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posibilidad de utilizar células madre hematopoyéticas obtenidas con faci­ lidad como fuente para células con otras capacidades. Por todo lo comentado, las células madre son una espada de doble fi­ lo. Poseen extraordinaria capacidad de depuración y son esenciales para la vida, pero sin control puede...

posibilidad de utilizar células madre hematopoyéticas obtenidas con faci­ lidad como fuente para células con otras capacidades. Por todo lo comentado, las células madre son una espada de doble fi­ lo. Poseen extraordinaria capacidad de depuración y son esenciales para la vida, pero sin control pueden amenazar a la misma. El conocimiento de la forma en que actúan tales células, las señales que modifican su com­ portamiento y los nichos de tejido que modulan las respuestas de las célu­ las madre a la lesión y a la enfermedad, son muy importantes para la crea­ ción de nuevas técnicas médicas basadas en tales células. Dicho aspecto de la medicina podría incluir el uso de estas células y de fármacos que mos­ traran selectividad hacia ellas, para intensificar la reparación de los tejidos lesionados; también incluiría equilibrio cuidadoso de intervenciones para controlar a las células madre en los sitios en que pudieran ser disfunciona­ les o cancerosas. 683 - CANTIDAD DE HIERRO, mg MUJER ADULTA, 60 kg VARON ADULTO, 80 kg Hemoglobina 2 500 1700 Mioglobina/enzimas 500 300 Hierro de la transferrina 3 3 Depósitos de hierro 600-1 000 0-300 desde los depósitos, circula en el plasma unido a la transferrina, la proteína transportadora de hierro. La transferrina es una glucoproteína bilobulada con dos lugares de unión para el hierro. La transferrina que transporta el hierro se presenta en dos formas: monoférrica (un átomo de hierro) y difé­ LECTURAS ADICIONALES HoFER T, RoDE,iVALD HR: Output without input: The lifelong productivity of rrica (dos átomos de hierro). El recambio (tiempo de semieliminación) del hierro ligado a la transferrina es muy rápido, por lo común de 60 a 90 min. hematopoietic stem cells. Curr Opin Cell Biol 43:69, 2016. HoGGATT J, KFOURY Y, ScADDEN DT: Hematopoietic stem cell niche in health Dado que la gran mayoría del hierro que transporta la transferrina se en­ trega a la médula eritroide, lo que más afecta el tiempo de depuración del and disease. Annu Rev Pathol 11:555, 2016. NorrA F et al.: Distinct routes of lineage development reshape the human hierro unido a la transferrina de la circulación son las concentraciones plasmáticas de hierro y la actividad de la médula eritroide. Cuando la eritro­ blood hierarchy across ontogeny. Science 351:aab2116, 2016. WAHLSTER L, DALEY GQ: Progress towards generation of human haemato­ poyesis está muy estimulada, se incrementa el conjunto de células eritroi­ des que necesitan hierro y disminuye el tiempo de depuración de éste de poietic stem cells. Nat Cell Biol 18:1111, 2016. la circulación. El tiempo de semieliminación del hierro en presencia de fe­ rropenia es muy corto, 10 a 15 min. Con la supresión de la médula eritroi­ de la concentración plasmática de hierro suele aumentar, y el tiempo de semieliminación se prolonga hasta varias horas. Por lo regular, el hierro ' unido a la transferrina cambia más de seis a ocho veces por día. Con una 4�- , ____________________ concentración plasmática de hierro normal, de 80 a 100 µg/100 mL, la can­ .... .. tidad que pasa por las reservas de transferrina es de 20 a 24 mg/día. El complejo hierro-transferrina circula en el plasma hasta que la trans--·--� ferrina portadora de hierro interacciona con receptores de transferrina espe­ cíficos situados en la superficie de las células eritroides de la médula. La ' transferrina diférrica tiene la máxima afinidad por los receptores de trans­ John W. Adamson ferrina; la afinidad de la apotransferrina (transferrina que no transporta hierro) es muy baja. Aunque se encuentran receptores de transferrina sobre las células de muchos tejidos del cuerpo (y todas las células en algún Las anemias relacionadas con eritrocitos normocíticos y normocrómicos, momento de su desarrollo exhiben receptores de transferrina) la célula que además de una respuesta de reticulocitos muy baja (índice reticulocítico más receptores posee (300 000-400 000/ célula) es el eritroblasto en desa­ <2.0 a 2.5) son las anemias hipoproliferativas. Esta categoría comprende la rrollo. ferropenia temprana (antes de que se produzcan eritrocitos hipocrómicos Cuando se realiza la interacción de la transferrina portadora de hierro microcíticos), la inflamación aguda y crónica (incluidos muchos tumores con su receptor, el complejo se interioriza a través de las fositas revestidas malignos), la insuficiencia renal, los estados hipometabólicos como la des­ nutrición proteínica y las deficiencias endocrinas y las anemias por lesión medular. Las enfermedades por lesión de la médula ósea se tratan en el capítulo 98. Las anemias hipoproliferativas son las anemias más comunes; en la práctica clínica, la ferropriva es el tipo más común, seguida de la anemia por inflamación. Esta anemia, como la ferropenia, se relaciona con un metabolismo anómalo del hierro. Las anemias que acompañan a la insufi­ ciencia renal, la inflamación, el cáncer y los estados hipometabólicos se Eritrocitos ... circulantes caracterizan por una respuesta subóptima de la eritropoyetina (EPO, ery­ thropoietin) a la anemia. ■ Ferropenia y otras anemias hipoproliferativas I METABOLISMO DEL HIERRO El hierro es un elemento crucial en la función de todas las células, aunque las necesidades de cada tejido varían durante el desarrollo. Al mismo tiem­ po, el organismo tiene que defenderse a sí mismo del hierro libre que es muy tóxico, ya que participa en reacciones químicas que generan radicales libres como el 0 2 o el OH-. En consecuencia, se han desarrollado mecanis­ mos refinados para hacer que el hierro esté disponible para las funciones fisiológicas, al mismo tiempo que se manipula para evitar su toxicidad. La principal función del hierro en los mamíferos es el transporte de 02 como parte de la hemoglobina. El 02 también se une a la mioglobina en el músculo. El hierro es un elemento esencial de las enzimas que contienen hierro, entre las cuales se encuentra el sistema de los citocromos mitocon­ driales. El cuadro 93-1 muestra la distribución del hierro en el organismo. Sin él, las células pierden su capacidad de transporte de electrones y su metabolismo energético. En las células eritroides está alterada la síntesis de hemoglobina, con las consecuencias de anemia y disminución del apor­ te de 02 a los tejidos. ■ CICLO DEL HIERRO EN LOS SERES HUMANOS La figura 93-1 expone las principales vías de intercambio interno del hie­ rro en los seres humanos. Este metal, absorbido del alimento o liberado --- Hierro de la �----­ transferrina ...... ......__ Intestino • • Intercambio extravaseu lar ,..___ �-__.,,,.....- Parénq,uima (hepático) FIGURA 93-1 Intercambio interno de hierro. En condiciones normales, el 80% del hierro que pasa a través de la transferrina es reciclado a partir de eritrocitos enveje­ cidos. Se necesita una absorción de hierro de la alimentación de 1 mg/día en el varón y de 1.4 mg/día en la mujer, para mantener la homeostasia. Mientras la saturación de la transferrina se mantiene entre 20-60% y no aumenta la eritropoyesis, no es nece­ sario utilizar los depósitos de hierro. Sin embargo, en caso de hemorragia, falta de hierro en la alimentación o absorción deficiente del mismo se pueden movilizar hasta 40 mg/día del hierro de los depósitos. RE, reticuloendotelial. ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ 684 de clatrina y se transporta a un endosoma ácido, en cuyo interior, con pH bajo, se libera el hierro. Este queda a disposición para la síntesis de hemo, en tanto el complejo transferrina-receptor se recicla hacia la superficie de la célula, donde la inmensa mayoría de la transferrina se vuelve a libe­ rar hacia la circulación y el receptor de transferrina se ancla de nuevo a la membrana celular. En este momento, puede pasar a la circulación un poco de la proteína del receptor de transferrina; se mide como proteína solu­ ble del receptor de transferrina. En el interior de la célula eritroide, el hie­ rro que excede la cantidad necesaria para la síntesis de hemoglobina se une a una proteína de almacenamiento, la apoferritina, para formar ferritina. Es­ te mecanismo de intercambio de hierro también se produce en otras célu­ las del cuerpo que expresan receptores de transferrina, sobre todo en las células parenquimatosas hepáticas, donde el hierro se puede incorporar a las enzimas que contienen hemo o almacenarse. El hierro incorporado a la hemoglobina entra después a la circulación cuando los nuevos eritrocitos se liberan de la médula ósea. Este hierro forma parte, entonces, de la masa eritrocítica y no vuelve a reutilizarse hasta que muere el eritrocito. En una persona sana, el promedio de vida del eritrocito es de 120 días. Por tanto, se recambia cada día entre 0.8 y 1 % de los eritrocitos. Al final de su vida, el eritrocito es reconocido como envejecido por las células del sis­ tema retículo endotelial (RE, reticuloendothelial), que lo fagocitan. Una vez en el interior de la célula del RE, la hemoglobina del eritrocito ingerido se de­ grada, la globina y otras proteínas pasan a integrar las reservas de amino­ ácidos, y el hierro regresa a la superficie de la célula del RE, donde se presenta a la transferrina circulante. Es este reciclado eficaz y de gran con­ servación del hierro procedente de los eritrocitos viejos el que mantiene el equilibrio de la eritropoyesis (e incluso la eritropoyesis un poco acelerada). Como cada mililitro de sangre contiene 1 mg de hierro elemental, la cantidad necesaria para sustituir los eritrocitos perdidos por envejecimien­ to es de 20 mg/día (con una masa eritrocítica de 2 L en el adulto). Cual­ quier cantidad de hierro adicional necesaria para la producción de eritro­ citos procede de la dieta. En condiciones normales, un varón adulto debe absorber por lo menos 1 mg de hierro elemental diario para satisfacer sus necesidades, mientras las mujeres en edad reproductiva necesitan 1.4 mg/ día. Sin embargo, para lograr una respuesta proliferativa eritroide máxima a la anemia es preciso disponer de hierro adicional. Cuando la eritropoye­ sis está muy estimulada, las demandas de hierro pueden aumentar de seis a ocho veces. Con las anemias hemolíticas extravasculares aumenta la tasa de destrucción de los eritrocitos, pero el hierro recuperado de ellos se re­ utiliza de forma eficaz para la síntesis de hemoglobina. En cambio, cuando hay anemia por hemorragia, la producción de eritrocitos está limitada por la cantidad de hierro que puede movilizarse de los depósitos. Lo habitual es que la tasa de movilización en estas circunstancias no mantenga una pro­ ducción de eritrocitos > 2.5 veces la normal. Si el aporte de hierro a la mé­ dula estimulada es inferior al óptimo, se reduce la respuesta proliferativa medular y se trastorna la síntesis normal de hemoglobina. El resultado es una médula hipoproliferativa acompañada de anemia microcítica e hipo. crom1ca. Si bien la hemorragia o la hemólisis genera una demanda de hierro que se debe suministrar a la médula ósea, otras situaciones, como la inflama­ ción, interfieren en la liberación del hierro de los depósitos y pueden pro­ vocar un descenso rápido del hierro sérico (véase más adelante). / / ■ BALANCE DEL HIERRO NUTRICIONAL El balance de hierro del organismo está muy bien controlado y diseñado para conservar el hierro para su reutilización. No hay una vía excretora del hierro y los únicos mecanismos de pérdida de hierro del cuerpo son la he­ morragia (de tubo digestivo, menstruación u otras formas de hemorragia) y la descamación de las células epidérmicas de la piel, el intestino y el apa­ rato genitourinario. Con frecuencia, la única vía por la que accede hierro al organismo es la absorción a partir de los alimentos o del hierro medici­ nal tomado por VO. El hierro puede entrar también en el organismo por transfusiones de eritrocitos o inyecciones de complejos de hierro. El mar­ gen entre el hierro disponible para la absorción y las necesidades de hierro de los lactantes en crecimiento y las mujeres es estrecho; esto explica la alta prevalencia mundial de ferropenia, que en la actualidad se calcula en mil millones de personas. La cantidad de hierro que debe consumirse de los alimentos para repo­ ner las pérdidas es de cerca del 10% del contenido de dicho mineral en el cuerpo por año en varones y 15% en mujeres en edad reproductiva. El con­ tenido de hierro alimentario se encuentra muy relacionado con el aporte calórico total (alrededor de 6 mg de hierro elemental por cada 1 000 calo­ rías). La biodisponibilidad del hierro varía según la naturaleza del alimen­ to; el hierro en forma de hemo (p. ej., de la carne roja) es el que se absorbe con mayor facilidad. En Estados Unidos la ingestión media de hierro en un varón adulto es de 15 mg/día, con una absorción de 6%; en la mujer prome­ dio, la ingestión diaria es de 11 mg/día, con 12% de absorción. Una perso­ na con ferropenia puede aumentar la absorción de hierro hasta ~20% del hierro presente en una dieta que incluya carne, pero con una dieta vege­ tariana sólo podría incrementarlo en 5 a 10%. El resultado es que casi 33% de la población femenina de Estados Unidos carece prácticamente de re­ servas de hierro. Los vegetarianos tienen una desventaja adicional porque algunos alimentos que contienen fitatos y fosfatos reducen en cerca de 50% la absorción de hierro. Cuando se administran sales de hierro ionizables junto con los alimentos, se reduce la cantidad de hierro absorbido. Si se compara el porcentaje de hierro absorbido de cada alimento con el porcen­ taje de una cantidad equivalente de sal ferrosa, el hierro de las verduras tiene una disponibilidad de la vigésima parte, el hierro de los huevos de una octava parte, el del hígado de la mitad y el hierro del hemo entre la mi­ tad y dos terceras partes. Los lactantes, los niños y los adolescentes pueden ser incapaces de man­ tener un balance de hierro normal por las demandas del crecimiento y el menor aporte alimentario. Durante los dos últimos trimestres del emba­ razo las necesidades diarias de hierro aumentan a 5 o 6 mg; en los países desarrollados, por lo general se prescriben complementos de hierro a las embarazadas. La absorción de hierro se produce en gran medida en el intestino del­ gado proximal; es un proceso regulado de forma muy cuidadosa. Para su absorción, el hierro debe captarse por las células de la luz intestinal. Es­ te proceso se facilita por el contenido ácido del estómago, que mantiene el hierro en solución. En el borde en cepillo de la célula absortiva, el hierro férrico se convierte en la forma ferrosa por una ferrirreductasa. El transpor­ te a través de la membrana lo realiza el transportador de metales divalen­ tes 1 (DMT-1 [ divalent metal transporter], conocido también como proteína 2 de los macrófagos asociada a la resistencia natural [Nramp 2] o DCT-1). El DMT-1 es un transportador general de cationes. Dentro de la célula in­ testinal el hierro puede almacenarse como ferritina o transportarse a tra­ vés de la célula para ser liberado en la superficie basolateral a la transferri­ na plasmática, a través del exportador de hierro presente en la membrana, ferroportina. La función de esta última es regulada por mecanismos nega­ tivos por la hepcidina, que es la principal hormona reguladora de hierro. En el proceso de liberación, el hierro interactúa con otra ferroxidasa, la hefestina que lo oxida hasta la forma férrica para unirse a la transferrina. La hefestina es semejante a la ceruloplasmina, que es la proteína transpor­ tadora de cobre. La absorción de hierro recibe la influencia de diversas situaciones fi­ siológicas. Por ejemplo, la hiperplasia eritroide estimula la absorción del mineral incluso si las reservas del mismo son normales o mayores y las con­ centraciones de hepcidina no alcanzan los niveles apropiados. Por eso, los individuos con anemias asociadas a eritropoyesis muy ineficaz, absorben cantidades excesivas del hierro de los alimentos. El mecanismo molecular de este fenómeno es la producción de eritroferona (ERFE, erythroferrone) en los eritroblastos en desarrollo. La ERFE suprime la producción de hepcidi­ na; con el tiempo provoca sobrecarga de hierro y daño de los tejidos. En la ferropenia, las concentraciones de hepcidina son bajas y el hierro se absor­ be con mayor eficacia de los alimentos. Sucede lo contrario en estados de sobrecarga secundaria de hierro. La persona sana puede reducir la absor­ ción de hierro en situaciones de aporte excesivo o cuando recibe fármacos con hierro; no obstante, a la vez que desciende el porcentaje de hierro ab­ sorbido, se incrementa la cantidad absoluta. Esto explica los cuadros de in­ toxicación aguda por hierro observados en ocasiones cuando los niños ingieren una gran cantidad de comprimidos de hierro. En estas circuns­ tancias, la cantidad de hierro absorbido supera la capacidad de unión de la transferrina del plasma, lo que deja hierro libre que lesiona órganos cruciales como las células miocárdicas. ANEMIA FERROPÉNICA La ferropenia es una de las formas más prevalentes de desnutri­ ción. En el mundo, la mitad de los casos de anemia se atribuye a deficiencia de hierro y causa cerca de un millón de fallecimientos cada año a nivel mundial. Africa y regiones de Asia contribuyen con 71 % de la mortalidad global. Estados Unidos representa 1.4 % de tal cifra y la morbilidad vinculada con la ferropenia. / ■ ETAPAS DE LA DEFICIENCIA DE HIERRO La evolución de esta deficiencia se divide en tres fases (fig. 93-2). La pri­ mera es de balance negativo de hierro en el cual las necesidades (o pérdidas) del mineral rebasan la capacidad del organismo para absorber hierro de los alimentos; es resultado de diversos mecanismos fisiológicos que inclu­ yen hemorragia, embarazo (la necesidad de hierro para producir eritroci- ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ Normal Balance negativo de hierro Eritropoyesis Anemia con déficit ferropénica de hierro Depósitos de hierro Hierro de los eritrocitos o o 50-200 <20 <15 <15 300-360 >360 >380 >400 50-150 NL <50 <30 Saturación (%) 30-50 NL <20 <10 Sideroblastos en médula (%) 40-60 NL <10 <10 Protoporfirina eritrocítica (µg/100 ml) 30-50 NL >100 >200 Morfología de los eritrocitos NL NL NL Microcítico/ hipocrómico Ferritina sérica (µg/L) TIBC (µg/100 ml) SI (µg/100 ml) 1-3+ FIGURA 93-2 Estudios de laboratorio en la evolución de la ferropenia. Las medi­ ciones de los depósitos de hierro de la médula, la ferritina sérica y la capacidad to­ tal de fijación de hierro (TIBC) son sensibles al agotamiento temprano de los depósi­ tos del mismo. La eritropoyesis ferropénica se detecta por otras anomalías del hierro sérico (SI, serum iron), del porcentaje de saturación de la transferrina, del patrón de los sideroblastos de la médula y de la concentración de protoporfirina eritrocítica. Los pacientes con anemia ferropénica presentan todas las mismas anomalías más una anemia microcítica e hipocrómica. (Con autorización de RS Hillman, CA Finch: The Red Ce// Manual, 7th ed. Philade/phia, F. A. Davis and Co., 1996.) tos fetales rebasa la capacidad de la madre para suministrarlo), los lapsos de crecimiento rápido repentino de la adolescencia o la ingestión insufi­ ciente en los alimentos. La hemorragia >10-20 mL de eritrocitos al día ex­ cede la cantidad de hierro que absorbe el intestino en una dieta normal. En este caso, la ferropenia debe ser compensada por la movilización de hierro desde sitios del retículo endoplásmico donde se almacena. En ese lapso disminuyen las reservas del mineral, lo cual se refleja en la concentra­ ción de ferritina sérica o en la aparición de hierro teñible en frotis de mé­ dula ósea obtenida por aspiración. Mientras existan depósitos de hierro y puedan movilizarse, el hierro sérico, la capacidad total de fijación de hie­ rro (TIBC, total iron binding capacity) y la concentración de protoporfirina eritrocítica se mantienen dentro de los límites normales. En esta etapa, la morfología y los índices eritrocíticos son normales. Cuando se agotan los depósitos de hierro, el hierro sérico empieza a descender. La TIBC aumenta de manera gradual, al igual que las concen­ traciones de protoporfirina eritrocítica. Por definición, no existen depó­ sitos de hierro cuando la concentración sérica de ferritina es <15 µg/L. Mientras el hierro sérico permanezca dentro de los límites normales, la síntesis de hemoglobina no se afecta, a pesar de la reducción de los de­ pósitos de hierro. Una vez que la saturación de la transferrina desciende a 15-20%, se altera la síntesis de hemoglobina. Se trata de un periodo de eri­ tropoyesis ferropénica. El examen cuidadoso del frotis de sangre periférica revela que aparecen por primera vez células microcíticas y, si la tecnología del laboratorio lo permite, se observan en la circulación reticulocitos hipo­ crómicos. La hemoglobina y el hematócrito empiezan a disminuir de for­ ma gradual, lo que refleja la anemia ferropénica. En este momento la satu­ ración de la transferrina es <10-15%. Cuando hay anemia moderada (hemoglobina 10-13 g/100 mL), la mé­ dula ósea permanece hipoproliferativa. En casos de anemia grave (hemo­ globina 7 a 8 g/100 mL), se agravan más la hipocromía y la microcitosis; en el frotis sanguíneo se observan células efectoras y eritrocitos de forma anormal (poiquilocitos); la médula eritroide es cada vez más ineficaz. En consecuencia, con una anemia ferropénica grave prolongada, en lugar de hipoproliferación en la médula ósea ocurre hiperplasia eritroide. ■ Aumento de la demanda de hierro Crecimiento rápido en la lactancia, niñez o la adolescencia Embarazo Tratamiento con eritropoyetina 0-1+ Hierro depositado en la médula ósea CUADRO 93-2 Causas de ferropenia ETIOLOGÍA DE LA FERROPENIA Las situaciones que aumentan la demanda de hierro incrementan su pér­ dida o disminuyen su ingestión, absorción o utilización pueden producir ferropenia (cuadro 93-2). Aumento de las pérdidas de hierro Hemorragia crónica Menstruación Hemorragia aguda Donación de sangre Flebotomía como tratamiento de la policitemia verdadera Disminución de la ingestión o la absorción del hierro Alimentación deficiente Malabsorción por patología (esprúe, enfermedad de Crohn) Malabsorción por cirugía (gastrectomía y otro tipo de cirugía bariátrica) Inflamación aguda o crónica ■ MANIFESTACIONES CLÍNICAS DE LA FERROPENIA Ciertas situaciones clínicas aumentan la probabilidad de ferropenia. El em­ barazo, la adolescencia, los periodos de crecimiento rápido y los anteceden­ tes de hemorragia intermitente de cualquier tipo deben alertar al médico respecto de una posible ferropenia. Una regla fundamental es que la apa­ rición de ferropenia en un varón adulto indica una hemorragia de tubo di­ gestivo mientras no se demuestre lo contrario. Los signos relacionados con la ferropenia dependen de la gravedad y cronicidad de la anemia, aparte de los signos habituales de la anemia (fatiga, palidez, disminución de la ca­ pacidad de ejercicio). La queilosis (fisuras en las comisuras de los labios) y la coiloniquia (uñas en cuchara) son signos de ferropenia hística avanzada. El diagnóstico de la ferropenia se suele basar en los datos de laboratorio. ■ ESTUDIOS DE LABORATORIO DEL HIERRO Hierro sérico y capacidad total de fijación de hierro El hierro sé­ rico (sideremia) representa la cantidad de hierro circulante unido a la trans­ ferrina. La TIBC es una medida indirecta de la transferrina circulante. Los límites normales del hierro sérico oscilan entre 50 y 150 µg/100 mL; la TIBC normal es de 300 a 360 µg/100 mL. La saturación de la transferrina, que en condiciones normales es de 25 a 50%, se obtiene mediante la siguiente fórmula: sideremia x 100 -;- TIBC. Los estados de ferropenia se vinculan con valores de saturación <20%. El hierro sérico sufre variaciones diurnas. El porcentaje de saturación de transferrina >50% indica que se está suminis­ trando a los tejidos no eritroides una cantidad desproporcionada del hie­ rro unido a la transferrina. Si esta situación se prolonga puede producirse una sobrecarga de hierro en los tejidos. Ferritina sérica El hierro libre es tóxico para las células; el organismo ha establecido un elaborado conjunto de mecanismos de protección para ligar el hierro en diversos compartimientos hísticos. En el interior de las células, el hierro se almacena formando complejos con proteínas en forma de ferritina o hemosiderina. La apoferritina se une al hierro ferroso libre y lo almacena en estado férrico. Conforme se acumula ferritina en el seno de las células del sistema RE, se forman agregados de proteína en forma de hemosiderina. El hierro de la ferritina o de la hemosiderina puede extraer­ se para su liberación por las células RE, si bien la hemosiderina no está tan disponible. En condiciones de estado de equilibrio, las concentraciones sé­ ricas de ferritina se relacionan con los depósitos totales de hierro corpora­ les; por tanto, la concentración sérica de ferritina es la prueba de laborato­ rio más cómoda para estimar los depósitos de hierro. El valor normal de la ferritina varía con la edad y el género de la persona (fig. 93-3). En varones adultos las concentraciones séricas de ferritina son alrededor de 100 µg/ L, mientras que en las mujeres adultas son de casi 30 µg/L. A medida que se agotan los depósitos de hierro, la ferritina sérica desciende a <15 µg/L. Tales concentraciones son diagnósticas de ausencia de depósitos de hierro corporal. Valoración de los depósitos de hierro de la médula ósea Aunque las reservas de hierro del RE pueden calcularse por la tinción de hierro del aspirado o biopsia de la médula ósea, la medición de la ferritina sérica ha sustituido en gran medida estos procedimientos para la determinación de las reservas de hierro (cuadro 93-3). La concentración sérica de ferritina es un indicador más eficaz de la sobrecarga de hierro que la tinción de la mé- ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ 685 ■ >200 1 686 100 ro Varones sanos 75 ü l.. '(l) (/) ro e +-' .e sanas 50 l.. ... __ ---- � 25 -- ' Ferropenia t .., Agotamiento de los de ó:i:: .., .... - - - t 12 o o 10 20 30 40 Edad, años 50 ___ - --60 70 80 FIGURA 93-3 Concentraciones de ferritina sérica en función del género y la edad. El agotamiento de los depósitos de hierro y la ferropenia conllevan un descenso de la concentración sérica hasta <20 µg/L. (Con autorización de RS Hillman et al.: He­ matology in Clínica/ Practice, 5th ed. New York, McGraw-Hi/1, 2011.) dula ósea para el mismo. No obstante, aparte del hierro de los depósitos, la tinción de la médula ósea proporciona información sobre el suministro real de hierro a los eritroblastos en desarrollo. En general, cuando el frotis de médula ósea se tiñe para detección de hierro, entre 20 y 40% de los eritroblastos en desarrollo, denominados sideroblastos, presenta granos de ferritina visibles en su citoplasma. Esto significa que el hierro es más del necesario para la síntesis de hemoglobina. En los estados en los que está bloqueada la liberación del hierro de los depósitos, se detecta el hierro en el RE, pero los sideroblastos serán escasos o faltarán por completo. En los síndromes mielodisplásicos existe una disfunción mitocondrial y la acumu­ lación de hierro en las mitocondrias se presenta en forma de collar en torno al núcleo del eritroblasto. Estas células se denominan sideroblastos en anillo. Concentración de protoporfirina eritrocítica La protoporfirina es un intermediario en la vía de síntesis del hemo. En situaciones en las que aumenta la síntesis del hemo se acumula protoporfirina en el eritrocito; lo anterior refleja un suministro deficiente de hierro a los precursores eritroi­ des para mantener la síntesis de hemoglobina. Los valores normales son <30 µg/100 mL de eritrocitos. En la ferropenia se observan valores supe­ riores a 100 µg/100 mL. Las causas más frecuentes de aumento de la proto­ porfirina eritrocítica son la ferropenia absoluta o relativa y la intoxicación por plomo. Concentraciones séricas de la proteína receptora de transferrina Como las células eritroides son las que más receptores de transferrina po­ seen en su superficie de entre todas las células del organismo; dado que se libera la proteína receptora de la transferrina (TRP, transferrin receptor pro­ tein) de las células a la circulación, las concentraciones séricas de la TRP reflejan la masa eritroide medular total. Otra situación en la que se incre­ mentan las concentraciones de TRP es la ferropenia absoluta. Los valores normales determinados mediante inmunoanálisis son de 4 a 9 µg/L. Es­ ta prueba de laboratorio se encuentra cada vez más disponible y, junto con la ferritina sérica, se utiliza para distinguir entre la deficiencia de hierro y la anemia de la inflamación crónica (véase más adelante). 93�3· Parametros c1e-1os deJ?-ósitos�-c1e:,h1ei:rc{::;::,��;: :.;;::::�::�::�::�::�::�::�: r ,,:_- , DEPOSITOS DE HIERRO �;1TI,"' ' ..:,, TINCION DEL HIERRO MEDULAR, 0-4+ �"' �,,_,,., ,,-�, ...,,,,._,, ¡:i;}X;�/;::-1',':u';!;f<·:::-�Y','clé< _.: ',' ,,', ', ',',',' ,', ' FERRITINA SERICA, µg/L o o 1-300 mg Indicios a 1+ 15-30 300-800 mg 2+ 30-60 800-1 000 mg 3+ 60-150 1-2 g 4+ >150 Sobrecarga de hierro - <15 >500-1 000 DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL En el diagnóstico diferencial de una anemia microcítica hipocrómica sólo es necesario considerar tres trastornos aparte de la ferropenia (cuadro 934). El primero es el defecto hereditario de la síntesis de las cadenas de globina: las talasemias. Estas se diferencian con facilidad de la ferropenia por las concentraciones séricas de hierro, porque en las talasemias es caracte­ rístico que los valores de sideremia y saturación de transferrina sean por lo menos normales, si no altos. Además, la amplitud de la distribución del volumen eritrocítico (RDW, red blood cell distribution width) es normal en la talasemia y elevada en la ferropenia. La segunda enfermedad es la anemia de la inflamación (Al [anemia of inflammation ]; también conocida como anemia de las enfermedades cróni­ cas) con un suministro inadecuado de hierro a la médula ósea. La diferen­ cia entre la anemia ferropriva verdadera y Al radica en los problemas diag­ nósticos encontrados a menudo por los médicos (véase más adelante). Por lo general, la Al es normocítica y normocrómica. Las concentraciones de hierro suelen esclarecer el diagnóstico diferencial, porque la ferritina es normal o alta y el porcentaje de saturación de transferrina y la TlBC suelen ser inferiores a lo normal. Por último, los síndromes mielodisplásicos son el tercer trastorno. En ocasiones, algunos pacientes con mielodisplasia padecen una alteración de la síntesis de hemoglobina con disfunción mitocondrial que resulta en una interferencia en la incorporación del hierro al hemo. En este caso los valo­ res de hierro revelan la presencia de depósitos normales y un suministro más que suficiente a la médula, a pesar de la microcitosis y la hipocromía. TRATAMIENTO Anemia ferropénica La gravedad y la causa de la anemia ferropénica definen la estrategia de tratamiento. Como ejemplo, los ancianos sintomáticos con ferrope­ nia intensa e inestabilidad cardiovascular necesitan transfusiones de eritrocitos. Las personas más jóvenes con anemia compensada pueden tratarse de forma más conservadora con sustitución de hierro. La cues­ tión más importante en este último caso es la identificación precisa de la causa de la ferropenia. En la mayor parte de los casos de ferropenia (embarazadas, niños y adolescentes en crecimiento, pacientes con episodios infrecuentes de hemorragia y quienes tienen una ingestión alimentaria deficiente de hierro) basta el tratamiento con hierro por VO. En los pacientes con he­ morragias inusuales o malabsorción, son prioritarias las pruebas diag­ nósticas específicas y el tratamiento apropiado. Una vez realizado el diagnóstico de anemia ferropénica y su causa, hay tres modalidades terapéuticas fundamentales. TRANSFUSIÓN DE ERITROCITOS Esta transfusión se reserva para pacientes con anemia sintomática, in­ estabilidad cardiovascular, hemorragia continua y excesiva, cualquiera que sea su origen, y quienes necesitan una cirugía inmediata. El trata­ miento de estos pacientes se relaciona menos con la ferropenia que con las consecuencias de la anemia grave. Las transfusiones no sólo co­ rrigen la anemia de forma aguda, sino que los eritrocitos transfundidos proporcionan una fuente de hierro para su reutilización, asumiendo que no se pierden por una hemorragia continua. La transfusión estabiliza al paciente mientras se revisan las otras opciones. TRATAMIENTO CON HIERRO ORAL En un paciente asintomático con anemia ferropénica confirmada, el tra­ tamiento con hierro por VO suele ser suficiente. Se cuenta con múl­ tiples preparados, que van desde sales de hierro simples hasta com­ puestos complejos de hierro diseñados para su liberación sostenida a lo largo de todo el intestino delgado (cuadro 93-5). Aunque los diversos preparados contienen cantidades distintas de hierro, en general se ab­ sorben bien y son eficaces en el tratamiento. Algunos contienen otros compuestos orientados a favorecer la absorción del hierro, como el áci­ do cítrico. No está claro que los beneficios de estos compuestos justi­ fiquen su costo. Por lo general, se administran hasta 200 mg de hierro elemental al día, normalmente como tres o cuatro comprimidos (cada uno con un contenido de 50 a 65 mg de hierro elemental) administra­ dos en el transcurso del día. Lo más conveniente es tomar los prepa­ rados de hierro en ayuno, porque los alimentos pueden inhibir su absor­ ción. Algunos pacientes con patología gástrica o cirugía gástrica previa necesitan un tratamiento especial con soluciones de hierro, porque la capacidad de retención del estómago puede estar reducida. La capaci- ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ 687 CUADRO 93-4 Diag11ó��ico.de la anemia microcítica: ································ ,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,,,1,, PRUEBAS , FERROPENIA INFLAMACION ANEMIA SIDEROBLASTICA TALASEMIA Frotis Micro/hipo Normal micro/hipo Micro/hipo efectora Variable Sideremia (µg/100 ml) <30 <50 Normal a alta Normal a alta TIBC (µg/100 ml) >360 <300 Normal Normal Saturación (%) <10 10-20 30-80 30-80 Ferritina (µg/L) <15 30-200 50-300 50-300 Clase de hemoglobina en la electroforesis Normal Normal Anormal con �-talasemia; puede ser normal con a-talasemia Normal TIBC, capacidad total de fijación de hierro. dad de retención es necesaria para disolver la cubierta del comprimido de hierro antes de la liberación de éste. Una dosis de 200 mg de hierro elemental por día resulta en la absorción de hasta 50 mg de hierro/día. Esto sostiene una producción de eritrocitos el doble o el triple de la nor­ mal en una persona cuya médula funciona bien y con un estímulo apro­ piado de eritropoyetina (EPO). Sin embargo, a medida que aumenta la concentración de hemoglobina disminuye la estimulación por la EPO y también la cantidad absorbida de hierro. El objetivo del tratamiento en personas con una anemia ferropénica no es sólo resolver la anemia, sino proporcionar depósitos de por lo menos 0.5 a 1 g de hierro. Para lograrlo es necesario mantener el tratamiento por un periodo de seis a 12 meses después de corregir la anemia. De las complicaciones del tratamiento con hierro administrado por VO las más frecuentes son las molestias digestivas, que se observan en 15-20% de los pacientes. En estos casos, es frecuente que el dolor abdo­ minal, la náusea, el vómito o el estreñimiento provoquen el incumpli­ miento del tratamiento. Si bien es útil administrar dosis bajas de hierro o preparados de liberación sostenida, en ciertos pacientes los efectos digestivos secundarios son un obstáculo importante para un tratamien­ to eficaz. La respuesta al tratamiento con hierro varía según el estímulo de la EPO y la tasa de absorción. El recuento reticulocítico debe incremen­ tarse en cuatro a siete días luego del inicio del tratamiento; alcanza un máximo a la semana y media. La falta de respuesta puede deberse a una mala absorción, al incumplimiento terapéutico (frecuente) o a un diagnóstico confuso. Un método clínico útil para conocer la capacidad de absorción de hierro es la prueba de tolerancia de hierro. Se suminis­ tran al paciente (con el estómago vacío), dos comprimidos de hierro y se mide de forma seriada el hierro sérico en las 2-3 h siguientes. La ab­ sorción normal hace que la concentración de hierro sérico aumente a 100 µg/100 mL, como mínimo. Si persiste la ferropenia a pesar del tra­ tamiento adecuado, es necesario cambiar a la administración parente­ ral del hierro. TRATAMIENTO PARENTERAL CON HIERRO Se administra hierro por vía intravenosa a los pacientes que no lo tole­ ran por VO, cuyas necesidades son relativamente agudas o que necesi­ tan hierro de forma continua, en general por una hemorragia de tubo digestivo persistente o por la menstruación. El uso de hierro por vía pa­ renteral se ha incrementado mucho en los últimos años, porque se ha reconocido que la EPO recombinante induce una gran demanda de hierro, la cual a menudo no es posible satisfacer mediante la liberación fisiológica de hierro de origen reticuloendotelial o la absorción de hierro por VO. Ha sido motivo de preocupación la seguridad del hierro paren- CUADRO 93-5 Preparados orales de hierro , NOMBRE GENERICO COMPRIMIDO (CONTENIDO EN HIERRO), mg JARABE (CONTENIDO EN HIERRO), mg en 5 ml Sulfato ferroso 325 (65) 195 (39) 300 (60) 90 (18) De liberación prolongada 525 (105) Fumarato ferroso 325 (107) 195 (64) 100 (33) Gluconato ferroso 325 (39) 300 (35) Hierro-polisacáridos 150 (150) 50 (50) 100 (100) teral por las altas tasas de reacciones adversas al hierro dextrano de alto peso molecular. Los complejos de hierro comerciales más nuevos, como ferumoxitol, gluconato férrico de sodio, hierro sacarosa, hierro dextrano de bajo peso molecular y carboximaltosa férrica producen mu­ chos menos efectos secundarios. El ferumoxitol aporta 510 mg de hie­ rro por inyección; el gluconato férrico 125 mg por inyección; el hierro dextrano de bajo peso molecular hasta 1 500 mg; la carboximaltosa fé­ rrica 750 mg por inyección y el hierro sacarosa 200 mg por inyección. Hay dos maneras de emplear el hierro parenteral: una consiste en administrar la dosis total de hierro necesaria para corregir el déficit de hemoglobina y proporcionar al paciente depósitos de por lo menos 500 mg; la segunda es repetir dosis pequeñas de hierro parenteral por un periodo prolongado. Esta última opción es frecuente en los centros de diálisis, donde no es raro que se administren 100 mg de hierro ele­ mental a la semana por 10 semanas para aumentar la respuesta eritro­ poyética al tratamiento con EPO recombinante. La cantidad de hierro que necesita un paciente se calcula con la siguiente fórmula: Peso corporal (kg) x 2.3 x (15 - hemoglobina del paciente, g/100 mL) + 500 o 1 000 mg (para los depósitos). Al administrar por vía intravenosa el hierro dextrano, debe vigilar­ se la aparición de reacciones anafilactoides; éstas casi nunca ocurren con los nuevos preparados. Los factores relacionados con una reacción de tipo anafiláctico grave incluyen antecedentes de alergias múltiples o una reacción alérgica previa al dextrano. Varios días después de la infusión de una dosis alta de hierro aparecen los síntomas generaliza� dos como artralgias, erupción cutánea y febrícula. Estos pueden estar relacionados con la dosis, pero no impiden el uso posterior del hierro parenteral en el paciente. Hasta la fecha, los pacientes con sensibilidad al hierro dextrano han podido tratarse sin peligro con otros preparados de hierro parenteral. Si se va a administrar una dosis alta de hierro dex­ trano (> 100 mg), el preparado debe diluirse en glucosa al 5% en agua o solución salina a 0.9%. La solución de hierro se puede administrar en el transcurso de 60 a 90 min (en el caso de las dosis altas) o a una velo­ cidad de infusión que resulte práctica para la enfermera o el médico que la realiza. Aunque se recomienda una dosis de prueba (25 mg) de hierro parenteral, en realidad la infusión lenta de una dosis mayor de solución de hierro parenteral proporciona el mismo tipo de señal de alarma temprana que una dosis de prueba independiente. Si al princi­ pio de la infusión de hierro aparecen dolor precordial, sibilancias, dis­ minución de la presión arterial u otras manifestaciones generales, la in­ fusión de hierro, sea con una solución de dosis alta o con una dosis de prueba, debe suspenderse de inmediato. . OTRAS ANEMIAS HIPOPROLIFERATIVAS Además de la anemia ferropénica leve o moderada, las anemias hipopro­ liferativas se pueden dividir en cuatro categorías: 1) inflamación crónica; 2) nefropatía; 3) deficiencias endocrinas y nutricionales (estados hipome­ tabólicos), y 4) lesión medular (cap. 98). Con la inflamación crónica, la nefropatía o el hipometabolismo, la producción de EPO endógena es defi­ ciente para el grado de anemia observado. En el caso de la anemia de la inflamación crónica, la médula eritroide responde además de forma de­ ficiente a la estimulación, en parte a causa de defectos de la reutilización del hierro. Dada la falta de estimulación adecuada por la EPO, el examen del frotis de sangre periférica sólo muestra algún reticulocito policromatófilo (de "desplazamiento"). En casos de ferropenia o de lesión de la médula ósea es frecuente observar elevaciones adecuadas de las concentraciones de EPO endógena, y en el frotis de sangre periférica aparecen reticulocitos de des­ plazamiento. ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ 688 Neoplasias Infecciones bacterianas TNF lnterferón � EPO + " Hierro Médula BFU/CFU-E J ---•► RBC lnterferón y IL-1 Artritis reumatoide FIGURA 93-4 Supresión de la eritropoyesis por parte de las citocinas inflamato­ rias. Por medio de la liberación del TNF y del IFN-�. las neoplasias y las infecciones bacterianas suprimen la producción de EPO, la liberación del hierro procedente de las reservas retículo endoteliales y la proliferación de los eritroblastos (unidades for­ madoras de colonias eritroaceleradoras y unidades formadoras de colonias eritroi­ des [BFU/CFU-E, burst forming units and erythroid co/ony forming units]). Los media­ dores en individuos con vasculitis y artritis reumatoide son IL-1 e IFN-y. Las flechas rojas indican los sitios donde se ejercen los efectos inhibidores de la citocina infla­ matoria. RBC, eritrocitos. ■ ANEMIA DE LA INFLAMACIÓN E INFECCIÓN AGUDA Y CRÓNICA cesitarse una tinción para hierro del aspirado de la médula ósea a fin de excluir una ferropenia absoluta. No obstante, la administración de hierro en estos casos corregirá el componente de ferropenia de la anemia, sin mo­ dificar el componente inflamatorio. La anemia vinculada a la inflamación o la infección aguda suele ser leve, pero con el tiempo se hace más pronunciada. La infección aguda pro­ duce un descenso de la concentración de hemoglobina de 2 o 3 g/100 mL en uno o dos días; esto suele relacionarse en gran parte con la hemólisis de los eritrocitos próximos al final de su ciclo de vida natural. La fiebre y las citocinas liberadas ejercen una presión selectiva contra aquellas células que tienen más limitada su capacidad de mantener la membrana eritrocítica. En la mayoría de las personas, esta anemia leve se tolera razonablemente bien; si existen síntomas, se deben a la enfermedad subyacente. De forma ocasionat en los pacientes con cardiopatía preexistente, la anemia mode­ rada (hemoglobina 10 a 11 g/100 mL) puede acompañarse de angina, in­ tolerancia al ejercicio y disnea. En el cuadro 93-6 se presenta el perfil eri­ tropoyético que distingue la anemia de la inflamación de las otras causas de anemias hipoproliferativas. ■ ANEMIA DE NEFROPATÍA CRÓNICA La nefropatía crónica progresiva suele acompañarse de anemia hipoproli­ ferativa moderada a grave; el grado de anemia se relaciona con la fase de la nefropatía crónica. Los eritrocitos suelen ser normocíticos y normocró­ micos. La concentración de reticulocitos es baja. La anemia se debe so­ bre todo a la incapacidad de producir cantidades suficientes de EPO y a un acortamiento de la supervivencia de los eritrocitos. En ciertas formas de insuficiencia renal aguda, la correlación entre la anemia y la función renal es más débil. Los pacientes con el síndrome hemolítico-urémico aumentan la eritropoyesis por reacción a la hemólisis, a pesar de una insuficiencia re­ nal que hace necesaria la diálisis. La poliquistosis renal también tiene un grado menor de deficiencia de EPO en relación con el nivel de insuficiencia renal. Por el contrario, los diabéticos tienen un déficit de EPO más intenso con respecto al nivel de insuficiencia renal. La valoración del hierro proporciona información que permite distin­ guir la anemia de la nefropatía crónica de otras formas de anemia hipopro­ liferativa (cuadro 93-6) y orientar el tratamiento. Los pacientes con anemia de origen renal suelen tener concentraciones séricas normales de hierro, TIBC y ferritina. Sin embargo, aquellos sometidos a hemodiálisis crónica pueden presentar una ferropenia a causa de la hemorragia por el procedi­ miento de diálisis. En estos pacientes es necesario sustituir el hierro para lo­ grar una respuesta adecuada al tratamiento con EPO (véase más adelante). La anemia de la inflamación (que comprende inflamación, infección, lesión hística y trastornos vinculados a la liberación de citocinas proinflamatorias [p. ej., cáncer]) es una de las formas más frecuentes de anemia que se en­ cuentran en la práctica clínica y tal vez la más importante en el diagnóstico diferencial de la ferropenia, porque muchas de las características de la anemia obedecen a un suministro deficiente de hierro a la médula, a pesar de la presencia de depósitos de hierro normales o aumentados. Esto se re­ fleja en un hierro sérico bajo, una saturación de transferrina de 15-20% y una ferritina sérica normal o aumentada. Las concentraciones séricas de ferritina suelen ser la característica diferencial más importante entre la ane­ mia ferropénica verdadera y la eritropoyesis ferropénica vinculada a la in­ flamación. Es frecuente que las concentraciones de ferritina se incrementen ANEMIA EN LOS ESTADOS tres veces por encima de los valores basales en presencia de inflamación. Todos estos cambios se deben a los efectos de las citocinas inflamatorias y HIPOMETABÓLICOS la hepcidina, la hormona esencial para la regulación del hierro, a distintos Los pacientes en inanición, en especial de proteínas y quienes sufren di­ niveles de la eritropoyesis (fig. 93-4). versos trastornos endocrinos que disminuyen el índice metabólico, pue­ La interleucina 1 (IL-1) disminuye de forma directa la producción de den presentar anemia hipoproliferativa leve a moderada. La liberación de EPO en respuesta a la anemia. La IL-1, mediante la liberación de interferón EPO por el riñón es sensible a las necesidades de 02, no sólo a la concen­ y (IFN-y) por células accesorias, suprime la respuesta de la médula eritroi­ tración de 02. Por tanto, en situaciones patológicas (como el hipotiroidis­ de a la EPO, un efecto que se puede vencer con la administración de más mo y el ayuno) la producción de EPO se desencadena a concentraciones EPO in vitro e in vivo. Además, el factor de necrosis tumoral (TNF, tumor más bajas de presión de 02, en que la actividad metabólica y la demanda necrosis factor), al actuar por medio de la liberación de IFN-y por parte de de 02 disminuyen. células del estroma de médula ósea, suprime también la respuesta a la EPO. La hepcidina, producida en el hígado, se incrementa en la inflamación a Deficiencias endocrinas La diferencia de la concentración de hemo­ través de una vía mediada por IL-6 y actúa para suprimir la absorción y globina entre los varones y las mujeres tiene relación con los efectos de los liberación de hierro de los sitios de almacenamiento. El resultado global es andrógenos y los estrógenos sobre la eritropoyesis. La testosterona y los es­ la anemia hipoproliferativa crónica con cambios clásicos en el metabolis­ teroides anabolizantes aumentan la eritropoyesis; la castración y la admo del hierro. La anemia se intensifica todavía más por el acortamiento leve o moderado de la su­ CUADRO 93-6 Diagnóstico de las anemias hipoproliferativas pervivencia de los eritrocitos. ESTADOS , , En la inflamación crónica, la enfermedad sub­ PRUEBAS FERROPENIA INFLAMACION NEFROPATIA HIPOMETABOLICOS yacente es la que determina la gravedad y las ca­ Anemia Leve a intensa Leve Leve a intensa Leve racterísticas de la anemia. Por ejemplo, muchos enfermos de cáncer padecen anemia, que suele MCV (fL) 60-90 80-90 90 90 ser normocítica y normocrómica. En cambio, los Normocítica Normo-microcítica Normocítica Normocítica Morfología pacientes con artritis reumatoide activa de larga evolución o con infecciones crónicas, como la tu­ Normal Sideremia µg/100 mL Normal <30 <50 berculosis, presentan anemia microcítica e hipo­ TIBC µg/100 mL Normal Normal >360 <300 crómica. En ambos casos, la médula ósea es hi­ poproliferativa, pero las diferencias en los índices Saturación (%) Normal <10 10-20 Normal eritrocíticos son el reflejo de las existentes en la Ferritina sérica (µg Normal <15 30-200 115-150 . /L) disponibilidad de hierro para la síntesis de hemo­ globina. En ocasiones, los trastornos vinculados Depósitos de hierro Normal o 2-4+ 1-4+ con inflamación crónica conllevan también hemorragias crónicas. En tales circunstancias puede ne- MCV, volumen corpuscular medio (mean corpuscular volume); TIBC, capacidad! total de fijación de hierro. ■ ◢◤ Biblioteca Médica Virtual ◢◤ ministración de estrógenos a los varones disminuye la eritropoyesis. Los pacientes con hipotiroidismo y quienes sufren un déficit de hormonas hi­ pofisarias pueden presentar también anemia leve. La patogenia puede com­ plicarse por otras deficiencias nutricionales ya que la absorción de hierro y de ácido fálico también puede estar afectada por estos trastornos. La ane­ mia suele revertirse con la corrección del déficit hormonal. La anemia puede ser más grave en la enfermedad de Addison, según el nivel de la disfunción tiroidea y andrógena; a pesar de ello, la anemia llega a ser encubierta por la disminución del volumen plasmático. Una vez que se administra cortisol y se sustituye el volumen en estos pacientes, la concentración de hemoglobina puede disminuir con rapidez. La anemia moderada que aparece como complicación del hiperparatiroidismo suele deberse a una menor producción renal de EPO a causa de los efectos rena­ les de la hipercalcemia o por un trastorno de la proliferación de los proge­ nitores eritroides. Inanición proteínica La disminución del aporte de proteínas en los alimentos puede ocasionar anemia hipoproliferativa leve a moderada; la prevalencia de esta forma de anemia llega a ser alta en los ancianos. Puede ser más grave en los pacientes en quienes la desnutrición es mayor. En el marasmo, en el que los pacientes tienen carencias tanto de proteínas co­ mo de calorías, la liberación de EPO se altera en proporción a la reducción del índice metabólico; sin embargo, el grado de anemia puede verse encu­ bierto por la disminución del volumen y se hace evidente con la realimen­ tación. Las carencias de otros nutrientes (hierro, folato) pueden complicar el cuadro clínico, pero no ser evidentes en el momento del diagnóstico. Las variaciones de los índices eritrocíticos con la realimentación deben propi­ ciar un estudio de la situación del hierro, el folato y la vitamina B12 . Anemia en las hepatopatías En los pacientes con hepatopatía cróni­ ca de casi cualquier origen puede aparecer una anemia hipoproliferativa leve. El frotis de sangre periférica puede mostrar acantocitos y estomatoci­ tos por la acumulación de un exceso de colesterol en la membrana, a causa de la carencia de la lecitina colesterol aciltransferasa. La supervivencia de los eritrocitos se acorta y la producción de EPO no basta para compensar­ la. En la hepatopatía alcohólica pueden complicar el tratamiento otras de­ ficiencias nutricionales. La deficiencia de folato por un aporte insuficiente en la alimentación y la ferropenia por hemorragia y un consumo alimen­ tario insuficiente pueden modificar los índices eritrocíticos. ■ ANEMIA EN EL ENVEJECIMIENTO La anemia es frecuente en las personas > 65 años de edad. Se calcula que afecta, en promedio, a 11 % de los adultos que viven en comunidades para personas mayores y hasta 40% de los residentes de asilos para ancianos. Cuando menos en 33% de estas personas con anemia es imposible encon­ trar una causa. Los pacientes con anemia del envejecimiento inexplicable no tienen deficiencias nutricionales ni disfunción renal; aunque en los an­ cianos se elevan las citocinas inflamatorias de forma generalizada (infla­ mación del envejecimiento), la concentración no es tan elevada como para simular una anemia crónica de la inflamación. Si la concentración de hep­ cidina se eleva, esto es mínimo. Las investigaciones sobre la causa de esta variedad de anemia des­ cubrieron que la concentración de EPO por lo general es normal, esto es, es inadecuadamente reducida para la concentración de hemoglobina. En general, los ancianos que conservan una concentración normal de hemo­ globina tienen una concentración de EPO que aumenta con la edad. Esta elevación compensadora para mantener el aporte normal de oxígeno al parecer es secundaria a una resistencia relativa al estímulo de la EPO; los estudios de la semivida del eritrocito en el anciano no demuestran que dis­ minuya la supervivencia eritrocítica. Se necesita más información sobre el mecanismo. La importancia de esta anemia del envejecimiento inexplicable es que la concentración baja de hemoglobina se acompaña de un aumento en las caídas, hospitalizaciones, fragilidad y mortalidad. No se sabe si al tratar la anemia estos riesgos disminuyen. TRATAMIENTO Anemias hipoproliferativas Muchos pacientes con anemias hipoproliferativas recuperan la con­ centración normal de hemoglobina cuando se trata de manera adecua­ da la enfermedad subyacente. En los casos en los que no es posible hacerlo, como sucede en los pacientes con insuficiencia renal terminal, cáncer y enfermedades inflamatorias crónicas, es indispensable admi- nistrar tratamiento para la anemia sintomática. Las dos formas más importantes de tratamiento son las transfusiones y la eritropoyetina (EPO). TRANSFUSIONES Los umbrales de transfusión se deben establecer con base en los sín­ tomas del paciente. En general, los individuos sin enfermedades car­ diovasculares o pulmonares graves pueden tolerar concentraciones de hemoglobina > 7-8 g/100 mL y no necesitan intervención hasta que la hemoglobina disminuye por debajo de esa concentración. Algunos pa­ cientes con una situación fisiológica más delicada necesitan mantener su concentración de hemoglobina > 11 g/100 mL. De forma típica, una unidad de concentrado eritrocítico aumenta la concentración de hemo­ globina en 1 g/100 mL. Las transfusiones conllevan ciertos riesgos in­ fecciosos (cap. 109) y las transfusiones crónicas pueden producir sobre­ carga de hierro. Como dato importante, el empleo abundante de sangre se ha vinculado con aumento de la morbilidad y la mortalidad, en par­ ticular en unidades de cuidados intensivos. Por tal razón, si no se con­ firma hipoxia hística, es preferible seguir una estrategia tradicional en el empleo de paquetes eritrocíticos. ERITROPOYETINA La eritropoyetina tiene una utilidad particular en las anemias con con­ centraciones de EPO endógena inadecuadamente bajas, como en la nefropatía crónica o Al. Se debe estudiar el estado del hierro y comple­ mentarlo para lograr un efecto óptimo de la EPO. En los pacientes con nefropatía crónica la dosis habitual de EPO es de 50 a 150 U/kg tres veces a la semana por vía intravenosa (IV). Si las concentraciones de hierro son adecuadas se suelen alcanzar niveles de hemoglobina de 10 a 12 g/100 mL en cuatro a seis semanas; 90% de estos pacientes respon­ de al tratamiento. Una vez que se ha logrado el objetivo de la hemoglo­ bina se puede disminuir la dosis de EPO. La caída de la concentración de hemoglobina en el transcurso de un tratamiento con EPO suele in­ dicar la presencia de una infección o del agotamiento del hierro. La toxicidad del aluminio y el hiperparatiroidismo pueden modificar tam­ bién la respuesta a la EPO. Cuando existe una infección intercurrente es preferible interrumpir el tratamiento con EPO y corregir la anemia con transfusiones hasta que la infección se trate de forma adecuada. La dosis de EPO necesaria para corregir la anemia inducida por quimiote­ rapia en pacientes con cáncer es más elevada, hasta de 300 U/kg tres veces por semana; sólo en ~60% de los pacientes se observa respues­ ta. Por la evidencia de incremento en el riesgo de complicaciones trom­ boembólicas y progresión tumoral con la administración de EPO, de­ ben sopesarse cuidadosamente los riesgos y beneficios de utilizar EPO en tales pacientes y debe planificarse la concentración ideal de hemo­ globina para evitar transfusiones. Los preparados de EPO de acción prolongada disminuyen la fre­ cuencia con que deben aplicarse inyecciones. La a-darbepoyetina , una EPO con modificación molecular y carbohidratos adicionales, muestra una semivida en la circulación tres a cuatro veces mayor que la EPO humana recombinada, lo que permite administrarla cada semana o ca­ da 15 días. Los miméticos de EPO biodisponibles por VO que actúan con pro­ longación de la semivida biológica del factor inducido por hipoxia (HIF, hipoxia-induced factor) exhiben actividad para elevar la hemoglobina en los pacientes con insuficiencia renal crónica y otras situaciones. ■ LECTURAS ADICIONALES ANDREWS N: Forging a field. The golden age of iron biology. Blood 112:219, 2008. AuERBACH M, AoAMSON J: How we diagnose and treat iron deficiency ane­ mia. Am J Hematol 91:31, 2016. DRüEKE T, PARFREY P: Summary of the KDIGO guideline on anemia and comment: Reading between the (guide)line(s). Kidney Int 82:952, 2012. KAurz L et al.: Identification of erythroferrone