Bloco de Anatomia Patológica PDF

BLOCO DE ANATOMIA PATOLÓGICA UP1 + UP2 – CAPÍTULOS 2, 3, 4, 5 E 8 DO ROBBINS O stress celular pode originar duas consequências: adaptação celular e dano celular. Por sua vez, o dano pode ser reversível ou irreversível, resultando em morte celular. O dano celular é a base de todas as doenças! Quais...

BLOCO DE ANATOMIA PATOLÓGICA UP1 + UP2 – CAPÍTULOS 2, 3, 4, 5 E 8 DO ROBBINS O stress celular pode originar duas consequências: adaptação celular e dano celular. Por sua vez, o dano pode ser reversível ou irreversível, resultando em morte celular. O dano celular é a base de todas as doenças! Quais as causas possíveis de dano celular? Hipoxia e Isquémia – provocadas principalmente por obstrução arterial! E qual a diferença entre as duas? A hipoxia é definida como diminuição do oxigénio e a isquémia como diminuição do fluxo sanguíneo (que por sua vez também resulta numa diminuição do aporte de oxigénio, mas os seus níveis estariam normais se não fosse a diminuição do fluxo); Toxinas; Agentes infecciosos; Reações imunológicas – a inflamação causa dano celular; Anomalias genéticas: Desequilíbrios nutricionais; Agentes físicos – trauma, temperatura, radiação, pressão, eletricidade; Idade – a senescência celular provoca uma menor habilidade de responder ao stress. DANO REVERSÍVEL O dano reversível é definido como a condição de adaptação ao stress na qual ainda é possível à célula voltar ao estado normal se o estímulo stressor for removido. Normalmente, associado ao dano reversível ocorre swelling da célula e dos seus organelos causado por entrada de água devido à falha das bombas iónicas da membrana que aumenta a sua permeabilidade. Este swelling é normalmente aparente quando observamos o órgão afetado: Palidez; Turgescência; Aumento de peso. O dano reversível pode também estar associado a acumulação lipídica nos vacúolos celulares, principalmente nos órgãos envolvidos no metabolismo lipídico, como, por exemplo, o fígado, causando esteatose hepática. Quando ocorre dano reversível: ✓ O citoplasma tornar-se mais eosinofílico; ✓ Podem observar-se alterações na membrana; ✓ Ocorre dilatação das mitocôndrias e do retículo endoplasmático; ✓ Verifica-se destacamento dos ribossomas; ✓ Ocorrem alterações nucleares;  ✓ Podem observar-se figuras de mielina no citoplasma – O QUE SÃO FIGURAS DE MIELINA? Aglomeração de fosfolípidos derivados do dano membranar. Qual o ponto de “não retorno” que separa o dano reversível do dano irreversível? Quando há incapacidade de restaurar a função mitocondrial, perda de estrutura e função das membranas e perda da integridade do DNA e cromatina. MORTE CELULAR Por ordem cronológica: Perda de Morte Alterações Alterações Alterações macroscópicas função celular estruturais microscópicas /morfológicas O exemplo importante dos cardiomiócitos: Os cardiomiócitos deixam de contrair após 1-2 minutos de isquémia, mas só começam a morrer após 20-30 minutos. As alterações morfológicas deste evento só são visíveis ao microscópio eletrónico após 2-3 horas da morte celular e ao microscópio ótico após 6-12 horas. NECROSE = “morte acidental”: Ocorre devido a estímulos mais severos (como por exemplo défice de oxigénio e nutrientes em situações de isquémia, dano causado por toxinas, infeções ou trauma); Considera-se uma morte acidental porque ocorre sem ser programada por sinais ou mecanismos bioquímicos, o que acontece é que a lesão é demasiado extensa para ser reparada e o sistema celular simplesmente falha; É SEMPRE PATOLÓGICA! No processo de necrose ocorre PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA e, portanto, LIBERTAÇÃO DOS CONTEÚDOS CELULARES! A necrose está associada a INFLAMAÇÃO, responsável pela iniciação do processo de reparação; Ocorre digestão dos restos celulares pelas próprias enzimas que são libertadas da célula ou por enzimas que são libertadas pelos leucócitos recrutados para o local de inflamação; O extravasamento das proteínas intracelulares é detetável em análises ao sangue (POR EXEMPLO: quando há necrose dos cardiomiócitos há extravasamento de CK e troponinas que são detetáveis nas análises e podem ser utilizadas como marcadores de enfarta do miocárdio!); As células necróticas podem permanecer no local durante algum tempo ou podem ser logo digeridas pelas enzimas e desaparecer; Ocorre com um aumento do tamanho celular (“swelling”); Alterações citoplasmáticas associadas: aumento da eosinofilia, aparência vítrea e homogénea, aparecimento de figuras de mielina mais proeminentes do que nas células com dano reversível, disrupção das membranas dos organelos e dilatação dos mesmos; Alterações nucleares associadas: destruição do DNA e da cromatina  Alteração nuclear em 3 fases: 1. Picnose – diminuição do tamanho do núcleo por condensação e aumento da basofilia; 2. Cariorrexe – fragmentação do núcleo; 3. Cariólise – digestão do DNA pela DNAse com diminuição da basofilia. EXISTEM 5 TIPOS DE NECROSE: NECROSE DE NECROSE NECROSE CASEOSA: COAGULAÇÃO: LIQUEFATIVA: NECROSE Neste tipo de necrose, Este tipo de necrose CARACTERÍSTICA DA a arquitetura do está associado a TUBERCULOSE E DOS tecido é preservada infeções bacterianas e GRANULOMAS! Também durante alguns dias fúngicas, nas quais chamada “cheese like” após a morte celular, ocorre rápida devido à sua aparência apresentando textura acumulação de células esbranquiçada e firme. Ocorre inflamatórias, amarelada tipo queijo desnaturação de ocorrendo a liquefação quando vista proteínas estruturais dos tecidos pelas macroscopicamente. e enzimas bloqueando enzimas dos leucócitos Ao microscópio vê-se a proteólise das – o tecido é uma acumulação de células mortas. Estas transformado num restos celulares com células mortas serão líquido viscoso que uma aparência rosada então digeridas por depois é fagocitado. amorfa, ocorrendo enzimas dos perda total da leucócitos que É O TIPO DE NECROSE arquitetura do tecido infiltram o tecido CARACTERÍSTICO DE sem ser possível após a necrose e os ENFARTES NO SISTEMA distinguir os limites restos celulares NERVOSO CENTRAL! celulares. fagocitados. Se a infeção for Normalmente está Esta necrose é bacteriana está rodeada de células característica de normalmente inflamatórias. ENFARTES EM TODOS associada a pus. OS ÓRGÃOS SÓLIDOS Também chamam EXCETO O CÉREBRO! “gangrena molhada”. NECROSE GANGRENOSA: Um tipo de necrose de coagulação que ocorre nos membros, principalmente inferiores, e envolve várias camadas tecidulares.  NECROSE NECROSE GORDUROSA: FIBRINOIDE: Também chamada Ocorre em reações “esteato-necrose”. imunes em que imunocomplexos Ocorre com áreas (conjunto de anticorpo focais de destruição de + antigénio gordura devido à aglutinados) se libertação de lipase depositam nas paredes pancreática na massa dos vasos e também do pâncreas e cavidade em casos de peritoneal, que ocorre hipertensão severa. na pancreatite aguda. Os ácidos gordos Os imunocomplexos e libertados da proteínas plasmática destruição de gordura que se acumulam na combinam-se com o parede de vasos cálcio formando áreas danificados conferem brancas calcárias = aspeto rosado e SAPONIFICAÇÃO. aparência amorfa. APOPTOSE = “morte programada”: As células ativam enzimas que degradam o próprio DNA e citoplasma; Formam-se corpos apoptóticos resultantes da degradação celular que são rapidamente fagocitados – os fagóticos são recrutados por “eat me signals”, sendo um deles a fosfatidilserina! NÃO HÁ PERDA DA INTEGRIDADE DA MEMBRANA! NÃO está associada a inflamação; É um processo tanto FISIOLÓGICO – por exemplo para eliminar células indesejadas no desenvolvimento ou manter constante o número de células em processos como a embriogénese, turnover de tecidos proliferativos, alteração do útero com o ciclo hormonal, tolerância imunológica – como PATOLÓGICO! Em vez de observarmos um aumento do tamanho celular, ocorre uma diminuição (basicamente a célula encolhe); Alterações nucleares associadas: ocorre condensação e agregação da cromatina e degradação do DNA, pelo que se considera que na apoptose também ocorre picnose, cariorrexe e cariólise. EXISTEM 2 VIAS APOPTÓTICAS:  VIA EXTRÍNSECA: VIA MITOCONDRIAL/INTRÍNSECA: Célula expressa recetor Fas na Responsável pela maioria dos processos superfície -> Linfócitos T CD8+ apoptóticos! expressam o ligando Faz -> Interação entre o recetor e o Estímulos como diminuição de fatores de ligando -> Recrutamento de crescimento, dano no DNA, desnaturação proteica proteínas adaptadoras na célula -> ativam sensores BH3 -> Ativação da Bax e Bak -> que ativam a caspase 8 -> Dimerização das duas -> Inserem-se na membrana ativação da caspase 9 -> cascata mitocondrial e formam poros -> Libertação do de caspases Citocromo C e proteínas pro-apoptóticas -> Ativação da caspase 9 -> cascata de caspases Existem também outros processos de morte celular, como:  Necroptose – engloba características da necrose e apoptose; Piroptose – através da ativação de inflamossoma que ativa caspases; AUTOFAGIA – ocorre digestão lisossomal de componentes da própria célula quando há privação de nutrientes. A célula recicla os seus próprios componentes para obter nutrientes e energia para se manter viva. Pode estar associada a atrofia de tecidos e pode despoletar apoptose caso não seja suficiente para a sobrevivência celular. A digestão ocorre após a junção de um vacúolo digestivo com um lisossoma, formando um autofagolisossomas onde ocorre a digestão enzimática. MECANISMO RESPONSÁVEIS POR DANO E MORTE CELULAR 1) HIPÓXIA E ISQUÉMIA A diminuição do oxigénio leva a uma diminuição da respiração aeróbia por parte das células, diminuindo o ATP disponível, o que, por sua vez, diminui as funções celulares dependentes de energia (transporte, síntese proteica, lipogénese). São ativados mecanismos compensatórios induzidos por HIF-1 (hipoxia induced factor-1). Que mecanismos? - Aumento do fator de transcrição do endotélio vascular (VEGF!) responsável por estimular a angiogénese para serem produzidos novos vasos e aumentar o fluxo; - Aumento do uptake de glicose pela célula; - Aumento da glicólise anaeróbia para compensar a falta de oxigénio. Os tecidos com maior armazenamento de glicogénio sobrevivem mais tempo a situações de hipoxia e isquémia, como o fígado e o músculo. Passado algum tempo, que varia entre os diferentes tipos celulares, se a situação não for revertida, ocorre morte por depleção de ATP: - Devido à falha da bomba Na+/K+ há acumulação de Na+ intracelular e K+ extracelular; - Ocorre aumento do ácido lático devido ao aumento da glicólise anaeróbia. Este ácido lático diminui o pH intracelular, o que causa desnaturação das enzimas pois têm um limite de pH ótimo para o seu funcionamento; - Diminuição da síntese proteica e destacamento dos ribossomas; - O aumento do Na+ intracelular inativa o trocador Na+/Ca2+, pelo que se acumula Ca2+ intracelular; - O aumento dos iões leva a uma entrada de água na célula a favor do gradiente osmótico, causando turgescência, perda das microvilosidades e formação de bolhas. Estas alterações estão normalmente associadas a necrose mas, menos frequentemente, podem ativar a via mitocondrial da apoptose.  LESÃO DE REPERFUSÃO: A lesão de reperfusão é um conceito muito importante em Anat. Pat. Ocorre quando há uma isquémia seguida de restauração do fluxo sanguíneo. A restauração do fluxo, ao contrário do que se possa pensar, causa ainda mais lesão tecidual uma vez que a reoxigenação leva à formação de espécies reativas de oxigénio. Além disso, com a restauração do fluxo são transportados leucócitos, proteínas plasmáticas e fatores do complemento para o tecido, que causam inflamação do mesmo. É de salientar que a mesma lesão pode ter consequências diferentes em tipos celulares distintos, por exemplo: o músculo estriado esquelético consegue tolerar isquémia durante períodos de 2-3 horas sem ocorrer lesão irreversível, enquanto o músculo cardíaco morre ao fim de 20-30 minutos e os neurónios sobrevivem apenas cerca de 2 minutos! 2) ESPÉCIES REATIVAS DE OXIGÉNIO (ROS) O aumento das ROS intracelular pode dever-se a radiação, hipoxia, idade ou inflamação. Além disso, as ROS são produzidas naturalmente nos processos fisiológicos na cadeia respiratória mitocondrial e também pelos fagócitos. As células têm mecanismos para remover as ROS, como ilustrado no esquema abaixo. No entanto, quando os mecanismos falham ou não são suficientes para remover todas as ROS produzidas, a sua acumulação causa: - Modificação, desnaturação proteica e proteólise; - Peroxidação lipídica com dano membranar; - Alteração nos ácidos nucleicos da célula com consequente dano no DNA e mutações. Estas lesões podem causar necrose ou ativar a via mitocondrial da apoptose.  Quais são os mecanismos da célula que removem as ROS? Enzimas SOD (Superóxido Dismutase), catálase e GSH (glutatião), e os antioxidantes como vitaminas A, E e C e B-carotenos. O2 - --- SOD → H2O2 --- GSH e catálase → H20: a enzima SOD é responsável pela conversão do radical altamente reativo superóxido em peróxido de hidrogénio. Depois, o H2O2 é decomposto em água pelas enzimas GSH e catalase. Se não for decomposto, interage com o ferro e forma o radical hidroxilo (OH ) que é a ROS mais reativa de todas e será então responsável pelo dano celular. 3) ACUMULAÇÃO DE PROTEÍNAS DESNATURADAS As proteínas desnaturadas acumulam-se devido à idade, processos infecciosos, mutações no DNA e stress celular. Na síntese proteica normal, existem proteínas chaperonas do retículo que controlam o enrolamento tridimensional das proteínas recém-formadas. Quando ocorre um erro nesse processo, as proteínas são marcadas com ubiquitina pelas chaperonas e sofrem proteólise no proteassoma. Se ocorrer acumulação de proteínas enroladas incorretamente é ativada uma resposta adaptativa: aumento da produção de chaperonas, aumento da degradação proteica e diminuição da tradução proteica. Se houver descompensação destes mecanismos, ocorre apoptose! Este processo está associado a várias doenças degenerativas, como por exemplo Alzheimer (acumulação de proteína β-amiloide) e Parkinson (acumulação de proteína alfanucleína).  4) DANO NO DNA Pode ser causado por radiação, ROS, mutações, e também ocorre naturalmente com a idade, devido às sucessivas replicações e divisões celulares, processos nos quais se vão acumulando erros. Quando ocorre dano no DNA: - 1º há um aumento da proteína p53 que para o ciclo celular na fase G1 para permitir a reparação do DNA antes da sua replicação; - 2º se o dano for demasiado extenso ou incorrigível, a p53 ativa a via mitocondrial da apoptose. Se houver défice de p53 ou estiver mutada, não há eliminação das células, estes erros persistem e desenvolvem-se mutações que podem evoluir e formar cancros. (Mas todo este processo será falado na UP3 e UP4!) 5) INFLAMAÇÃO A inflamação, principalmente se persistente ao longo do tempo ou se resultar numa resposta exagerada por parte do corpo, leva a uma acumulação de moléculas inflamatórias que secretam produtos que não só destroem os microrganismos, mas também o tecido do hospedeiro, causando, em última instância morte celular por necrose ou apoptose. 6) TOXINAS As toxinas têm efeitos diretos e latentes nas células. Ocorrem efeitos diretos quando a própria toxina (como por exemplo no envenenamento com mercúrio) causa dano e morte celular por se ligar diretamente a um componente molecular ou organelo. Ocorrem efeitos latentes quando as toxinas são convertidas em metabolitos ativos que atuam nas celas causando dano. Esta conversão ocorre normalmente associada ao sistema citocromo P450 no fígado. A disfunção mitocondrial e a alteração da permeabilidade das membranas são dois dos principais eventos em que culminam estes mecanismos de dano celular! ADAPTAÇÃO CELULAR Adaptação celular é definida como as alterações REVERSÍVEIS no número, fenótipo, atividade metabólica ou função das células em resposta a mudanças no ambiente que as rodeia. As adaptações podem ser: Fisiológicas: quando são estimuladas por hormonas ou mediadores químicos endógenos ou necessidades relativas a stress mecânico;  Patológicas: quando ocorrem para escapar a lesão celular, comprometendo a função normal da célula. Podemos dividir os mecanismos de adaptação celular em 4 tipos: HIPERTROFIA: HIPERPLASIA: Aumento do tamanho celular que provoca Aumento do número de células de um o aumento do tamanho do órgão, sem tecido devido a aumento da proliferação formação de novas células (apesar de estimulada por fatores de crescimento. poder ocorrer hipertrofia e hiperplasia em simultâneo). Exemplos: Ocorre por aumento das necessidades Fisiológica – aumento do número de funcionais da célula ou estimulação por células do epitélio glandular da mama na fatores de crescimento ou hormonas. gravidez e na puberdade Exemplos: Patológica – sangramento menstrual anormal por aumento da estimulação por Fisiológica – aumento do tamanho do estrogénios ou hiperplasia da próstata útero estimulado por hormonas devido à excessiva estimulação com androgénios. Patológica – hipertrofia do miocárdio!  ATROFIA: METAPLASIA: Diminuição do tamanho de células de um Alteração de um tipo celular adulto para tecido que pode originar consequente outro que resista melhor às novas diminuição do tamanho do órgão por condições ambientes através de perda de substância. reprogramação das células-tronco. Há diminuição da função celular, mas não Pode originar uma transformação ocorre morte celular. Com esta maligna se persistir! diminuição de função há diminuição da síntese proteica e aumento da degradação Exemplos: de proteínas e pode ocorrer devido a: - Nos fumadores (principalmente se menos carga de trabalho celular, tiverem défice de vit A) ocorrer diminuição da inervação, menor aporte de transformação do epitélio colunar ciliado nutrientes, diminuição da estimulação da traqueia e brônquios para um epitélio endócrina e fatores associados ao estratificado pavimentoso que resiste envelhecimento. melhor ao fumo do tabaco, mas à custa Estabelece-se um novo equilíbrio atingido da maioria dos mecanismos protetores entre o tamanho celular e o fluxo (cílios, muco) sanguíneo, aporte de nutrientes e - Quando ocorre refluxo gástrico crónico, estimulação trófica. o epitélio estratificado pavimentoso do esófago sofre uma metaplasia intestinal e torna-se colunar, o que permite às células produzirem muco que as protege do ácido gástrico Outros conceitos importantes: Atrésia: condição devido a falha congénita na qual um órgão oco tem o lúmen obstruído por ter o orifício condutor fechado ou ausente; Hipoplasia: diminuição da atividade formadora de tecidos orgânicos que resulta num órgão que se desenvolveu pouco, menor e mais leve que o normal, apesar dos padrões básicos da sua arquitetura continuarem os mesmos; Agenesia: ausência completa ou parcial de um órgão ou tecido no estágio embrionário;  Aplasia: na aplasia forma-se um esboço embriológico de um órgão, no entanto, não se desenvolve, pelo que se encontra ausente após o nascimento. ACUMULAÇÕES INTRACELULARES Substâncias podem acumular dentro das células no citoplasma, nos organelos (principalmente nos lisossomas) ou no núcleo. Esta acumulação ocorre quando há uma degradação ou remoção inadequada das substâncias ou excesso de deposição das mesmas. 1) ESTEATOSE (“Transformação Gordurosa”) Acumulação de triglicerídeos no citoplasma das células do parênquima dos tecidos, que ocorre principalmente no fígado. É uma lesão reversível que pode ser causada por toxinas, má nutrição proteica, diabetes, obesidade, anoxia ou abuso de álcool. Histologicamente, é possível observar vacúolos lipídicos que, devido ao corte e fixação, aparecem como bolas brancas observados ao microscópico. Como o fígado é o principal órgão responsável pelo metabolismo lipídico, é o local mais comum para ocorrência de esteatose, comumente dividida em alcoólica (quando se deve a abuso de álcool) e não alcoólica (causa, por exemplo, por uma hepatite. Na cirrose é também comum observarem-se evidências de esteatose. 2) COLESTEROLOSE Acumulação de ésteres de colesterol ou colesteril que ocorre principalmente nos fagócitos por aumento da fagocitose de lípidos. A causa mais frequente é a aterosclerose. 3) ACUMULAÇÃO DE PROTEÍNAS (Hialinose) É um tipo de acumulação menos comum. Ocorre, por exemplo, em pacientes com síndrome nefrótico pois, como há maior filtração e consequente reabsorção proteica, há maior probabilidade de acumulação de vesículas com proteínas nas células do túbulo contornado proximal. Outro exemplo exemplo de acumulação proteica intracelular são os Corpos de Russell nos linfócitos B por acumulação de imunoglobulinas no retículo endoplasmático. A acumulação de material de natureza proteica confere às células e tecidos um aspeto histológico hialino – vítreo, claro, homogéneo, translúcido, amorfo e mais eosinofílico. *NOTA: não confundir com a amiloidose em que, apesar de ocorrer acumulação de proteínas disfuncionais, na amiloidose essa acumulação é extra e não intracelular.* 4) ACUMULAÇÃO DE GLICOGÉNIO (Glicogenose) Acumulação de glicogénio relacionada com erros do metabolismo do glicogénio ou da glicose, resultantes de deficiências enzimáticas, que afetam o processamento da síntese de glicogénio ou a sua degradação nos músculos e fígado. Se o organismo não consegue metabolizar o glicogénio, ele irá acumular. Também ocorre frequentemente no epitélio tubular renal e nos cardiomiócitos em pacientes com Diabetes, devido ao aumento da glicose em circulação. 5) ACUMULAÇÃO DE PIGMENTOS Podem ocorrer acumulações de pigmentos endógenos ou exógenos. Dos pigmentos exógenos, o mais comum é o carvão. A acumulação de carvão é chamada ANTRACOSE e ocorre normalmente nos pulmões, associada ao tabagismo,  populações que habitam áreas muito poluídas ou mineiros. Apresenta-se histologicamente como uma acumulação de pigmento preto, livre ou fagocitado, no parênquima do órgão ou nos gânglios linfáticos associados. A nível de pigmentos exógenos podemos ainda observar outro pigmento escuro, quando os macrófagos das camadas cutâneas fagocitam o pigmento da tinta de tatuagem. Dos pigmentos endógenos, os mais comuns são: - Lipofuscina: pigmento castanho-amarelado que se acumula principalmente no coração, fígado e cérebro com o envelhecimento e atrofia dos tecidos. É um marcador de lesão por radicais livres uma vez que se trata de uma acumulação de lípidos e proteínas que sofreram peroxidação por ROS, e pode ser observada ao microscópio com a coloração de Zielh-Neelsen. Os corações podem demonstrar atrofia parda do miocárdio, que ocorre na caquexia. Na caquexia há perda de proteínas, inclusive das miofibrilas dos miocardiócitos, que diminuem de volume. Se estas células contiverem lipofuscina, a cor parda do pigmento torna-se visível macroscopicamente. - Melanina: pigmento castanho ou preto sintetizado nos melanócitos que pode acumular nos queratinócitos e macrófagos. Pode ser observada ao microscópio com a coloração de Fontana Masson. - Hemossiderina: pigmento castanho/dourado composto por micelas de ferritina que acumula nos macrófagos quando há excesso de ferro armazenado no organismo. Causa hemossiderose, normalmente patológica, mas fisiológica em macrófagos da medula óssea, baço e fígado. Cora com Perls (“Azul de Prússia”) para ser observado ao microscópico. CALCIFICAÇÃO PATOLÓGICA A nível microscópico, a calcificação aparece como um aumento da basofilia, a nível macroscópico como deposição de grânulos esbranquiçados. Pode dividir-se em: DISTRÓFICA: metabolismo do cálcio normal no organismo, mas a sua deposição ocorre em tecido lesado ou morto que não o consegue metabolizar, pelo que se acumula. Pode ocorrer na aterosclerose e nas válvulas cardíacas lesadas (é uma causa importante de estenose aórtica nos velhinhos!). É comum em áreas de necrose caseosa na tuberculose; METASTÁTICA: os tecidos são normais, mas há hipercalcemia pelo que o excesso de cálcio acaba por originar a sua deposição. Afeta principalmente os vasos sanguíneos, rins, pulmões e a mucosa gástrica e ocorre em situações em que há aumento da hormona PTH, aumento da destruição óssea (como na doença de Paget, imobilização ou tumores), insuficiência renal e excesso de vitamina D (por exemplo na sarcoidose). ENVELHECIMENTO CELULAR Com o envelhecimento ocorre um declínio progressivo da atividade funcional das células em que há acumulação de mutações no DNA nuclear e mitocondrial e diminuição da replicação celular. Isto acontece uma vez que as células entram num estado de SENESCÊNCIA quando atingem o seu limite de divisões viáveis devido ao encurtamento dos telómeros, a partir do qual não se conseguem dividir mais e ocorre paragem do ciclo celular. E o que são os telómeros? Os telómeros são sequências repetitivas de DNA nas pontas dos cromossomas que os protegem de fusão e degradação e permitem a replicação integral do DNA. A cada replicação, uma pequena parte dos telómeros não é copiada, pelo que, ao longo de vários ciclos, eles vão ficando cada vez mais curtos até que deixam de conseguir proteger o cromossoma e o ciclo celular é interrompido. Os telómeros são mantidos nas células germinativas devido à presença da enzima telomerase, no entanto, a maioria das células somáticas não expressa telomerase, pelo que apresentam um limite replicativo. Uma homeostasia proteica deficiente que se instala com o envelhecimento também está na origem da diminuição das funções celulares, pois a velocidade e quantidade da síntese proteica deixam de ser suficientes para compensar a degradação. O stress e as doenças crónicas agravam este processo de envelhecimento celular. Com o envelhecimento ocorre, ainda, um estado de inflamação persistente devido à acumulação e células danificadas e outras substâncias que recrutam células inflamatórias, a que se dá o nome “inflammaging” (e que falarão muitooo em geriatria!) Uma forma de diminuir os efeitos do envelhecimento celular é a restrição calórica! Uma vez que aumenta a reparação do DNA e a homeostasia proteica, por diminuir as vias de sinalização da insulina e IGF e a via mTOR. EDEMA 60% do nosso corpo é constituído por água, dos quais 2/3 são intracelulares e 1/3 são extracelulares. Da quantidade de água extracelular, 5% corresponde ao plasma sanguíneo. O edema é a acumulação de água no espaço extravascular intersticial. Edema distingue-se de efusão na medida em que a efusão é a acumulação de fluido nas cavidades (hidrotórax, hidropericárdio, hidroperitoneu/ascite). É de salientar o conceito ANASARCA – edema severo e generalizado. É importante, ainda, salientar a diferença entre transudado e exsudado. O transudado é pobre em proteínas enquanto o exsudado é rico em proteínas. O edema pode ser causado por hiperemia ou congestão – e qual a diferença entre estes dois processos? Ambos se referem a um aumento do volume sanguíneo num tecido MAS… HIPEREMIA: processo ativo devido a dilatação arteriolar que faz com que os tecidos recebam um maior fluxo de sangue e que ocorre, por exemplo, em locais de inflamação ou no músculo esquelético durante o exercício. Os tecidos mais  irrigados ficam mais vermelhos devido à maior quantidade de sangue arterial oxigenado. CONGESTÃO: processo passivo que ocorre devido a diminuição do fluxo venoso local ou sistémico, originando uma diminuição da drenagem venosa, pelo que os tecidos ficam congestionados pele acumulação de sangue venoso. A acumulação de hemoglobina desoxigenada torna os tecidos cianóticos. A longo prazo pode originar morte celular por isquemia e fibrose, e o aumento da pressão intravascular pode causar edema ou rotura da parede vascular e hemorragia. A CONGESTÃO OCORRE FREQUENTEMENTE A NÍVEL DOS PULMÕES E DO FÍGADO E PODE INSTALAR-SE DE FORMA AGUDA OU CRÓNICA! Congestão pulmonar aguda: os capilares alveolares ficam cheios de sangue e ocorrem vários graus de edema do septo alveolar e hemorragias intra-alveolares. Congestão pulmonar crónica: o septo alveolar fica fibrótico e os espaços alveolares preenchidos por macrófagos com hemossiderina resultante do ferro proveniente da digestão da hemoglobina do sangue acumulado. Congestão hepática aguda: a veia central e os sinusoides hepáticos encontram-se distendidos. Pode haver necrose dos hepatócitos central por acumulação do sangue venoso, mas não dos periportais por serem os mais oxigenados. Pode visualizar-se esteatose reversível. Congestão hepática passiva crónica: ocorre necrose centrilobular, hemorragia hepática e presença de macrófagos com hemossiderina resultante do ferro proveniente da digestão da hemoglobina do sangue acumulado. O fígado apresenta macroscopicamente um aspeto de “noz moscada” – as regiões centrais dos lóbulos, congestionadas, com um aspeto vermelho-acastanhado com depressões parenquimatosas e as zonas circundantes, sem congestão, amareladas. QUAIS AS CAUSAS DE EDEMA? Aumento da pressão hidrostática – por sua vez pode ser causada por: o Diminuição do retorno venoso (congestão) – PRINCIPAL CAUSA DE EDEMA! Pode ocorrer devido a insuficiência cardíaca congestiva, ascite, compressão ou obstrução de vasos sanguíneos, trombose, pericardite constritiva. Como é que a insuficiência cardíaca pode estar na origem? Diminuição do débito cardíaco e do volume sistólico Aumento da pressão Diminuição do fluxo renal hidrostática Ativação do Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona (SRAA) EDEMA Retenção de água e sódio Aumento do volume sanguíneo EDEMA  Como é que a pericardite constritiva pode estar na origem? Na pericardite constritiva o pericárdico perda a elasticidade, pelo que dificulta o retorno venoso ao coração, provocando a sua acumulação sistémica. o Aumento da dilatação arteriolar (hiperemia) – que se pode dar devido ao aumento da temperatura ou desregulação neuro-hormonal. Diminuição da pressão oncótica – principalmente associada a hipoproteinemia em situações de nutrição inadequada, ascite e síndrome nefrótico, em que há diminuição da albumina circulante e, portanto, da pressão oncótica sanguínea. Obstrução linfática – associada a inflamação (exemplo: filaríase que causa elefantíase – edema excessivo nas pernas e genitais) ou neoplasias (exemplo: cancro da mama que origina um peito com aspeto “casca de laranja”). Retenção de sódio – que pode ocorrer devido a hipersecreção do SRAA, hipoperfusão renal, aumento da reabsorção renal de sódio ou insuficiência renal. Inflamação Ao microscópio podemos observar o edema com áreas túrgidas e vazias, havendo separação dos elementos da matriz extracelular.  O EDEMA INSTALA-SE MAIS FREQUENTEMENTE NO TECIDO SUBCUTÂNEO, PULMÕES E CÉREBRO! Edema subcutâneo: normalmente instala-se nas extremidades mais distantes do coração, onde as pressões hidrostáticas são maiores. É chamado “edema dependente” uma vez que varia com a posição, sendo mais frequente nas pernas na posição ortostática e na zona sacral quando em decúbito. Ao aplicarmos pressão na zona com um dedo ocorre deslocação do fluido livre e origina-se uma pequena depressão – Sinal de Godet! Se for derivado de disfunção renal ou síndrome nefrótico normalmente instala- se primeiro no tecido conjuntivo frouxo das pálpebras originando edema periorbital. Muito importante detetar pois pode ser um dos primeiro sinais de doença cardíaca ou renal! Edema pulmonar: normalmente os pulmões atingem um peso 2-3 vezes superior ao normal e contêm fluido composto por ar, fluido de edema e eritrócitos que extravasaram dos vasos. É muito comum na insuficiência ventricular esquerda pois o sangue não consegue regressar à aurícula esquerda ficando acumulado nos capilares pulmonares. Causa ambiente favorável a infeções pulmonares e interfere com as trocas gasosas! Edema cerebral: pode ser localizado devido a abcesso ou tumor, ou generalizado. Quando é generalizado os sulcos ficam mais pequenos e os giros maiores e congestionados. Muito perigoso uma vez que o cérebro pode herniar através do forame magnum e causa morte devido a lesão do centro respiratório! HEMORRAGIA A hemorragia é a saída do sangue pelos vasos devido a dano endotelial ou formação de coágulos deficiente. Pode ocorrer em tecidos congestionados, trauma, aterosclerose, inflamação ou erosão neoplásica. Pode ser uma hemorragia externa ou um hematoma – acumulação de sangue num tecido. É importante definir o conceito de diátese hemorrágica no qual o risco de hemorragia está aumentado devido a defeitos na parede vascular, nas plaquetas ou nos fatores de coagulação! Se a hemorragia for extensa pode causar icterícia devido ao excesso de bilirrubina resultante do aumento da degradação de hemoglobina. A nível do volume sanguíneo, uma hemorragia com perda de sangue < 20% do volume total tem pouco impacto, enquanto uma perda superior a 20% do volume sanguíneo pode originar choque hipovolémico que pode conduzir à morte. É importante salientar que a perda de sangue crónica e ou recorrente em hemorragias externas (como na menstruação) pode originar anemia ferropenica, enquanto a hemorragia associada a hematomas não causa anemia uma vez que o ferro é reciclado quando os eritrócitos são fagocitados.  PETÉQUIAS: hemorragias pequenas com 1-2 mm de diâmetro que ocorrem na pele, membranas mucosas e superfícies serosas e podem ser causadas por trombocitopenia, défice de vitamina C que enfraquece a parede vascular ou disfunção plaquetar. PÚRPURA: hemorragias ligeiramente maiores com 3-5 mm que podem resultar das mesmas causas que as petéquias e ainda de trauma ou vasculite. EQUIMOSES: têm 1-2 cm e são os hematomas subcutâneos a que chamamos “nódoa negra”. A sua coloração vai sofrendo alteração à medida que os eritrócitos são fagocitados e degradados pelos macrófagos: 1º Cor vermelho-azulada devido à presença de hemoglobina; 2º Cor esverdeada devido à degradação da hemoglobina em bilirrubina; 3º Cor dourada-acastanhada devido à hemossiderina (cerca de 12 dias depois). HEMOSTASE E TROMBOSE A hemóstase normal compreende uma série de processos fisiológicos que já todos sabemos de Imuno – tampão plaquetário, cascatas de coagulação e fibrinólise – e que se encontram resumidos nas imagens abaixo! Primeiramente, quando ocorre lesão vascular por trauma, patogénicos, forças hemodinâmicas ou mediadores inflamatórios dá-se uma vasoconstrição arteriolar causada pela endotelina e pelo reflexo neurogénico, diminuindo o fluxo sanguíneo no local lesado. Depois ocorre a hemostase primária: a formação do tampão plaquetário! Tudo começa com a adesão e ativação das plaquetas devido à exposição do fator de von Willebrand e colagénio do subendotélio que se ligam, respetivamente, às glicoproteínas GpIb e GpIa da superfície das plaquetas. A ativação plaquetar causa uma mudança conformacional bem como a secreção do conteúdo dos grânulos – ADP e TXA2 – importante salientar que a aspirina é um anti-coagulante por inibir a COX que impede a formação do TXA2. Por fim ocorre a agregação das plaquetas através da interação entre a GpIIb/IIIa e o fibrinogénio. Passamos então à hemostase secundária em que ocorre a cascata de coagulação *ver imagem acima* que culmina com a formação de uma rede de fibrina insolúvel que consolida o tampão plaquetário. Depois, os mecanismos contrarreguladores (tPA) entram em ação para dissolver o trombo – o tPA converte o plasminogénio em plasmina responsável pela degradação do trombo em D-dímeros (ATENÇÃO! D-dímeros aumentado num paciente pode ser índice de trombose!). É importante relembrar que os fatores II, VII, IX e X são dependentes de cálcio e de vitamina K, pelo que o seu défice pode comprometer a coagulação do paciente. Além disso, a trombina (II) é provavelmente o fator de coagulação mais importante devido às suas inúmeras funções na agregação plaquetar, ativação de outros fatores e dissolução do coágulo *ver imagem abaixo*. Pode ainda ocorrer défices de: GpIb – Síndrome de Bernard-Soulier;  Fator von Willebrand – Doença de von Willebrand; GpIIb/IIIa – Trombastenia de Glazmann; Fatores de coagulação: o V, VII, VIII, IX e X: causa défice de coagulação moderado a severo; o Protrombina: incompatível com a vida; o XI: causa défice ligeiro; o XII: pessoas com défice deste fator não sangram e são mais suscetíveis a trombose, pelo que se postula que possa ter funções fibrinolíticas. Existem os testes de avaliação da função dos fatores de coagulação: TP (Tempo de Protrombina) – avalia a via extrínseca – fatores VII, X, V, II, I – para tal adiciona-se Fator Tecidular, fosfolípidos e cálcio a um tubo de ensaio com plasma e mede-se o tempo de coagulação. TPPA (Tempo de Tromboplastina Parcial Ativada) – avalia a via intrínseca – fatores XII, XI, IX, VIII, X, V, II e I – para tal adiciona-se partículas carregadas negativamente que ativam o fator XII, fosfolípidos e cálcio a um tubo de ensaio com plasma e mede- se o tempo de coagulação. O aumento dos tempos medidos em cada um dos testes indica um problema na respetiva via. As células endoteliais são reguladoras centrais que determinam a formação, propagação e dissolução do trombo. As células endoteliais no seu estado normal têm fatores anti- coagulantes que inibem a formação do trombo e promovem a fibrinólise. Quando há lesão, é promovida a atividade coagulante. As atividades anti-coagulantes do entotélio normal estão representadas abaixo: O balanço entre a atividade pro-coagulante e anti-coagulante do endotélio determina se há ou não formação de trombo. Se houver disfunção a favor da atividade pro-coagulante estamos perante uma situação de trombose. Existem 3 principais causas de trombose que constituem a tríade de Virchow! A lesão endotelial é o fator mais importante para a formação de trombos murais (no coração) e arteriais. Há uma mudança do padrão anti-trombótico endotelial para um padrão pro-trombótico que pode ocorrer devido a trauma, agentes patogénicos, forças hemodinâmicas, mediadores inflamatórios, toxinas, fumo do tabaco e disfunções metabólicas como a hipercolesterolemia. Por alteração no perfil genético das células endoteliais, ocorre diminuição da expressão de trombomodulina (que normalmente inibe a trombina) e da proteína C (que normalmente inibe os fatores V e VIII), e ativação do PAI (que inibe o tPA, inibindo a fibrinólise). O fluxo sanguíneo alterado pode contribuir para trombose de duas formas: FLUXO TURBULENTO: contribui principalmente para a formação de trombos murais e arteriais. COMO? Promove o estado pro-trombótico através de alterações genéticas nas células endoteliais, FLUXO ESTÁTICO: contribui principalmente para a formação de trombos venosos, mas também alguns arteriais e murais. COMO? Promove o estado pro-trombótico através de alterações genéticas nas células endoteliais, o fluxo lento permite o contacto das plaquetas e leucócitos com o endotélio e diminui o washout de fatores de coagulação pela corrente sanguínea. Algumas causas de estase são: aneurismas, enfarte do miocárdio, hipertrofia ventricular, fibrilação auricular, dilatação da aurícula esquerda, hiperviscosidade do sangue e oclusão de um vaso. A hipercoaguabilidade contribui principalmente para a formação de trombos venosos (raramente trombos arteriais e murais) e as suas causas estão na imagem abaixo. MORFOLOGIA DOS TROMBOS Os trombos estão aderem focalmente à superfície vascular e tendem a propagar em direção ao coração – arteriais em sentido retrógrado e venosos na direção do fluxo. Mas ATENÇÃO ao conceito de PROPAGAÇÃO: aumento do tamanho do trombo (e não movimento, nesse caso é embolização)! A parte em crescimento (propagação) do trombo tende a estar pouco aderida à parede endotelial pelo que fica suscetível de sofrer fragmentação e formar um êmbolo que migra para o resto do corpo. Os trombos têm linhas de Zahn que representam camadas acinzentadas e pálidas de plaquetas e fibrina, intercaladas com camadas escuras ricas em eritrócitos. Estas linhas de Zahn permitem distinguir um trombo ante-mortem de um coágulo post-mortem, uma vez que os coágulos não as apresentam. No entanto, é preciso fazer uma observação cuidadosa dos trombos venosos, uma vez que as linhas não são tão evidentes como nos arteriais e podem ser facilmente confundidos com coágulos. Os coágulos post-mortem são gelatinosos e morfologicamente têm uma camada vermelha escura e uma faixa gordurosa amarelada. É importante referir o conceito de vegetações – trombos nas válvulas cardíacas que se formam devido a infeções bacterianas e fúngicas ou estados de hipercoaguabilidade. TROMBOS MURAIS: formam-se nas câmaras cardíacas e no lúmen aórtico e podem ser causados por problemas na contração ou lesão do miocárdio (câmaras cardíacas) e aterosclerose (lúmen aórtico). TROMBOS ARTERIAIS: tipicamente associados a lesão endotelial, fluxo turbulento e aterosclerose, são frequentemente oclusivos por serem ricos em plaquetas e formam-se em zonas de placas ateroscleróticas, vasculite e trauma. Podem embolizar e causar enfartes teciduais por obstrução de vasos. Os trombos murais e arteriais podem embolizar afetando a circulação do cérebro, rins e baço porque são tecidos muito vascularizados. TROMBOS VENOSOS (Flebotrombose): tipicamente associados a fluxo estático e hipercoaguabilidade, são quase sempre oclusivos e podem embolizar. São trombos vermelhos porque normalmente se formam em fluxo estático pelo que contêm mais eritrócitos misturados. As veias das pernas são mais comumente afetadas dando origem a 90% das tromboses venosas, podendo causar congestão e edema ou embolizar para os pulmões. Os trombos venosos podem ainda dividir-se em: SUPERFICIAIS: originam-se principalmente no sistema safeno do membro inferior, raramente embolizam mas são dolorosos e podem levar ao aparecimento de varizes. PROFUNDOS: a trombose venosa profunda tem normalmente origem acima da articulação do joelho e estes trombos têm mais tendência a embolizar que os superficiais. São assintomáticos (não dolorosos) em 50% dos casos devido à circulação colateral da coxa (caso haja alguma obstrução a circulação colateral permitem o continuação do fluxo sanguíneo pelo que não há manifestação de sintomas). Existe risco aumentado de ocorrência em pessoas com mais de 50 anos. DESTINO DOS TROMBOS Os trombos desenvolvem-se através de um combinação de alguns destes 4 processos: Propagação: aumento do tamanho do trombo por acréscimo de plaquetas e deposição de fibrina, aumentando a probabilidade de oclusão do vaso e embolização; Embolização: trombo solta-se da parede do vaso e migra na circulação para outro destino; Dissolução: se for um trombo recém-formado, a ativação de fatores fibrinolíticos pode ser suficiente para o dissolver (quando são trombos mais antigos a fibrina polimerizada apresenta resistência a estes fatores); Organização e Recanalização: trombos mais antigos sofrem organização – invasão do trombo por macrófagos e fibroblastos e neovascularização pela proliferação de células endoteliais, que culminam com o restabelecimento da continuidade do lúmen vascular (basicamente há dissolução de partes do trombo e formam-se novos capilares pelo meio); pode ocorrer recanalização transformando o trombo numa massa vascularizada de tecido conjuntivo que é incorporada na parede do vaso remodelado (e basicamente o trombo desaparece). Às vezes, em vez de sofrer organização, o centro do trombo sofre digestão enzimática provavelmente devido à libertação de enzimas lisossomais dos leucócitos que estão presos ao trombo. É importante salientar a Coagulação Intravascular Disseminada (DIC/CID) – esta doença caracteriza-se por um estado pro-trombótico que causa trombose generalizada na microcirculação. A formação excessiva de trombos em algumas zonas da circulação consome plaquetas e proteínas de coagulação e ativa mecanismos fibrinolíticos, o que faz com que, noutras zonas, possa haver défice destes fatores, causando hemorragias. Assim, no mesmo paciente, podem coexistir coagulação excessiva e hemorragias! EMBOLISMO Um êmbolo é uma massa intravascular transportada pela corrente sanguínea desde o local de origem para um ponto mais distante, podendo causar disfunção vascular ou obstrução originando enfarta de tecidos. Os êmbolos derivam principalmente de trombos (TROMBOEMBOLISMO!) no entanto, como vamos ver a seguir, podem ter outras origens. Os trombos podem ser líquidos, sólidos ou gasosos e podem ter origem em trombos, fluido amniótico, presença de ar ou gás ou constituírem trombo gordurosos. TROMBOEMBOLISMO PULMONAR (TEP): origina principalmente de tromboses venosas profundas, das quais 95% com origem na zona da fossa poplítea. É comum em pacientes hospitalizados acamados devido ao fluxo estático. Pode ser fatal uma vez que um dos destinos prováveis é o pulmão. Nesses casos o trombo formado no membro inferior pode migrar para o coração direito e daí para a circulação pulmonar. Frequentemente são casos múltiplos uma vez que um paciente com 1 TEP tem maior risco de ter outro. 60 a 80% dos casos constituem êmbolos pequenos e clinicamente silenciosos que sofrem organização. Nos casos em que êmbolos grandes chegam ao pulmão ocorre morte súbita por obstrução da artéria pulmonar. Se a oclusão provocada pelo êmbolo for num artéria de médio calibre pode causar hemorragia, mas normalmente não causa enfarte do tecido pulmonar porque a área também recebe irrigação da circulação brônquica – dupla circulação – apenas num caso em que um TEP coexistisse com insuficiência cardíaca esquerda que comprometesse a circulação brônquica poderia causar enfarta ao ocluir uma artéria média. Se o êmbolo ocluir uma arteríola pequena, uma vez que se trata de circulação terminal, tem maior probabilidade de causar enfarte do tecido. Estamos perante um tromboembolismo paradoxal se após migração para o pulmão atravessar o coração esquerdo e atingir a circulação sistémica, no entanto esta situação é extremamente rara! TROMBOEMBOLISMO SISTÉMICO: 80% dos casos origina em trombos murais intracardíacos, dos quais 66% associados a enfarte do ventrículo esquerdo e 25% a dilatação da aurícula esquerda. Os restantes derivam de aneurismas aórticos, placas ateroscleróticas, vegetações valvulares fragmentadas ou, menos frequentemente, do sistema venoso. 10 a 15% tem ainda origem desconhecida. Os êmbolos podem alojar-se em qualquer local, sendo os locais mais comuns as pernas (75%) e o Sistema Nervoso Central (10%), mas também os intestinos, rins e baço. ÊMBOLOS GORDUROSOS: 90% deriva de fraturas ósseas e lesões do esqueleto que causem rotura dos sinusoides da medula óssea, no entanto, menos de 10% tem achados clínicos: 1 a 3 dias após a lesão – taquipneia, dispneia, taquicardia, cansaço, irritabilidade. Alguns podem levar ao desenvolvimento de trombocitopenia (pela adesão das plaquetas ao êmbolo gorduroso), anemia (devido à agregação dos eritrócitos ao êmbolo ou hemólise), insuficiência respiratória e sintomas neurológicos que podem ser fatais. Podem causar lesão por obstrução mecânica do vaso ou lesão bioquímica por libertação dos ácidos gordos que constituem o êmbolo e que são tóxicos para o endotélio, levando à ativação de plaquetas e recrutamento de granulócitos.  ÊMBOLOS DE FLUIDO AMNIÓTICO: pouco comuns, mas provocam graves complicações no parto e pós-parto com uma taxa de mortalidade dos fetos perto de 80%. Além disso, 85% dos sobreviventes tem algum défice neurológico. Originam dispneia, cianose, choque hipotensivo, convulsões, coma e edema pulmonar, bem como CID secundária à libertação, na corrente sanguínea, de fatores trombóticos do fluido amniótico. Podem entrar na circulação materna através de lesões na placenta ou rutura da veia uterina. ÊMBOLOS GASOSOS: maioritariamente são consequências pós-cirúrgicas. Existe um tipo específico (“doença de descompressão”) causado por alterações da pressão atmosférica – ocorre nos mergulhadores ou pessoas que trabalham em câmaras no fundo do mar que, quando respiram o ar a alta pressão, ocorre dissolução de nitrogénio nos tecidos e na circulação. Depois, quando a pessoa volta à pressão atmosférica normal demasiado depressa, formam-se bolhas de nitrogénio que constituem os êmbolos. As consequências sistémicas dependem do tecido afetado. ENFARTE Um enfarte é uma área de necrose isquémica por obstrução do suprimento vascular a um determinado tecido, principalmente causada por trombose ou embolismo arterial. Origina necrose de coagulação em todos os tecidos exceto no SNC em que se traduz por necrose liquefativa! O enfarte é classificado com base na sua cor e pode classificar-se em: BRANCO/ANÉMICO: causado por obstrução da circulação arterial terminal de vasos de órgãos sólidos como o coração, baço e rim. Estes enfartes tendem a ter uma forma triangular com o vaso ocluído no ápice e a periferia do tecido isquémico na base. Com o tempo, as margens que inicialmente são irregulares devido às circulações vizinhas, tendem a tornar-se melhor definidas e, em tecidos sem dupla circulação, a zona de enfarte torna-se progressivamente mais pálida. VERMELHO/HEMORRÁGICO: ocorre (1) em casos de obstrução venosa, (2) em tecidos esponjosos como o pulmão em que o sangue consegue acumular, (3) em tecidos com dupla circulação como o pulmão e o intestino, (4) em tecidos previamente congestionados ou (5) quando o fluxo é restabelecido após enfarte – nestas situações o tecido fica congestionado de sangue. É possível observar depósitos de hemossiderina devido à degradação dos eritrócitos acumulados. O achado histológico principal é a necrose de coagulação quando o enfarte ocorre em todos os órgãos sólidos exceto o cérebro, em que ocorre necrose liquefativa. É possível observar uma resposta inflamatória na zona que circunda as margens do enfarte algumas horas após a ocorrência do mesmo. Este processo inflamatório é essencial para reparação das margens preservadas enquanto que, normalmente, a zona do enfarte cura com uma cicatriz. A ocorrência consequência do enfarte depende de: Anatomia do fluxo vascular: PRINCIPAL FATOR! Tecidos com circulação dupla conseguem manter o fluxo sanguíneo enquanto tecidos com circulação terminal têm maior probabilidade de sofrer enfarte; Velocidade da oclusão: quando mais lenta, menor a probabilidade de consequências graves, uma vez que dá tempo ao tecido de desenvolver circulação colateral; Vulnerabilidade do tecido à hipoxia: por exemplo, enquanto os fibroblastos sobrevivem horas sem oxigénio, o músculo cardíaco sobrevive apenas cerca de 30 minutos e os neurónios 2-3 minutos. Um enfarte pode ser séptico se resultar de embolismo de vegetações valvulares ou de situações em que os microrganismos se alojam em tecido necrótico – nestes casos o enfarte é convertido em abcesso com resposta inflamatória mais intensa. CHOQUE O choque é uma diminuição do débito cardíaco com consequente diminuição da pressão arterial e da perfusão tecidual que causam hipoxia. Inicialmente causa lesão celular reversível, mas, se prolongado, torna-se fatal. A nível morfológico, os efeitos células e teciduais do choque são semelhantes aos da hipoxia e são causados por uma combinação de hipoperfusão e trombose microvascular. Qualquer órgão pode ser afetado, mas os mais comuns são o cérebro, coração, rins, suprarrenais e trato gastrointestinal. Existem 5 tipos de choque:  Cardiogénico Hipovolémico Séptico Neurogénico Anafilático Ocorre devido a Ocorre devido à Ocorre devido a Ocorre devido a Reação alérgica falha na perda de volume infeções que lesão medular grave capacidade do plasmático causam uma ou anestesia potencialmente coração superior a 20% resposta quando há fatal mediada bombear o do total inflamatória perda do tónus por IgE que sangue por associada a sistémica muscular dos causa lesão intrínseca, hemorragia ou generalizada e vasos. vasodilatação e pressão queimaduras. severa. Os aumenta a extrínseca ou É O TIPO DE mecanismos permeabilidade obstrução. CHOQUE MAIS fatais ainda vascular. POSSÍVEL DE estão pouco esclarecidos. CURAR! É composto por 3 fases: FASE 1 – NÃO PROGRESSIVA: são ativados mecanismos compensatórios que permitem manter o débito cardíaco, PA e perfusão vital. Que mecanismos? Sistema Renina- Angiotensina-Aldosterona, libertação de ADH e Sistema Nervoso Simpático – resultam num aumento da frequência cardíaca, vasoconstrição periférica para dirigir o sangue da pele para os órgãos vitais e reabsorção de fluido renal. (Importante! Se uma pessoa está hipotensa e taquicárdica é um sinal indicativo desta fase do choque em que a hipotensão se deve à diminuição do débito e a taquicardia aos mecanismos compensatórios!) FASE 2 – PROGRESSIVA: ocorre hipoxia e consequências derivadas da mesma, como acidose causada pelo excesso de ácido lático derivado da respiração anaeróbia que se instala em situação de hipóxia, vasodilatação e acumulação de sangue nos tecidos, que vão piorando ao longo do tempo à medida que os mecanismos compensatórios deixam de ser suficientes para contrariar a diminuição do débito. Devido à diminuição do pH há uma resposta vasomotora que resulta numa vasodilatação – o sangue começa então a acumular na microcirculação e piora ainda mais o débito cardíaco. FASE 3 – IRREVERSÍVEL: ponto de não retorno a partir do qual é impossível sobreviver ao choque. Ocorre morte celular com libertação das enzimas lisossomais que destroem os tecidos adjacentes, e libertação de óxido nítrico que diminui ainda mais a capacidade contrátil do miocárdio. Neste ponto, devido a isquemia dos intestinos, as bactérias da flora intestinal podem invadir a corrente sanguínea e causar choque séptico. Há progressão do estado para falência renal que culmina mais tarde em falência multi- orgânica e morte. Patogénese do choque séptico: Os agentes causadores mais comuns são bactérias Gram positivas, bactérias Gram negativas e fungos. A patogénese do choque séptico ainda não está totalmente compreendida. Um estímulo inflamatório desencadeia a produção de mediadores pró-inflamatórios como TNF, IL-1, IFN-γ, IL-12 e IL-18. Elas também liberam outros mediadores, incluindo leucotrienos, histamina, bradicinina, serotonina e IL-2. Esses mediadores despoletam uma resposta inflamatória. A proteína C reativa e a procalcitonina também ficam elevadas, sendo a última um bom marcador sanguíneo de choque séptico. A cascata do sistema complemento também é ativada pelos microrganismos. Os microrganismos também conseguem ativar diretamente a cascata de coagulação através do fator XII, levando à formação de micro-trombos. Este estado hiperinflamatório ativa mecanismos contrarreguladores imunossupressores, como a produção de IL-10 e a apoptose de linfócitos, pelo que os pacientes podem oscilar entre estados de extensa inflamação e de imunossupressão. O estado pro-inflamatório também é responsável pelo aumento da permeabilidade vascular que causa edema. Inicialmente, artérias e arteríolas dilatam-se, diminuindo a resistência arterial periférica; tipicamente, o débito cardíaco aumenta nesta situação. Essa fase denomina-se “choque quente”. Depois, o débito cardíaco pode diminuir, a pressão arterial cai (com ou sem aumento da resistência periférica) e aparecem as características típicas de choque (diminuição do débito e PA). No entanto, mesmo no estágio de débito cardíaco aumentado, os mediadores vasoativos fazem com que o sangue se desvie das redes capilares. O fluxo capilar diminuído decorrente dessa derivação, juntamente com a obstrução capilar pelos microtrombos formados e do edema que dificulta a circulação normal, diminuem a entrega de oxigénio e reduzem a capacidade de remoção de dióxido de carbono e produtos de excreção dos tecidos. A perfusão diminuída causa disfunção e, às vezes, falência de um ou mais órgãos, incluindo rins, pulmões, fígado, encéfalo e coração. Pode desenvolver-se coagulopatia porque com a formação dos microtrombos causada pela inflamação há consumo dos principais fatores de coagulação e excessiva fibrinólise para os tentar dissolver. Assim, a capacidade de coagular do paciente fica comprometida. DOENÇAS NUTRICIONAIS E AMBIENTAIS *Deste capítulo há muito pouca coisa que sai e resumi só mesmo o que foi apontado como relevante pelos professores* São doenças muito comuns causadas pela exposição a agentes físicos e químicos do ambiente, trabalho e vida pessoal, muito comuns e com mais impacto do que as doenças individuais. As doenças e os acidentes de trabalho matam mais do que os acidentes de carro e as guerras e as doenças ambientes são uma das maiores causas de sofrimento e incapacidade em países em desenvolvimento. Por exemplo, a desnutrição é causa de 50% da mortalidade infantil global. ALTERAÇÕES CLIMÁTICAS O aumento da temperatura devido ao efeito de estufa e a poluição aumentam a incidência de doenças cardiovasculares, cerebrovasculares e respiratórias. A contaminação das águas está na origem de muitas gastroenterites. As alterações climáticas alteram também o número e distribuição dos vetores, aumentando a incidência de doenças infecciosas como a malária e o dengue. Além disso, as alterações climáticas são também uma causa de desnutrição, pobreza e instabilidade política. POLUIÇÃO AÉREA – ENVENENAMENTO COM MONÓXIDO DE CARBONO (CO) Pode ser: CRÓNICO: o CO liga-se com muita afinidade à hemoglobina, formando carboxihemoglobina que pode acumular se a exposição for persistente. Como esta forma de hemoglobina não transporta oxigénio, origina hipoxia e alterações isquémicas nos tecidos, sendo um dos mais afetados o cérebro. Normalmente o paciente recupera se a exposição cessar, no entanto podem permanecer algumas danos neurológicos. AGUDO: deposição rápida de hemoglobina causa cor de cereja na pele e nas membranas mucosas. TOXICIDADE Define-se xenobióticos como produtos químicos exógenos que podem ser absorvidos por inalação, ingestão ou contacto. Estes químicos podem ser eliminados pela urina, fezes, ar expirado ou podem acumular nos tecidos como os ossos e a gordura. Podem atuar no local de entrada (pele, trato GI ou pulmões) ou noutros locais. O facto da maioria dos xenobióticos ser lipossolúvel facilita o seu transporte na corrente sanguínea e penetração através das membranas celulares. Alguns destes xenobióticos não são modificados pelo corpo, no entanto, a maioria é metabolizada. Esta metabolização forma produtos solúveis em água que serão eliminados, mas pode estar na origem de metabolitos tóxicos. A metabolização ocorre em 2 fases: I: reações de hidrólise, oxidação e redução realizadas principalmente pelo sistema citocromo P450 no retículo endoplasmático dos hepatócitos. Estas reações levam à produção de ROS e a atividade deste sistema diminui com o jejum, consumo de álcool e tabaco. Desta fase podem resultar produtos tóxicos para o organismo. II: reações de glucoronidação, sulfatação, metilação e conjugação para formar produtos solúveis em água que serão então excretados. TABACO Causa exógena mais comum de cancro, sendo que 90% dos cancros do pulmão devem-se à exposição ao tabaco. É também a principal causa de morte prevenível – 80% dos não fumadores ainda estão vivos aos 70 anos em contraste com apenas 50% dos fumadores. Acarreta inúmeras consequências como cancro da cavidade oral, da laringe, do esófago, dos pulmões, do pâncreas e da bexiga, bem como aterosclerose, enfarte do miocárdio (1/3 associado ao tabaco!), bronquite crónica, enfisema pulmonar e úlceras pépticas. A nicotina é responsável pelos efeitos agudos do tabagismo – aumento da frequência cardíaca, da pressão arterial, da contratilidade do miocárdio e consequentemente do débito cardíaco – pela libertação de catecolaminas e ligação a recetores encefálicos. Mecanismos patogénicos do tabaco: Irritação da mucosa traqueo-bronqueal – causa inflamação e aumenta a libertação de muco; Carcinogénese – risco relacionado com a intensidade da exposição e se houver interação entre tabaco e álcool o risco é ainda mais acrescido; Aterosclerose – aumenta a agregação plaquetar, diminui o fornecimento de oxigénio ao miocárdio, diminui o limiar para fibrilação ventricular. Risco multiplicativo quando associado a hipertensão e hipercolesterolemia; Nas grávidas aumenta o risco de aborto espontâneo e parto prematuro; Riscos associados a inalação passiva. ÁLCOOL Após o consumo, o etanol é absorvido inalterado no estômago e no intestino delgado, passando para a circulação sanguínea que o distribui para os tecidos em proporção direta com a sua concentração no sangue. < 10% é excretado inalterado na urina, suor e expiração, enquanto o restante é metabolizado – os alcoólicos crónicos desenvolvem tolerância ao álcool porque o conseguem metabolizar mais depressa. No intestino, o etanol causa libertação da endotoxina LPS das bactérias da flora intestinal que estimula a libertação de TNF e outras citocinas – INFLAMAÇÃO!  O etanol é metabolizado em acetaldeído por 3 enzimas do fígado: Álcool Desidrogenase (ADH) do citosol – PRINCIPAL! Faz a oxidação do etanol com transformação de NAD+ em NADH. Qual o problema? O NAD+ é necessário para processos como a oxidação dos ácidos gordos, pelo que o seu consumo excessivo e transformação em NADH causa esteatose hepática e acidose lática! Sistema citocromo P450 do retículo – Ocorre com o consumo do NADPH e produção de ROS. Qual o problema? As ROS são tóxicas para o organismo e há menos NADPH para formação de glutatião que produz os eritrócitos do stress oxidativo! Catalase dos peroxissomas – menos importante uma vez que só metaboliza 5% do etanol. A acumulação de acetaldeído causa rubor facial (“face corada”), taquicardia e hiperventilação. O acetaldeído é convertido pela acetaldeído desidrogenase em acetato que depois entra na cadeia respiratória mitocondrial. Alcoolismo: AGUDO: principalmente efeito depressores do sistema nervoso central e efeitos reversíveis no fígado – esteatose – e no estômago – gastrite aguda e ulceração! CRÓNICO: afeta todos os tecidos corporais, principalmente o fígado, trato GI, SNC, sistema cardiovascular e pâncreas. o Fígado: esteatose, hepatite alcoólica e cirrose que, por sua vez, causa hipertensão portal e varizes esofágicas e pode evoluir para carcinoma hepático; o Trato GI: hemorragias maciças provocadas por gastrite, úlceras gástricas e varizes esofágicas; o Efeitos neurológicos: atrofia cerebral, degeneração cerebelar e neuropatia ótica. Causa ainda diminuição da vitamina B1 (tiamina) responsável por neuropatias periféricas; o Efeitos cardiovasculares: cardiomiopatia alcoólica; o Pancreatite; o Na gravidez: causa síndrome alcoólico fetal em que o feto nasce com microcefalia, atraso no crescimento, anomalias faciais e redução da função mental. Risco acrescido se o consumo ocorrer durante o primeiro trimestre!; o Carcinogénese: cancro oral, esofágico, hepático e possivelmente mamário; o Desnutrição. INFLAMAÇÃO *É importante salientar que não resumi grande parte dos pormenores que já tinham sido lecionados em Imuno, limitei-me a ler rapidamente essas partes do capítulo para rever os conceitos e também não foi necessário mais pois as professoras não querem avaliar isso, mas sim os conceitos novos aplicados à anatomia patológica. As partes importantes da matéria passada estão nas tabelas que coloquei aqui.* A inflamação é uma resposta protetora que serve para eliminar a causa e as consequências de uma lesão. No entanto, em algumas circunstância a resposta inflamatória pode causar doença – quando muito prolongada, doenças autoimunes ou reações de hipersensibilidade.  Por outro lado, uma resposta demasiado escassa também pode originar doença, o que se verifica nas imunodeficiências. Agente Recrutamento de Eliminação Reação Reparação do agressor leucócitos e do agente controlada tecido: reconhecido proteínas agressor e regeneração e plasmáticas terminada cicatrização A inflamação pode ser causada por vários estímulos dos quais as infeções por Calor microrganismos são o mais comum! Pode também ser causada por toxinas, necrose, SINAIS CARDINAIS DA Rubor corpos estranhos (ex: material de sutura), (eritema) substâncias endógenas em excesso (ex: INFLAMAÇÃO cristais de urato – gota; colesterol – aterosclerose) e reações de Tumor hipersensibilidade (ex: alergias ou (edema) doenças autoimunes). Tudo começa com o estímulo detetado Dor pelas células de sentinela (macrófagos, células dendríticas e mastócitos) que residem nos tecidos ou pelas proteínas Perda de função plasmáticas. Estas células libertam mediadores que causam vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular e recrutamento e ativação de leucócitos. O reconhecimento do agente agressor é feito por: Recetores nas células de sentinela: principalmente os TLRs (Toll-Like Receptors) que existem na membrana plasmática e nas membranas dos organelos, reconhecem PAMPs (padrões moleculares associados de agentes patogénicos) e depois estimulam a produção de citocinas inflamatórias e anti-virais; Sensores citosólicos de dano celular: existem no citosol das células, reconhecem DAMPs (padrões moleculares associados a lesão celular - como ácido úrico, ATP, diminuição do potássio intracelular e DNA) e ativam o inflamossoma que liberta IL-1 que recruta leucócitos induzindo a inflamação. Mutações com ganho de função neste sensores citosólicos podem ativá-los inapropriadamente e causar síndromes inflamatórios – usam-se antagonistas de IL-1 para os tratar; Proteínas plasmáticas: principalmente as do sistema complemento, que reconhecem os microrganismos em circulação. Após o reconhecimento do microrganismo (ou outro estímulo) estas células de sentinela ou células plasmáticas libertam mediadores que têm funções apresentadas nas tabelas abaixo. ESTAS TRÊS TABELAS SÃO IMPORTANTES! É PRECISO SABER AS PRINCIPAIS AÇÕES DOS MEDIADORES INFLAMATÓRIOS! Salienta-se a importância do TNF uma vez que os agentes anti-inflamatórios que o bloqueiam são dos mais eficazes para controlar doenças inflamatórias crónicas! Esta citocina em conjunto com o IL-1 e IL-6 têm um papel muito importante na resposta local e sistémica à inflamação, ilustrada na figura abaixo. A nível local, o TNF e IL-1atuam nas células endoteliais do vaso estimulando a expressão de P e E seletina e ligantes das integrinas para promoveram a adesão dos leucócitos, aumentam a produção de citocinas, quimiocinas e eicosanoides, e aumentam a atividade pro-coagulante do endotélio. O TNF também aumenta a resposta dos neutrofilos e o IL-1 ativa os fibroblastos e estimula a proliferação de células sinoviais. O IL-1 e IL-6 estimulam a diferenciação das Células CD4+ Th17. A nível sistémico, estas citocinas têm um efeito estimulador de respostas protetoras como a febre por produção de prostaglandinas no hipotálamo; a produção de proteínas de fase aguda pelo fígado (principalmente proteina C reativa, fibrinogénio e SAA!) e produção de mais leucócitos pela medula óssea. A produção de proteinas de fase agora tem um papel protetor muito importante na inflamação aguda, no entanto, produzidas em excesso ou a longo prazo podem ter efeitos patologicos: aumento da proteina SAA pode causar amiloidose, aumento da PCR pode aumentar o risco de enfarte do miocárdio e a hepcidina, também proteina de fase aguda, é responsavel por anemia. Apesar da resposta protetora, estas citocinas podem também induzir efeitos patológicos a nível sistémico: o TNF diminui o débito cardíaco, diminuindo o fluxo sanguíneo que chega aos tecidos, estimula a atividade pro-coagulante podendo estar na origem de trombos e induz resistência à insulina pelo músculo esquelético, aumentando a glicemia. Salienta-se também que as prostaglandinas são formadas a partir do ácido araquidónico por ação das enzimas COX-1 e COX-2. A COX-1 é constitutiva de muitos tecidos do organismo e tem função maioritariamente homeostáticas, apesar de também ser expressa em resposta a estímulos inflamatórios. A COX-2 é expressa em resposta a estímulos inflamatórios mas está ausente na maioria dos tecidos. Fármacos inibidores da COX (como por exemplo a aspirina e outros anti-inflamatórios não esteroides como o ibuprofeno) são muito utilizados como anti-inflamatórios por bloquearem a formação destas prostaglandinas. A síntese de eicosanoides - prostaglandinas e leucotrienos - também pode ser bloqueada pela ação de fármacos esteroides que bloqueiam as fosfolipases que permitem a formação do ácido araquidónico a partir dos fosfolípidos. A maioria dos mediadores tem um tempo de vida curto – após atuarem são degradados ou inibidos para manter o equilíbrio e limitar a inflamação. A inflamação pode ser aguda ou crónica. AGUDA CRÓNICA Ocorre migração para o local afetado de Pode ser de novo ou pós-aguda se o leucócitos polimorfonucleares – agente agressor persistir e a resposta neutrófilos. inicial falhar. Dura minutos a horas. Ocorre recrutamento de linfócitos e monócitos, angiogénese e fibrose. Os sintomas associados são proeminentes, como por exemplo a febre, Dura dias, meses ou anos. mas a lesão tecidual é ligeira e auto- limitada. Os sintomas são menos proeminentes, mas a inflamação é mais severa e Principais citocinas: TNF, IL-1, IL-6, IL-17 progressiva, associada a maior destruição e quimiocinas. tecidual. Principais citocinas: IL-12, IFN- γ e IL-17. A INFLAMAÇÃO AGUDA Composta por três fases essenciais: 1. Vasodilatação (principalmente pela libertação de histamina!) aumentado a quantidade de fluxo para o local de inflamação – o fluxo circula mais lentamente devido ao aumento da viscosidade pela presença de mais células sanguíneas – o maior fluxo mais lento origina congestão vascular que é vista no local de inflamação como eritema; 2. Aumento da permeabilidade dos vasos permitindo a passagem dos leucócitos e proteínas plasmáticas para os tecidos – este movimento de fluido, leucócitos e células sanguíneas da circulação para os tecidos chama-se exsudação; Exsudado – fluido extravascular com elevada concentração de proteínas e componentes celulares associado a aumento da permeabilidade vascular. Um exsudado purulento (pus) é um exsudado inflamatório rico em leucócitos, detritos celulares e microrganismos; Transudado – fluido plasmático pobre em células e proteínas resultante de uma maior filtração devido a maior pressão hidrostática em situações de permeabilidade normal. Edema pode resultar de ambos. 3. Acumulação e ativação dos leucócitos no local da lesão – os leucócitos chegam ao local pois o fluido estático permite que se aproximem da parede vascular na qual as células endoteliais, estimuladas pelos mediadores inflamatórios (TNF e IL-1), expressam moléculas (seletinas – ligação fraca; e integrinas – ligação forte) que permitem a adesão dos leucócitos ao endotélio. A histamina, bradicinina e leucotrienos causam retração das células endoteliais permitindo a abertura de espaços pelos quais ocorrer a diapedese. Os leucócitos mais importantes nas reações inflamatórias típicas são os fagócitos capazes de eliminar os microrganismos – os neutrófilos e os macrófagos! As suas diferenças estão na tabela abaixo! Os leucócitos fagocitam os microrganismos e as células mortas que depois são destruídos nos fagolisossomas através de radicais livres de oxigénio, nitrogénio e enzimas lisossomais. Os neutrófilos conseguem, ainda, fazer a extrusão dos seus conteúdos nucleares formando redes (nets) que captam e destroem microrganismos. Não esquecer que existem 2 vias de ativação dos macrófagos! Após atuação das citocinas, quimiocinas, leucócitos e todas as células envolvidas no processo, uma inflamação aguda normalmente tem 1 de 3 destinos possíveis: Resolução completa: quando a lesão é limitada, de pouca duração ou associada a pouca destruição tecidual – nesses casos as células conseguem regenerar e voltar ao normal, sendo que os detritos celulares e microrganismos são eliminados por macrófagos e o fluido reabsorvido por linfáticos; Cicatrização/fibrose: quando ocorre destruição tecidual substancial, quando a inflamação atinge tecidos incapazes de regenerar ou quando há muito exsudado fibrinoide que não se consegue remover adequadamente, a inflamação cessa com substituição da área lesada por tecido conjuntivo que é convertido em tecido fibroso formando uma cicatriz; Progressão para inflamação crónica: quando há persistência do estímulo inflamatório ou algum problema na resposta. TIPOS MORFOLÓGICOS DE INFLAMAÇÃO AGUDA SEROSA: marcada pela exsudação de fluido pobre em células através de espaços criados pela lesão na superfície epitelial ou nas cavidades corporais – a acumulação de fluido nas cavidades chama-se efusão. Este fluido seroso não contém microrganismos nem grande quantidade de leucócitos. Um exemplo de inflamação serosa são as bolhas preenchidas por fluido transparente que se formam na pele após uma queimadura. FIBRINOIDE: forma-se um exsudado fibrinoide quando há um estímulo pro-coagulante local ou quando há grandes descarga de fluido através dos vasos por grande aumento da sua permeabilidade. Quando a permeabilidade aumenta, proteínas de peso molecular mais elevado como o fibrinogénio conseguem passar através do endotélio. Assim, o fibrinogénio pode formar depósitos de fibrina no espaço extravascular. Este tipo de inflamação é característica das membranas serosas que recobrem cavidades (pleura, pericárdio, meninges). Histologicamente, a fibrina aparece como uma rede de fios eosinofílicos ou como um coágulo amorfo. Estes exsudados fibrinoides costumam ser dissolvidos por fibrinólise e digeridos por macrófagos. Se a fibrina não for removida, a longo prazo pode levar ao aparecimento de uma cicatriz por fibrose – este processo tem riscos associados uma vez que, se a inflamação for no pericárdio, uma fibrose muito extensa pode obliterar a cavidade pericárdica. 1. Serosa 2. Fibrinoide PURULENTA/SUPURATIVA: caracterizada pela produção de pus composto por neutrófilos, detritos celulares liquefeitos e fluido de edema. A causa mais frequente é infeção bacteriana que causa necrose liquefativa (bactérias piogénicas), por exemplo como acontece na apendicite. ABCESSO: acumulação de pus causada por supuração num tecido, órgão ou cavidade. Tem área central com células e leucócitos necrosados (foco necrótico) circundada por uma zona preservada com neutrófilos. Pode também observar-se vasodilatação e proliferação de fibroblastos para reparação da zona. Pode estar associado a inflamação aguda ou crónica. Com a cronicidade o abcesso pode tornar-se numa cicatriz ou necessitar de ser drenado cirurgicamente.  ÚLCERA Depressão ou escavação na superfície de um órgão ou tecido produzida por escamação de tecido necrótico inflamado – só pode existir em locais com inflamação e necrose! É mais comumente encontrada na mucosa da boca, estômago, intestinos e trato genitourinário, bem como na pele e tecido subcutâneo dos membros inferiores de pessoas idosas com problemas vasculares que predispõem a necrose. Normalmente, associado a uma úlcera, coexiste inflamação aguda e crónica! Durante a fase aguda existe um grande infiltrado de neutrófilos e vasodilatação nas margens da úlcera. Com a cronicidade, nas margens e base da úlcera ocorre proliferação de fibroblastos, cicatrização e acumulação de linfócitos, macrófagos e células plasmáticas. A INFLAMAÇÃO CRÓNICA Pode ser causada por infeções causadas por microrganismos persistentes (normalmente desenvolvem uma reação de hipersensibilidade tipo IV – retardada), doenças de hipersensibilidade (autoimunes, alergias), exposição prolongada a agentes tóxicos endógenos (ex: aterosclerose) ou exógenos (ex: silicose). A inflamação crónica pode ser importante na patogénese de algumas doenças como Alzheimer e Diabetes Mellitus tipo 2. CARACTERÍSTICAS MORFOLÓGICAS DA INFLAMAÇÃO CRÓNICA Ao contrário da inflamação aguda, na inflamação crónica não predomina um infiltrado de neutrófilos, mas sim de células mononucleares – macrófagos, linfócitos e plasmócitos. Ocorre destruição tecidual causada pelo agente ou pelas células inflamatórias é possível observar indícios de tentativas de reparação da lesão com tecido conjuntivo – angiogénese e fibrose. As células predominantes são os macrófagos que secretam citocinas e fatores de crescimento, realizam fagocitose e ativam outras células como os linfócitos T. Não esquecer: Existem macrófagos residentes em tecidos específicos e macrófagos que derivam da diferenciação de monócitos quando entram num tecido; O tempo de vida do monócito é de 1 dia e do macrófago de meses a anos; Os macrófagos de tecidos específicos (células de Kupffer do fígado, microglia do SNC, macrófagos alveolares dos pulmões, etc) derivam do saco vitelino, enquanto os monócitos derivam das células tronco hematopoiéticas da medula óssea. Um dos aspetos mais importantes da inflamação crónica é o feedback que se estabelece entre os macrófagos M1 e os linfócitos Th1 e Th17 – por se ativarem mutuamente, perpetuam a inflamação, como se pode verificar na imagem abaixo! Os macrófagos M1 ativam células T por apresentarem antigénios e produzirem citocinas e as células T ativadas produzem outras citocinas que ativam os macrófagos. O resultado é um ciclo de reações que sustentam a inflamação crónica. Outros tipos celulares podem ser proeminentes nas inflamações crónicas como eosinófilos em reações alérgicas e infeções parasitárias, mastócitos ativados por IgE e, em alguns casos, podem persistir neutrófilos abundantes apesar da cronicidade. GRANULOMAS Os granulomas são uma inflamação crónica caracterizada por aglomerado de macrófagos, normalmente com linfócitos T e por vezes associada a necrose central. Estes macrófagos podem desenvolver um citoplasma abundante ficando semelhantes a células epiteliais e adquirindo o nome de células epitelioides. Ao microscópio com coloração H&E as células epitelioides têm um citoplasma granular rosado com limites celulares mal definidos. Alguns macrófagos podem também fundir, formando células gigantes multinucleadas. Granulomas mais antigos podem estar rodeados de fibroblastos e tecido conjuntivo. A formação de um granuloma é uma tentativas das células conterem um agente difícil de erradicar. Existem 2 tipos de granulomas: IMUNES: causados por agentes que induzem resposta persistente mediada por células T associadas ao ciclo de ativação entre as mesmas e os macrófagos. Nestes granulomas é possível observar uma orla de linfócitos T a circundar um aglomerado de células epitelioides. É frequente encontrar células gigantes que nestes granulomas adquirem o nome de células de Langhans – têm um grande citoplasma e vários núcleos alinhados na periferia. o Alguns granulomas imunes tem um foco necrótico central, principalmente no caso dos granulomas formados na tuberculose, em que a necrose central é do tipo caseosa. Quando há necrose central tem um aspeto amorfo, eosinofílico, granular e sem diferenciação estrutural. DE CORPO ESTRANHO: em resposta a corpos inertes estranhos ao corpo (ex: fios de sutura). Neste caso há ausência de células T uma vez que a resposta não é mediada por elas uma vez que o corpo estranho é grande o suficiente para tentar ser fagocitado por macrófagos, mas não imunogénico para provocar resposta imunitária. É possível observar células gigantes cujos núcleos não têm organização bem definida (ao contrário das células de Langhans) e células epitelioides a circundar o objeto que normalmente se encontra no centro do granuloma. ESTA TABELA É IMPORTANTE! Contém a descrição dos diferentes tipos de granulomas associados a doenças diferentes! REPARAÇÃO DE TECIDOS A reparação de tecidos danificados pode ocorrer de 2 formas: regeneração pela proliferação de células residuais e maturação de células tronco; ou deposição de tecido conjuntivo formando uma cicatriz. A regeneração é mais provável de ocorrer nas células epiteliais da pele e da mucosa intestinal e em órgãos como o fígado, uma vez que estas células têm capacidade de proliferação rápida. A cicatrização ocorre associada a dano mais extenso ou em tecidos cujas células não têm muita capacidade de proliferação. É importante salientar o tecido cicatricial não é o tecido original normal, mas fornece estabilidade estrutural suficiente para que o tecido continue a funcionar. Ambos processos envolvem proliferação de células e interação com a matriz extracelular. Como já referido, a capacidade de regeneração de um tecido depende da sua capacidade intrínseca de proliferação: Tecidos lábeis: constante degradação e reposição de novas células, são tecidos que conseguem regenerar rapidamente desde que o stock de células tronco não seja comprometido na lesão – como as células hematopoiéticas da medula óssea e os tecidos epiteliais da pele, cavidade oral, vagina, ductos de órgãos exócrino, epitélio de trato GI, útero, etc. Tecidos estáveis: compostos por células em fase G0 do ciclo celular – não estão a proliferar, mas são capazes de se dividir em resposta à lesão estimulados por fatores de crescimento – como o parênquima da maioria dos órgãos sólidos (fígado!!!). Tecidos permanentes: consistem em células diferenciadas não proliferativas cuja lesão é irreversível e resulta numa cicatriz – como os neurónios e os cardiomiócitos. REGENERAÇÃO Há proliferação das células remanescentes do tecido lesão, células endoteliais para criar novos vasos sanguíneos responsáveis pelo aporte de nutrientes necessários à regeneração e de fibroblastos que, caso a regeneração não seja possível, serão os responsáveis pela formação do tecido fibrótico da cicatriz. A proliferação celular é estimulada por fatores de crescimento, produzidos principalmente por macrófagos, e sinais da matriz extracelular. Só é possível restaurar a arquitetura do tecido original se o tecido residual estiver intacto. O EXEMPLO DO FÍGADO – Regeneração através de 2 processos: Proliferação dos hepatócitos após hepatectomia – consegue corrigir uma remoção até 90% - processo promovido por IL-6 produzida pelas células de Kupffer e fator de crescimento dos hepatócitos; Regeneração a partir de células progenitoras – quando a capacidade regenerativa dos hepatócitos está comprometida como na inflamação crónica. CICATRIZAÇÃO Ocorre quando a lesão é crónica ou muito extensa, ou quando ocorre em tecidos com células não proliferativas. Minutos após a lesão forma-se um tampão plaquetário que estanca a hemorragia. Nas primeiras 6 a 48 horas ocorre um processo inflamatório com recrutamento de neutrófilos e macrófagos. Os macrófagos são muito importantes – os M1fagocitam os microrganismos e tecidos necrótico e os M2 produzem os fatores de crescimento para a proliferação celular. Durante um período de cerca de 10 dias, diversos tipos celulares proliferam e migram para a zona lesada: Células epiteliais cobrem a ferida; Ocorre angiogénese por proliferação de células endoteliais; Fibroblastos proliferam e depositam fibras de colagénio; Esta mistura de fibroblastos, tecido conjuntivo, novos vasos e células inflamatórias = TECIDO DE GRANULAÇÃO! 2 a 3 semanas após a lesão o tecido fibroso depositado começa a organizar-se numa rede fibrótica que sofre remodelação para ter mais resistência – processo que pode levar anos até estar completo e é estimulado pelo TGF-β, um potente agente fibrótico! O aumento da resistência (70 a 80% da pele normal em 3 meses) e contração da ferida ocorrem pela formação de pontes cruzadas de colagénio e alteração do tipo de colagénio inicialmente depositado (tipo III) pelo tipo I mais resistente. O tamanho da ferida é regulado por um equilíbrio entre agentes fibróticos, metaloproteinases e inibidores das metaloproteinases.  O PROCESSO DE ANGIOGÉNESE Formação de novos vasos a partir dos existentes. COMO? 1. Vasodilatação em resposta à produção de óxido nítrico e aumento da permeabilidade em resposta a VEGF; 2. Separação dos pericitos da superfície luminal e destruição da membrana basal; 3. Migração de células endoteliais até à área lesada e sua proliferação; 4. Restruturação das células para formar capilares vasculares; 5. Recrutamento de células periendoteliais (pericitos, músculo liso) para formar vasos maduros; 6. Supressão da proliferação e deposição de nova membrana basal. Este processo envolve: Fatores de crescimento: VEGF (para proliferação e migração das células endoteliais, vasodilatação, aumento permeabilidade), FGF (fator de crescimento dos fibroblastos – migração de macrófagos e fibroblastos), PDGF (recruta células musculares lisas) e TGF-β (supressão da proliferação e migração, estimulação de produção de componentes da matriz). Via de sinalização Notch. Proteínas da matriz extracelular que interagem com as células endoteliais através de integrinas. Enzimas como as metaloproteinases que degradam a matriz para permitir a restruturação. Podemos, então, classificar a reparação de feridas em: Cura por primeira intenção: regeneração com cicatrização mínima, ocorre quando o tecido está preservado e se unem os bordos da ferida – como nas incisões cirúrgicas. Cura por segunda intenção: feridas maiores, mais infetadas ou com tecido mais destruído que curam com alguma regeneração e cicatrização. Existem muitos fatores que podem comprometer o processo reparador: infeções, diabetes, estado nutricional (ex: falta de proteína C inibe colagénio), medicamentos esteroides (inibem TGF-β), fatores mecânicos (ex: aumento da pressão local), hipoperfusão dos tecidos (ex: aterosclerose), presença de corpos estranhos, localização da lesão. REPARAÇÃO ANORMAL POR DEFEITO Originam-se feridas crónicas, geralmente sob a forma de úlceras.  REPARAÇÃO ANORMAL POR EXCESSO Cicatrizes Hipertróficas: derivam da deposição excessiva de colagénio, crescem rapidamente com grande quantidade de miofibroblastos mas tendem a regredir após alguns meses. Ocorrem normalmente após lesões extensas que afetam camadas mais profundas da derme. Queloides: quando o tecido cicatricial cresce para além dos limites da ferida e não regride com a passagem do tempo. Granulação exuberante: muita formação de tecido de granulação que bloqueia a deposição de novas células epiteliais pelo que necessita de remoção cirúrgica. Se a deposição excessiva de colagénio não ocorrer na pele mas sim num órgão interno ocorre fibrose, normalmente associado a perda de parênquima e comprometimento da função normal do órgão. A RESPOSTA IMUNITÁRIA NORMAL *Aconselho a ler as primeiras 13 páginas do capítulo 5 para uma revisão geral da matéria de imuno do ano passado. Não são avaliados conceitos específicos dessa parte, apenas serve para ajudar a compreender os conceitos seguintes.* REAÇÕES DE HIPERSENSIBILIDADE Situações em que a resposta imunitária, normalmente protetora, pode estar na base do dano tecidual. Englobam os casos de autoimunidade em que o corpo reage contra antigénios de si próprio por falha nos mecanismos de tolerância, as reações excessivas contra antigénios exógenos e também as reações a antigénios ambientais que normalmente não causariam resposta imunitária (como nas alergias). TIPO I - IMEDIATA: Mediada por células Th2, IgE e mastócitos. Ocorre em poucos minutos após a interação do antigénio com o IgE, cuja produção é induzida pelas Th2, ligado à superfície dos mastócitos. As células Th2 produzem IL-4, IL-5 e IL-13. O IL-4 estimula a mudança de isótipo nas células B para produção do IgE, a IL-5 recruta os eosinófilos e a IL-13 atua nas células epiteliais para estimular a produção de muco. Os mastócitos têm o recetor FcεRI que se liga ao IgE, permitindo a ativação dos mastócitos quando o IgE se liga ao alergénio. Quando ativados, os mastócitos libertam mediadores responsáveis pela resposta corporal: Histamina: causa vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular, contração do músculo liso e aumento da secreção de muco; Prostaglandinas e leucotrienos: dos quais o mais predominante é a PGD2 que causa broncospasmo e aumento da produção de muco; Citocinas: TNF e quimiocinas que recrutam leucócitos e IL-4 e IL-5 que amplificam a reação. A suscetibilidade para este tipo de reação é determinada geneticamente associada às moléculas HLA que codificam o MHC. Indivíduos com maior propensão têm níveis mais elevados de IgE e células Th2. A exposição ambiental também é um fator importante. Por exemplo, a exposição a poluentes pode despoletar alergias. Esta reação tem 2 fases a nível de manifestações