto fenotipico (EPISTASI) ⮚ numerosi geni concorrono a determinare un unico tratto fenotipico (EREDITÀ’ POLIGENICA)  I geni interagiscono tra loro Epìstasi (gr. «stare sopra») => un gene influenza e sovrasta l’espressione fenotipica di un altro gene. «Interferenza» Esempio: nei Labrador il colore del mantello dipende dai geni B ed E ❑ Gene B => produzione pigmento B => pigmentazione nera b=> pigmentazione marrone ❑ Gene E => deposizione del pigmento nel mantello E => deposizione del pigmento e=> impedisce la deposizione  un Labrador con alleli BB o Bb è nero anche in presenza degli alleli EE Ee un Labrador con alleli ee è biondo, indipendentemente dagli alleli Bb, perché l’allele e è epistatico sugli alleli B e b un Labrador con alleli bb è marrone sia in presenza di EE o Ee Rapporto fenotipico 9/16 nero 3/16 marrone 4/16 biondo  Altro esempio di interazione tra geni… Allele soppressore: cancella l’espressione di un allele mutante portando all’espressione del fenotipo selvatico. Esempio: allele recessivo «su» di Drosophila melanogaster sopprime l’espressione dell’allele pd (occhi porpora) => occhi rossi L’influenza di più geni e dell’ambiente Caratteri semplici =>determinano differenze fenotipiche di tipo qualitativo (variano in modo discontinuo) Esempio: i caratteri studiati da Mendel liscio/rugoso, bianco/rosso Caratteri complessi => determinano differenze quantitative e dipendono dall’interazione fra geni e ambiente (variano in modo continuo entro un certo ambito) ⮚ Altezza nelle persone (basso/statura intermedia/alto) ⮚ Colore degli occhi => un certo numero di geni controlla la sintesi e la distribuzione dl pigmento. Occhi neri hanno molto pigmento, castani meno, verdi, azzurri o grigi ancora meno. In questi ultimi tre casi la differenza di colore dipende dalla riflessione della luce in funzione della distribuzione del pigmento I genetisti chiamano poligenici i caratteri regolati da molti geni e… Loci per un tratto quantitativo (QTL) Geni che concorrono a determinare caratteri complessi  A determinare un carattere sono tre situazioni estreme: trasmissione monogenetica (o mendeliana classica) eredità poligenica fattori ambientali (non mendeliana) Nel caso ideale in cui Risultato dell’interazione dei prodotti di nessun fattore genetico più geni. contribuisce alla Possono: manifestazione del ✔ presentare variazione continua carattere, quest’ultimo nell’intensità della loro dipende esclusivamente manifestazione (quantitativi) dall’azione di fattori ✔ oppure presentarsi in ambientali modalità assenza/presenza (discontinua)  Ciascun carattere può essere posizionato in uno di questi tre estremi o molto più spesso in un punto all’interno di questo triangolo, la cui posizione rispecchia il contributo relativo di uno di questi tre aspetti Si definisce carattere non mendeliano o multifattoriale quel carattere che dipende da due o più loci, con contributo variabile di fattori ambientali Esempi di caratteri poligenici quantitativi Altezza Peso Colore della pelle Colore degli occhi Pressione sanguigna Un carattere quantitativo deve poter essere misurabile all’interno di un intervallo di valori e non semplicemente «assente/presente»  Teoria poligenica dei caratteri quantitativi Elaborata dal matematico e genetista. R. A. Fisher Un carattere poligenico quantitativo subisce una variazione continua spiegabile dall’azione mendeliana di un gruppo di geni, ciascuno dei quali non determina la presenza o l’assenza, ma fornisce un piccolo contributo alla sua intensità Grafico della distribuzione fenotipica => curva di Gauss Un dato genotipo non stabilisce un valore preciso di carattere, ma un intervallo Dott. Fabio Caradonna – Eredità Mendeliana e poligenica nella specie umana Corso di Laurea Magistrale in Biologia della Salute Carattere: colore degli occhi - Allele per colore verde dominante su allele per colore - EYCL1 (A) sul cromosoma 19 verde/azzurro - EYCL2 (B) sul cromosoma 15 - Allele per colore marrone (principale) - EYCL3 (B’) sul cromosoma 15 - Allele per colore marrone/blu. Marrone dominante su Università di Palermo allele per colore azzurro A = verde (dominante) a = azzurro B = marrone (dominante) b = azzurro B’ = marrone (dominante) b’= azzurro Il colore degli occhi umani dipende dalla pigmentazione dell’iride che a sua volta dipende: dalla melanina contenuta nel tessuto epiteliale dell’iride dalla melanina contenuta nello stroma dell’iride dalla densità cellulare dello stroma dell’iride.  Negli occhi azzurri la melanina è depositata nello strato più profondo degli occhi, in quelli scuri su quello più superficiale, in quelli verdi la melanina si deposita invece in piccola quantità sia sullo strato anteriore, sia su quello posteriore. Gli occhi scuri sono quelli più diffusi in tutto il mondo, tanto che in alcune popolazioni sono gli unici osservabili. La percezione del colore dell’iride può variare a seconda della luce e della tonalità cromatica dell’ambiente circostante; da notare che in scarse condizioni di luce, la pupilla si dilata e la sua colorazione nera può nascondere e/o prevalere sul colore degli occhi. ETEROCROMIA: quantità di melanina diversa all’interno dell’iride dei due occhi Dott. Fabio Caradonna – M e1nxd4geelinainfuaneziponoalil Eredità gi (etnipioc:aAnAeBllBa)specie umana 4x 3 geni funzionali (tipo:AaBB, AABb) Corso di Laurea Magistrale in Biologia della Salute 6 per 2 geni funzionali (tipo: AaBb, Aabb, aaBB) 4x1 gene funzionale (tipo aaBb, Aabb) 1x nessun gene funzionale (tipo aabb) 1x6geni funzionali (tipo: AABBCC) ? ? ? ? o 1x nessun gene funzionale (tipo aabbcc) m re 1x8geni funzionali (tipo: AABBCCDD) l a ? P i d ? tià s ? r e v i ? n U x nessun gene funzionale (tipo aabbccdd) Dott. Fabio Caradonna – Eredità Mendeliana e poligenica nella specie umana Carattere: creste delle impronte digitali => Alta ereditabilità Carattere: colore della pelle => Bassa ereditabilità  Relazione tra geni e cromosomi L’osservazione che alcune coppie di geni non seguivano la legge dell’assortimento indipendente di Mendel ha aperto la strada a ulteriori ricerche.  T. H. Morgan e i suoi allievi (1909) intrapresero degli studi volti a verificare la validità della legge di Mendel usando come modello Drosophila melanogaster (il moscerino della frutta) Caratteristiche vantaggiose: ✔ Dimensioni ridotte ✔ Facilità di allevamento ✔ Breve intervallo fra generazioni ✔ Caratteri riconoscibili ✔ Possibilità di indurre mutazioni In molti casi i rapporti fenotipici osservati erano in disaccordo con quelli attesi secondo i principi mendeliani I geni posizionati sullo stessocromosoma non obbediscono alla terza legge di Mendel Questi geni, pur codificando per caratteri diversi, tendono a essere trasmessi insieme e costituiscono una serie di loci definito gruppo di associazione (linkage), localizzato su un dato cromosoma. Il numero di gruppi di associazione tipico di una specie corrisponde al suo numero di coppie di cromosomi omologhi  Perché non tutti i moscerini di Morgan presentavano i fenotipi parentali? Perché nonostante i geni in considerazione fossero associati (sullo stesso cromosoma) l’incrocio produce nuove combinazioni? L’associazione fra geni non è assoluta I cromosomi possono spezzarsi RICOMBINAZIONE Durante la meiosi i cromosomi omologhi si avvicinano e formano le tetradi. Avviene uno scambio reciproco di frammenti di cromosomi (crossing-over) Pertanto, geni collocati in loci differenti di uno stesso cromosoma si separano l’uno dall’altro Se fra geni associati avviene un crossing-over, non tutta la progenie di un incrocio presenta i fenotipi parentali, ma ci sarà una percentuale di ricombinanti. Frequenza di ricombinazione Si calcola dividendo il numero di ricombinanti per il numero totale di discendenti Grazie agli studi condotti su drosofile da Morgan e MAPPE GENETICHE collaboratori, la genetica fece enormi progressi. Alfred H. Sturtevant mise a punto un metodo che usava i dati del crossing over per stabilire la posizione dei loci genici sui cromosomi (MAPPATURA GENETICA). Quanto maggiore è la distanza di due geni su un cromosoma, tanto più elevata deve essere la probabilità che tra di essi si verifichi una ricombinazione genica, perché più numerosi sono i punti in cui può avvenire rottura e ricongiunzione.  DETERMINAZIONE CROMOSOMICA DEL SESSO Nel lavoro di Mendel gli incroci reciproci davano sempre risultati identici. In certi casi l’origina parentale di un cromosoma fa al differenza. Organismi Monoici => uno stesso individuo produce i gameti dei due sessi O => alcuni individui producono solo gameti maschili, altri solo gameti femminili Il sesso di un individuo è determinato da differenze cromosomiche (diverse nei vari gruppi) Cromosomi AUTOSOMI e Cromosomi SESSUALI es. Mammiferi XX (F); XY (M) Uccelli ZZ(M); ZW(F) Nella Drosophila, come nell’essere umano, il cromosoma Y pare povero di geni, mentre il cromosoma X contiene un considerevole numero di geni, presenti in duplice copia nelle femmine. Emizigote => individui che possiedono una sola copia di un gene I geni presenti su X e assenti su Y sono ereditati in rapporti che differiscono da quelli mendeliani.  La trasmissione dei geni legati al sesso Primo es. studiato di carattere legato al sesso è stato il «colore degli occhi» nella Drosophila. Morgan (1910) Allele selvatico = occhi rossi Allele mutante = occhi bianchi  Malattie Genetiche AUTOSOMICHE X-linked Emofilia (Fattore VIII o IX) Dominanti Es. Acondroplasia (nanismo) Distrofia Muscolare di Duchenne Sindrome di Huntington (Distrofina) Recessive Sindrome dell’X fragile Fibrosi cistica Emoglobinopatie Favismo Y-linked Le anomalie dei cromosomi sessuali possono essere causate da: Aneuploidia Delezioni o Duplicazioni parziali Mosaicismo MUTAZIONI - SOMATICHE (Nelle cellule del corpo) - LINEA GERMINALE (nei gameti) A livello molecolare distinguiamo: ⮚ Mutazioni PUNTIFORMI (singola base) ⮚ Mutazioni CROMOSOMICHE (segmenti di DNA) ⮚ Mutazioni CARIOTIPICHE o GENOMICHE (numero di cromosomi) ANEUPLOIDIA Non-disgiunzione MONOSOMIA TRISOMIA SINDROME DI DOWN (trisomia 21) SINDROME DI EDWARDS (trisomia 18) SINDROME DI PATAU (trisomia 13) Delezione di un intero cromosoma X (femmine X0)