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09/10/2023 Pr. Carricajo UE1 Infectiologie Louis LAVANDIER Louise POCHON Mycobactéries et tuberculose I. Définition - La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible causée par le bacille Mycobacterium tuberculosis qui affecte le plus souvent les poumons. - La tuberculose est la prem...

09/10/2023 Pr. Carricajo UE1 Infectiologie Louis LAVANDIER Louise POCHON Mycobactéries et tuberculose I. Définition - La tuberculose est une maladie infectieuse transmissible causée par le bacille Mycobacterium tuberculosis qui affecte le plus souvent les poumons. - La tuberculose est la première cause de décès dans le monde due à un agent infectieux unique, devant le VIH. Ø Faux depuis l’épidémie de COVID C’est une pathologie extrêmement fréquente : Ø 10 millions de cas en 2019 Ø 1,4 millions de décès dont 15% sont des enfants Il existe une grande disparité géographique en raison de niveaux socio-économiques différents et des flux migratoires : Ø 95% de la mortalité totale dans les pays à revenu faible ou intermédiaire Ø 2/3 des cas soit en Afrique soit en Asie Pendant très longtemps la tuberculose a été sensible aux antibiotiques. Aujourd’hui nous faisons face à des tuberculoses multirésistantes (MDR) et extra-multirésistantes (XDR) : Ø Crise de santé publique qui oblige à traiter les patients avec des molécules extrêmement toxiques Ø 490 000 cas/an de tuberculoses MDR recensés par l’OMS - Une maladie encore d’actualité Données épidémiologiques - - - L’objectif de l’OMS était de mettre un terme à l’épidémie de tuberculose en 2030 : Ø Progrès anéantis par l’épidémie de COVID, surtout en Asie Ø Courbe de diminution de l’incidence de la tuberculose interrompue Ø Impact très probable dans les années à venir - La tuberculose touche majoritairement : Ø Le sud de l’Afrique Ø Toute l’Asie et majoritairement l’Inde, l’Indonésie et la Chine Ø L’Amérique du Sud dans une moindre mesure Les traitements pour traiter la tuberculose MDR sont rares et chers ce qui explique la difficulté de ces pays à lutter contre cette maladie. Nouveautés 2021 Tuberculose dans le monde - Page 1/9 - La France est un pays à faible incidence de tuberculose mais de manière très hétérogène : Ø > 8 cas / 100 000 habitants dans toutes les régions Ø SAUF en Ile de France (14,9), en Guyane (24,1) et à Mayotte (13,2) où l’incidence est 2 à 6 fois plus élevée è Cette disparité joue sur les recommandations vaccinales, de mise seulement dans les endroits à haute incidence (un enfant né en Ile de France devra se faire vacciner). La tuberculose en France - Facteurs de risque - La dénutrition La précarité : Ø Promiscuité (dans les prisons par exemple) Ø Bas niveau socio-économique (177 cas/100 000 chez les SDF) è TOUS les patients sont donc pris en charge dans les unités de lutte anti-tuberculose et ce quel que soit leur statut. La provenance d’une zone d’endémie : Ø Légère recrudescence de cas en France à la suite de l’arrivée de la population ukrainienne Les âges extrêmes de la vie : Ø Les enfants de moins de 5 ans, chez qui la pathologie est très grave Ø Les personnes âgées L’immunodépression Ø Iatrogène : biothérapies (anti-TNF α surtout), chimiothérapies, corticothérapies… Ø Infectieuse : VIH/SIDA ; chez ces patients on recherchera systématiquement un contact avec la tuberculose II. Définition - Physiopathologie - Données cliniques La tuberculose est une maladie de la précarité qui se transmet par aérosolisation de particules infectieuses émises par un patient présentant une tuberculose maladie (TM). Lors d’un éternuement on émet jusqu’à 10*6 particules contaminantes. C’est une maladie à déclaration obligatoire. Un sujet inhale des aérosols de gouttelettes infectantes émises lors de la toux d’une personne avec une TM. Les gouttelettes vont ensuite aller dans les bronches puis dans les alvéoles pulmonaires. Là, les bacilles sont phagocytés par les macrophages alvéolaires dans lesquels ils se multiplient. Ø C’est le foyer primaire. La réponse immunitaire à médiation cellulaire (pas d’Ac donc pas de sérologie possible) entraîne la formation d’un granulome avec des cellules épithélioïdes géantes et nécrose caséeuse Il existe ensuite trois cas de figure : Ø Dans 90% des cas = SOIT élimination complète du BK SOIT infection tuberculeuse latente (ITL). Dans l’ITL, la plupart du temps, les bacilles restent à l’état quiescent toute la vie et ne provoquent pas de maladie. Cette forme est asymptomatique et non contagieuse. A l’occasion d’une immunodépression, les bacilles peuvent se réactiver et causer une TM. On ne connait pas la proportion exacte d’élimination totale VS ITL. Ø Dans 10% des cas = chez les patients ID, les jeunes enfants et face à des souches virulentes, on observe un ramollissement du caséum et une dissémination des bacilles dans Page 2/9 l’organisme au niveau des ganglions puis passage dans le sang pour finir dans les poumons ou d’autres organes (tuberculoses extra pulmonaires) : c’est la tuberculose maladie (TM). À connaitre, elle a bien insisté dessus - Les signes cliniques sont aspécifiques et d’installation progressive. On compte 75% de tuberculose pulmonaire et 25% de tuberculose extra-pulmonaire Ø La tuberculose peut atteindre tous les organes et les signes cliniques sont corrélés à l’atteinte de l’organe en question. - - Tuberculose pulmonaire - - Diagnostic clinique Tuberculose extrapulmonaire Des signes généraux (AEG) avec : Ø Fièvre peu élevée et oscillante au début Ø Asthénie Ø Amaigrissement è Ces signes peuvent faire évoquer à tort un cancer du poumon. Des signes cliniques respiratoires : Ø Toux persistante malgré un traitement antibiotique Ø Hémoptysies dans 10% des cas Interrogatoire avec un contexte épidémiologique évocateur : Ø Personne en provenance d’un pays à forte prévalence Ø Patient VIH+ Ø Patient sous corticoïdes, immunosuppresseurs, anti-TNFα Ø Cas de tuberculose dans l’entourage Radiographie thoracique compatible avec des cavités ou une image pulmonaire d’allure évolutive Exemple : petite fille congolaise adoptée en France, père adoptif mort de la tuberculose. Elle a perdu du poids, et toussait++. Elle a vu 24 médecins avant que quelqu’un y pense !! Toujours y penser - Signes très nombreux qui dépendent de la localisation de la maladie avec : Ø Des adénopathies, souvent cervicales, dans la tuberculose ganglionnaire (le plus fréquent) Ø Des douleurs lombaires et articulaires dans la tuberculose ostéoarticulaire principalement vertébrale (mal de Pott) Ø Des douleurs abdominales avec parfois une distension dans la tuberculose péritonéale Ø Une leucocyturie aseptique pour les atteintes rénales Ø Stérilité dans la tuberculose génitale féminine Ø Méningite tuberculeuse : début très progressif avec AEG (altération état général), fièvre, sueurs et syndrome méningé frustre. C’est une méningite lymphocytaire, hypoglycorachique avec une protéinorachie élevée. Page 3/9 III. - Il est effectué par radiographie thoracique qui peut être : Ø Très typique avec des opacités nodulaires, des infiltrations péri-broncho vasculaires et des cavités appelées cavernes. Ø Mais aussi atypique chez les sujets très immunodéprimés. è Dès la suspicion clinique et radiologique, il faut impérativement mettre en place un isolement respiratoire afin d’éliminer les formes contagieuses - Il repose sur la mise en évidence d’un granulome épithélioïde et giganto-cellulaire qui oriente vers un diagnostic d’infection à mycobactéries. En revanche, le diagnostic anatomopathologique ne précise pas s’il s’agit d’une mycobactérie tuberculeuse ou atypique. - Par tests immunologiques : tests de stimulation lymphocytaires (ITL) Ø Indiquent seulement si le sujet a été en contact ou non avec la bactérie : ils n’indiquent pas si l’on est à risque de développer la maladie. Ø Ce genre de test n’existe que pour la tuberculose. Diagnostic radiologique Diagnostic anatomopathologique Autres méthodes diagnostiques - - Diagnostic biologique Diagnostic indirect Il en existe deux types : Ø Intradermoréaction (IDR) in vivo Ø Test de détection de la production d’interféron gamma (IGRA) in vitro - Ces tests sont utilisés pour les dépistages autour d’un cas de TM, uniquement dans des zones à faible prévalence. - On injecte en intradermique des antigènes mycobactériens : Ø On n’a jamais été en contact avec ces Ag : les lymphocytes mémoires ne synthétisent pas d’INFγ, il n’y aura pas d’induration. Ø On a déjà été en contact : on observe une petite boule (induration) à l’endroit où l’injection a été réalisée. Ø Les test IDR sont positifs chez les sujets vaccinés. - Ce test doit être réalisé entre 3 semaines et 1 mois après le contact avec une personne malade et la lecture du test se fait 72h après l’injection intra dermique. Test IDR - Indication d’IDR principalement pour le diagnostic d’ITL : Ø Enquête autour d’un cas Ø Avant la mise en route d’un traitement anti-TNF alpha Ø Chez les patients VIH+ (compris dans le bilan initial) Ø Chez le personnel de santé Ø Chez les personnes migrantes Ø Chez les populations à haut risque d’infection ou d’évolution vers une TM - Ce test n’est pas indiqué pour le diagnostic de la tuberculose maladie sauf lors de diagnostic difficile chez l’enfant. - On prélève du sang et on le met en contact avec du bacille Test IGRA tuberculeux - On mesure la production d’INF gamma par les lymphocytes du sujet Page 4/9 Diagnostic direct Diagnostic bactériologique - - On trouve la bactérie, il est donc toujours meilleur que le diagnostic indirect. Il permet de détecter la tuberculose maladie. Il existe deux types Ø Examen direct puis culture et antibiogramme Ø Test d’amplification génique (PCR) C’est le diagnostic de confirmation. Les mycobactéries ne poussent pas : il faut donc demander spécifiquement une culture de mycobactéries lorsqu’on demande l’analyse au laboratoire. IV. Caractéristiques - Plus de 130 espèces - Le genre mycobacterium appartient à la famille des actinomycètes : ce sont des bactéries filamenteuses ramifiées ou pléiomorphes aérobies. Elles possèdent une paroi très caractéristique : Ø Présence d’acides mycoliques à très longue chaîne dans la paroi, qui leur donne le nom de bacilles acido-alcoolo résistants (BAAR). Ø La coloration classique des bactéries (coloration de gram) ne permet pas de colorer ces BAAR. Ø La majorité des antibiotiques classiques ne sont pas efficaces sur les mycobactéries d’où la nécessité des molécules antituberculeuses. M. tuberculosis est un pathogène strict : sa présence est toujours pathologique (donc pas de colonisation) M. bovis permettant l’élaboration du vaccin BCG M. leprae responsable de la lèpre Les mycobactéries atypiques sont des pathogènes opportunistes et saprophytes (inverse de M. tuberculosis : Ø M. avium Ø M. xenopi Ø M. kansasii Ø Mfortuitum V. Infection pulmonaire Infection extra pulmonaire - - Examen direct - Les mycobactéries Choix des prélèvements 3 crachats ou tubages gastriques (1 par jour sur 3 jours consécutifs, tubage le matin à jeun avant le lever du patient) Si négatif : fibroscopie bronchique, c’est un examen justifié après 3 prélèvements par tubage ou expectoration négatifs (car risque de contamination de l ’opérateur et difficultés de décontamination du fibroscope) Urines : 3 jours de suite sur la totalité de la miction du matin LCR, biopsie : tube sec Hémoculture : sur flacon spéciaux (voir avec le laboratoire) Ø Il faut toujours préciser la demande, si ce n’est pas précisé le labo fait une bactério classique Élément essentiel du diagnostic bactériologique mais manque de sensibilité et de spécificité. Ø Sensibilité : 104 bacilles/ml Ø Spécificité (positif chez les non-malades) : BAAR Les enquêtes autour des cas ne doivent se faire qu’une fois confirmation véritable, pas d’empressement. Coloration spécifique : Auramine ou Ziehl Neelsen permet la mise en évidence de BAAR (bacille acido-alcoolo résistante). Cela signe une tuberculose contagieuse. Page 5/9 - - Culture Que faire en cas de suspicion de tuberculose pulmonaire ? - Si négatif à l’examen direct sur 3 crachats on considère que le patient est non contagieux : on ne lancera pas les examens autour du cas, et on le sort de l’isolement. On parle de tuberculose bacillifère lorsqu'on retrouve la présence de BAAR à l’examen direct microscopique des prélèvements respiratoires, indiquant une forme particulièrement contagieuse. Longue : le temps de génération de M. tuberculosis est de 20 h (E. coli 20 minutes). è croissance lente en 2 ou 3 semaines Nécessité de milieux spécifiques solides et liquides (Loewenstein Jensen,,,) Les cultures sont complètement négatives au bout de 2 mois. Quand les bactéries poussent lentement on fait une PCR. Peut-être inefficace car contaminée par des bactéries ou champignons malgré la décontamination Gros inoculum ou germe résistant Chaque laboratoire surveille son taux de contamination : <8% Reste la technique de référence 1. Isolement du malade (40 cas soignants/an déclaré) 2. Réalisation des examens de bactériologie 3 crachats ou tubages gastriques (1/jour 3 jours consécutifs, tubage le matin à jeun avant le lever du patient) – Si 3 ED négatifs : arrêt de l ’isolement, possibilité faire • Technique d ’amplification • Fibroaspiration • Attente des cultures pour confirmation • Décision ou non de mettre en route un traitement – Si 1 ED positif : continuer l ’isolement jusqu’ à négativation de 3 ED sur crachats, mettre en route le traitement, si patient HIV+ faire une amplification pour confirmation de tuberculose et non mycobactériose atypique. - Antibiogramme - Systématiquement réalisé car il y a des résistances. Sur milieu solide : méthode des proportions - Réponse en 1 mois Sur milieu liquide (automatisation possible) méthode basée sur la méthode des proportions Réponse en 15 jours Recherche de mutations dans les gènes codant pour les cibles des médicaments antituberculeux : rapide mais pas pour tous les antituberculeux, que pour les mutations connues Etude de la résistance à la rifampicine (gène rpoB) VI. La résistance Résistance simultanée à au moins : - La rifampicine - L’isoniazide La multirésistance (MDR) Définitions L’ultrarésistance (XDR) Résistance à l’isoniazide et la rifampicine ainsi qu’à : - Un des aminosides de réserve (amikacine, kanamycine, capréomycine) - Fluoroquinolones Page 6/9 Épidémiologie En 2014, on a recensé environ 480 000 cas de tuberculose multirésistante chez des patients signalés comme atteints de tuberculose pulmonaire (avec plus de la moitié de ces cas en Inde, en Chine et en Fédération de Russie) 9,7% des cas de tuberculose multirésistante étaient des cas de tuberculose ultrarésistante. En France, 2,2% patients (29,6% patients déjà traités) - VII. Traitement - La paroi des mycobactéries est très rigide et imperméable, ce qui est la cause principale de la résistance naturelle des mycobactéries aux antibiotiques Ex : perméabilité de la paroi des mycobatéries aux β-lactamines est 100 à 1000 fois inférieure à celle d’E. coli. - Pour éviter la sélection de mutants résistants, le traitement fait appel à une association de 4 antituberculeux majeurs : isoniazide, rifampicine, pyrazinamide et éthambutol. Mycobactérie Si on attrape la tuberculose en étant en contact avec ce patient on aura une résistance primaire. Le patient lui qui a acquis cette résistance par cette population bacillaire devenu résistantes, aura une résistance secondaire. - Avec cet antituberculeux, après 2 mois de traitement, 90% des souches étaient devenu résistantes. L’essai streptomycine Essai NUL, il rend sourd des deux oreilles Le cas de la tuberculose pulmonaire Pour une durée de 6 mois : - Pendant 2 mois : Isoniazide + Rifampicine (efficace foyer caséeux) + Pyrazinamide (pour les macrophages) +/-Ethambutol - Puis pendant 4 mois : Isoniazide + Rifampicine - L’administration d’une spécialité commerciale Rifater® (INH+RIF+PYR) puis Rifinah® (INH +RIF) favorise une meilleure observance thérapeutique. Page 7/9 - Tuberculose ganglionnaire : 9 mois Tuberculose osseuse ou neuroméningéee : 12 mois Si co infection par le VIH : au moins 9 mois Tuberculose multirésistante : avis spécialisé - Peut être soignée et guérie en ayant recours à des médicaments de seconde intention. Tuberculose - La chimiothérapie requise est longue (jusqu’à 2 ans de traitement), coûteuse multirésistante et peut entraîner de graves effets indésirables chez les patients. Durée des traitements Résistance Tuberculose ultrarésistante Répond à un nombre encore plus restreint de médicaments disponibles, y compris les médicaments antituberculeux de seconde intention les plus efficaces. VIII. La politique vaccinale Le vaccin BCG En France Temps de vaccination Couverture vaccinale Technique de vaccination BCG - Vaccin protégeant la tuberculose grave de l’enfant (méningite et milliaire) Vaccin vivant atténué Contre-Indication : déficit immunitaire Arrêt de la production de vaccin BCG par multipuncture et remplacement par la voie intradermique (technique d’administration plus délicate) - Juillet 2007 : Suspension de l’obligation vaccinale chez l’enfant et l’adolescent. - Mise en place d’une recommandation forte de vaccination des enfants les plus exposés : Ø Enfant né dans un pays à forte endémie tuberculeuse (continent africain, asiatique, Amérique centrale et du sud, Europe centrale et de l’est + Portugal) Ø Enfant dont au moins un des parents est originaire de l’un de ces pays Ø Enfants devant séjourner au moins un mois d’affiler dans un de ces pays Ø Enfants ayant des antécédents de tuberculose Ø Enfants résidant en île de France ou Guyane ou Mayotte Ø Enfants dans toute situation jugée par le médecin à risque d’exposition au bacille tuberculeux Ø Enfants vivant dans des conditions de logement défavorables ou socioéconomiques défavorables (CMU….) ou en contact régulier avec des adultes originaires d’un pays de forte endémies - Au 11 juillet 2007, les professionnels et étudiants des professions de santé demeurent soumis à l’obligation vaccinale - Chez les enfants à risque élevés, vaccination BCG le plus tôt possible à la naissance ou au cours du premier mois sans nécessité d’IDR à la tuberculine préalable. - Pour les autres, vaccination jusqu’à l’âge de 15 ans après IDR à la tuberculine. - 80% ile de France, Guyane mais - < 50% chez les enfants à risque dans les autres départements - En 2013 : 3 méningites BK chez des enfants non vaccinés dont 2 chez des enfants éligibles pour la vaccination Injection en intradermique stricte en évitant la voie sous cutanée, il faut faire attention à la dose - Locale Effets indésirables - Régionale : adénopathies axillaires pouvant nécessiter un traitement - Généralisée exceptionnelle mais gravicime Page 8/9 • • • • • Conclusion Maladie à déclaration obligatoire : – Tuberculose maladie et infection chez l’enfant de moins de 15 ans – Des issues de traitement antituberculeux : le patient a bien pris ses traitements tout va bien Prise en charge à 100% par la sécurité sociale ou en cas de non-couverture sociale par les dispensaires antituberculeux (ULAT) Mise en place d’un programme national de lutte contre la tuberculose Toujours d’actualité : y penser Attention ne pas donner antiinflammatoire qui immunodéprime même si douleur Choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. Dans le cadre d’une tuberculose extra pulmonaire, le prélèvement se fait par 3 crachats ou tubage gastrique B. L’ultra résistance de la tuberculose est une résistance à l’isoniazide et la rifampicine C. La tuberculose a des symptômes qui peuvent faire penser en premier lieu à un cancer des poumons D. La dénutrition est un facteur de risque de la tuberculose E. Le BCG est un vaccin obligatoire Question N°1 A. FAUX c’est dans le cas d’une tuberculose pulmonaire B. FAUX résistance aussi à Un des aminosides de réserve (amikacine, kanamycine, capréomycine) et à la Fluoroquinolone C. VRAI D. VRAI E. FAUX recommandé Choisir la (ou les) proposition(s) exacte(s) : A. La France est un pays avec une forte incidence B. Dès la suspicion, l’isolement du malade est recommandé C. La vaccination se fait par une injection hypodermique D. Lorsqu’un enfant habite en ile de France, il est recommandé de se faire vacciner E. Les mycobactéries du complexe tuberculosis sont des pathogènes stricts Question N°2 A. FAUX B. VRAI C. FAUX intradermique D. VRAI E. VRAI Page 9/9