Schizofrenia - Farmacologia - PDF

Schizofrenia ============ Il termine schizofrenia significa "mente divisa"; infatti si parla di un disturbo mentale a lungo termine che rende difficile la distinzione tra il proprio mondo e la realtà oggettiva che ci circonda. Non esiste una terapia capace di bloccare il decorso cronico ma si può s...

Schizofrenia ============ Il termine schizofrenia significa "mente divisa"; infatti si parla di un disturbo mentale a lungo termine che rende difficile la distinzione tra il proprio mondo e la realtà oggettiva che ci circonda. Non esiste una terapia capace di bloccare il decorso cronico ma si può solo attenuare il decorso della patologia. Di solito si instaura inizialmente tra i 15-20 anni, dopodiché si stabilizza per tutto il decorso della vita; infatti l'**età d'insorgenza** si aggira tra i 20 e i 39 anni. Il primo episodio psicotico si instaura mediamente nell'uomo a 21 anni, mentre nella donna a 26 anni. La diagnosi si effettua sfruttando la clinica e seguendo i **manuali del DMS** (manuale diagnostico dei disturbi mentali); perciò ci sono tipici sintomi schizofrenici, i quali sono catalogati principalmente in due grossi gruppi: - **Sintomi positivi;** non sono piacevoli per il paziente, ma rappresentano un'aggiunta rispetto al comportamento normale come per esempio le allucinazioni e i deliri. - **Sintomi negativi;** una sorta di perdita del paziente data dalla difficoltà di esprimersi, il ritiro sociale, la chiusura in sé stessi, eccetera. Molto spesso le **disfunzioni cognitive** si accompagnano alla malattia: disturbi della memoria, dell\'attenzione e comportamento bizzarro. Il trattamento della schizofrenia è un **trattamento sintomatico**, delle volte un paziente può affrontare una solo crisi e non andare in trattamento ma la remissione completa è rara, avviene solo nel 5/10% dei casi. *[È molto importante sottolineare che i sintomi positivi rispondono meglio alla terapia mentre quelli negativi rimangono invariati se non peggiorati]*. Il 25% de pazienti è resistente alla terapia, un altro 30% risponde in maniera inadeguata. Per fortuna ora ci sono alternative. Il primo antipsicotico è stato scoperto per caso, inizialmente non veniva ben accettato, ma ha portato ad ambienti migliori e pazienti più gestibili nei manicomi, si tratta della **Clorpromazina** che fa parte della famiglia delle Fenotiazine Eziologia --------- L'eziologia è sconosciuta; ma si conoscono dei fattori predisponenti. L\'**ereditarietà della schizofrenia** nei gemelli identici è del 48%, nei fratelli è del 17%, ma influiscono anche **fattori ambientali**. - **La componente ereditaria**, per esempio tra gemelli omozigoti il rischio relativo è circa del 48/50%, quindi se un gemello ha diagnosi di schizofrenia l\'altro ha una possibilità su due di esserlo. Non si tratta di studi condotti su gemelli che hanno convissuto perché non potremmo separare la componente ereditaria da quella ambientale, ma si tratta di studi condotti su gemelli separati alla nascita e cresciuti in due famiglie diverse. Il rischio quindi non è del 100%, questo sarebbe avvenuto se fosse stata una malattia solo genetica e così non è, il rischio decresce se parliamo di fratelli. Un caso molto particolare è il caso delle gemelle "Genain", non si tratta del loro vero cognome, ma di un termine greco che significa in inglese "dire birth" ovvero cattiva nascita. Queste gemelle sono state un caso unico al mondo, si tratta di quattro gemelle identiche tutte con diagnosi di schizofrenia fin da piccole. Vengono identificate sotto i nomi: Nora, Iris, Myra e Hester, i quali sono nomi di fantasia, basati sulle iniziali: **NIMH** che sono le iniziali di "**National Institute Of Mental Health**". Le gemelle presentavano gravità differenti, Nora e Iris avevano una gravità intermedia, riuscivano a lavorare ma non avevano una famiglia, Myra aveva una forma molto lieve che le permise di lavorare come segretaria, sposarsi e avere due figlie, Hester era la più grave, aveva dei segni di schizofrenia fin dall\'età di 11 anni che l\'hanno portata ad essere istituzionalizzata e ospedalizzata praticamente per tutta la vita. Si tratta di un caso clinico molto raro: quattro gemelle tutte con diagnosi di schizofrenia, c\'era però una componente ambientale importante: il padre era schizofrenico. Possedevano quindi sia la componente genetica che quella ambientale, vivendo con un padre schizofrenico che sicuramente non le ha educate in modo sano e ne avrà abusato. - **La componente ambientale** può essere [protettiva] nei confronti di un soggetto che possiede una vulnerabilità ereditaria, ma può essere anche [scatenante], i fattori ambientali scatenanti possono essere: traumi, maltrattamenti, abusi fisici e sessuali, complicanze ostetriche, parto difficile. Per esempio molti studi hanno visto che chi nasce in primavera ha un maggior rischio di avere una diagnosi di schizofrenia, perché le madri potrebbero aver avuto un\'influenza durante il periodo invernale. Va specificato che [non è il virus di per sé che provoca un\'alterazione del neurosviluppo], spesso i virus nemmeno sono presenti. Anche i virus che non penetrano la placenta e non infettano il feto possono dare un aumento di rischio di sviluppare malattie psichiatriche nell\'età adulta, questo perché non è il virus, ma [molto probabilmente sono le citochine prodotte della madre, le citochine proinfiammatorie che sono in grado di passare la placenta, entrare nella circolazione fetale e compromettere il neurosviluppo] del feto in modo molto sottile. E\' infatti importante che le donne gravide siano vaccinate, perché la risposta al vaccino, anche sviluppata durante la gravidanza non è minimamente paragonabile alla risposta ad un\'infezione virale. **Schizofrenia dal punto di vista neuropatologico** Nella schizofrenia abbiamo anche **alterazioni macroscopiche nel cervello**, quindi non solo variazioni funzionali, però come vi ho detto è una malattia progressiva che porta anche ad una certa disabilità, si nota una ***diminuzione della corteccia e un allargamento dei ventricoli che indicano una perdita di materia di sostanza bianca e grigia***. Negli adolescenti è stata evidenziata una perdita eccessiva e più rapida della sostanza grigia corticale, un aspetto da considerare anche a livello della struttura microscopica della corteccia, in molti soggetti affetti post mortem sono stati individuati una disorganizzazione degli strati corticali. Si ha quindi una "potatura delle sinapsi", riducendo l'arborizzazione dendritica, che non da solamente una perdita di sostanza grigia fisiologica, ma è molto più accentuata. Un'altra malattia classica neurodegenerativa è la malattia di Alzheimer, in questo caso però non si hanno delle alterazioni dal punto di vista dendritico fino all'età adulta come viene riportato nella seguente slide sulla dx. Finora si è parlato delle alterazioni morfologiche, ma si hanno anche alterazioni metaboliche; infatti se si analizza l'attività metabolica con delle tecniche di imaging nei soggetti con schizofrenia si nota una alterazione a carico della corteccia frontale quando facciamo eseguire al soggetto un test cognitivo. **La sinapsi dopaminergica** Si tratta di una sinapsi standard costituita da un neurone presinaptico contenente le vescicole ricche di dopamina, che in seguito ad una sua depolarizzazione verrà liberata. Il precursore della dopamina è la **tirosina** e attraverso la tirosin-idrossilasi si forma il **DOPA** e poi la **dopamina**. Nel terminale postsinaptico abbiamo le due famiglie di recettori dopaminergici che sono i **recettori D2** e i **D2-like (D3 e D4)** tipicamente associati a una proteina di tipo G inibitorio e quelli **D1 e D5** accoppiati a una proteina di tipo G stimolatorio, sono co-espressi da neuroni ma regolano l'adenilato-ciclasi i primi in senso inibitorio e i secondi in senso eccitatorio. **Ipotesi dopaminergica** Per capire che cosa succede nel cervello degli schizofrenici dobbiamo parlare di un sistema particolare, neutrotrasmettitoriale, che è il *[sistema dopaminergico]*. I neuroni dopaminergici sono localizzati in alcune strutture mesoencefaliche quali**: sostanza nera** e, medialmente rispetto a questa, **nell\'area ventro-tegmentale**. Nel cervello il sistema dopaminergico è diviso in tre grandi sezioni, questo è importantissimo per comprendere il funzionamento dei farmaci ma anche le loro reazioni avverse legate al fatto che la maggior parte di questi farmaci agiscono a vari livelli sul sistema dopaminergico: - **meso-cortico-limbico**: i neuroni hanno il loro corpo nell'area ventro-tegmentale del mesencefalo e proiettano su diverse strutture del limbico tra cui ippocampo, amigdala e corteccia prefrontale; la corteccia prefrontale in particolare è implicata nella patogenesi della schizofrenia perché è connessa ai sintomi positivi della schizofrenia (deliri e allucinazioni) per un'iperattività del sistema dopaminergico ed è implicata anche nel senso di gratificazione e stress. - **nigro-striatale**: i corpi neuronali sono situati nella substantia nigra e proiettano allo striato dorsale che è implicato nella regolazione del movimento che va incontro a una degenerazione nella malattia di Parkinson. - **tubero-infundibolare o ipotalamico-ipofisario**: con i corpi neuronali nell'ipotalamo che proiettano verso l'ipofisi; è implicato nella regolazione endocrina e viene interessato dagli effetti dei farmaci sulla secrezione di prolattina con azione inibitoria. Quando parliamo di schizofrenia l'ipotesi tra le più storicamente importanti e più accreditata è quella dopaminergica[: nella schizofrenia c'è il malfunzionamento di più neurotrasmettitori ma quello più evidente che è stato studiato per anni è quello della dopamina e dei circuiti dopaminergici] **ma non è la causa di questa patologia** (non dire che la schizofrenia è causata da una disfunzione del sistema dopaminergico ma che ne è caratterizzata). Questa ipotesi è stata fatta in seguito all'utilizzo della **Reserpina** (farmaco di origine naturale) che induce una deplezione delle vescicole sinaptiche di dopamina, infatti la pianta da cui si estrae questo farmaco veniva usata in India per trattare la pazzia. Un'altra causa ambientale pare essere l'utilizzo di droghe d'abuso stimolanti quali **cocaina** e **anfetamina** che sono sostanze psico-mimetiche poiché mimano ed esacerbano le psicosi, non causano schizofrenia ma nei soggetti che la hanno in forma latente possono slatentizzarla poiché aumentano in modo notevole la liberazione di dopamina di conseguenza molta dopamina aumento sintomi psicotici e con poca dopamina si ha l'attenuazione dei sintomi. I farmaci scoperti negli anni '50 sono degli antagonisti e la loro potenza clinica è correlata all'affinità che hanno con il recettore, [questo vuol dire che se con gli antagonisti blocchiamo i recettori dopaminergici, avremo un'attenuazione dei sintomi della schizofrenia;] inoltre i neurolettici attenuano i sintomi della schizofrenia idiopatica e anche di quella scatenata da farmaci come la cocaina e l'anfetamina. **Siccome i recettori non sono localizzati solo nel sistema nigro-striatale e tubero-infundibolare l'azione di questi farmaci da gravi effetti collaterali**. **Cosa succede quindi durante la schizofrenia?** L'ipotesi più accreditata è che ci sia un eccesso di attività dopaminergica soprattutto a livello del sistema meso-limbico in cui viene prodotta e liberata più dopamina del normale che poi si concretizza in sintomi psicotici su cui noi agiamo attraverso i farmaci antagonisti dei recettori D2 della dopamina. Non è però così semplice, perché se in alcune aree c'è un eccesso di dopamina in altre c'è una riduzione, come per esempio nella corteccia prefrontale; abbiamo quindi nel soggetto normale una corretta distribuzione della dopamina anche a livello prefrontale mentre nei soggetti affetti da schizofrenia si ha una riduzione di dopamina a livello prefrontale che causa i sintomi negativi e il declino cognitivo e un incremento a livello meso-limbico che invece porta alla comparsa dei sintomi psicotici positivi (deliri e allucinazioni). Con il **farmaco antagonista** **dei recettori** **D2** **noi non blocchiamo il rilascio massivo di dopamina ma usiamo un antagonista competitivo che si lega al recettore dopaminergico al posto della dopamina ed elimina molti sintomi tra cui quelli positivi che sono i più disturbanti**. **Concetto fondamentale**: *i farmaci non riducono la dopamina ma ne bloccano i recettori; la dopamina rimane alta perché è una sorta di risposta al blocco degli stessi recettori.* Con l'avvento dei farmaci nel '56 c'è stato un calo notevole nei manicomi americani di pazienti affetti da schizofrenia per l'introduzione della **clorpromazina**, il che ha fatto sì che venissero messe da parte terapie che noi ora considereremo come torture: *alternanza di **bagni gelidi e caldi**, **shock insulinico** (con perdita di sensi da parte del paziente), psicochirurgia* soprattutto negli Stati Uniti in cui centinaia di migliaia di pazienti psichiatrici e affetti da "devianze" venivano sottoposti alle *resezione delle connessioni della corteccia prefrontale con la corteccia celebrale attraverso uno strumento che veniva inserito a livello della cavità nasale e oltre la lamina cribrosa o attraverso l'osso orbitale e si recidevano le connessioni di sostanza bianca tra corteccia prefrontale e il resto del cervello*, questa pratica prende il nome di ***lobectomia frontale*** che causava uno sconvolgimento della personalità del paziente. Grazie agli antipsicotici si è potuto arrivare a terapie con la fine delle torture, lo stesso vale per gli antidepressivi. **Terapia: farmaci antipsicotici (o neurolettici)** Si tratta di un trattamento sintomatico. I sintomi positivi rispondono meglio alla terapia mentre quelli negativi rimangono invariati se non peggiorati. Il 25% de pazienti è resistente alla terapia, un altro 30% risponde in maniera inadeguata, questi casi sono tuttora un problema per il quale la ricerca sta cercando alternative. Il primo antipsicotico è stato scoperto per caso, si tratta della **Clorpromazina** che fa parte della famiglia delle Fenotiazine, veniva utilizzato per le sue proprietà di sedativo e antistaminico e dopo la somministrazione a pazienti schizofrenici si notò non solo che questi erano sedati ma si aveva un'attenuazione dei loro sintomi. I farmaci di questa classe erano chiamati **neurolettici** (calmano i nervi), questo termine sebbene sia ancora utilizzato non è corretto; attualmente è più appropriato chiamarli **farmaci antipsicotici.** Si dividono in due grandi gruppi: **1)Antipsicotici tipici**, gruppo più vecchio ma sempre attuale, e sono i farmaci di prima generazione tra cui la Clorpromazina. Sono farmaci di diverse famiglie però condividono molte caratteristiche farmacocinetiche. **2) Antipsicotici atipici** che invece sono farmaci di seconda generazione. Sono molecole che sono state introdotte per sopperire a qualche limite che hanno i neurolettici classici, soprattutto per quanto riguarda le reazioni avverse. Hanno ovviamente anche loro delle reazioni avverse ma sono diverse e sono probabilmente di lieve impatto soprattutto in alcune categorie di persone. Il risultato clinico è lo stesso, l'efficacia è sostanzialmente identica. Rappresentano la maggior parte delle volte la terapia di prima scelta. Questo schema mostra i numerosi bersagli molecolari. Per l'azione antipsicotica è fondamentale l'azione come **Antagonisti competitivi** per il **recettore dopaminergico di tipo D2** che hanno tutti i farmaci in commercio. Tra loro si differenziano per altre attività di tipo antagonista su recettori diversi come i serotoninergici, gli alfa-adrenergici e i muscarinici. Per riassumere: - Sono farmaci sintomatici, quindi alleviano i sintomi della schizofrenia, ma non guariscono la malattia. - Controllano meglio i sintomi positivi e sono scarsamente efficaci sui sintomi negativi. - Un 30% dei pazienti schizofrenici risponde male ai farmaci, quindi non ha una particolare responsività alla terapia farmacologica. - Hanno un carico piuttosto elevato di reazioni avverse ed effetti collaterali. **Antipsicotici classici o tipici** Nonostante siano i più vecchi vengono ancora utilizzati, specialmente da pazienti anziani che soffrono di demenza o di disturbi psicotici, poiché hanno delle caratteristiche che risultano ancora vantaggiose. Venivano chiamati anche tranquillanti maggiori in passato, questo termine non è più riconosciuto. I farmaci principali sono: **Clorpromazina,** che è il capostipite della classe**,** **Aloperidolo** (Haldol, Serenase ®), Flufenazina, Tioridazina, utilizzato nei pazienti anziani con demenza. Il nucleo principale della molecola è dato da 3 anelli condensati con dei gruppi R1 e R2. A seconda del sostituente che può essere in questi due gruppi avremo diversi tipi di farmaco. 1. gruppo alifatico, come la Clorpromazina 2. piperidinico, come la Tioridazina 3. piperazinico, come la Flufenazina - **i Tioxanteni** - Butirrofenoni, qui il principale è l'Aloperidolo. - Benzamidi **Confronto effetti** Questi farmaci possono presentare degli effetti accessori diversi che possono servire nella scelta del farmaco. - Alcuni hanno un marcato **effetto sedativo**, che può essere utile in caso di pazienti agitati come quelli affetti da demenza. - **Effetti antimuscarinici,** rientrano tra gli effetti indesiderati se importanti: xerostomia, difficoltà nella minzione - **Effetto alfa-bloccante** come ipotensione ortostatica - **Effetti extrapiramidali,** effetti di tipo motorio che riguardano il controllo del movimento e rappresentano il problema principale dei farmaci di questa classe **Proprietà farmacologiche** Hanno un'affinità molto elevata per i recettori D2 dopaminergici. Tant'è che, per esempio, l'Aloperidolo occupa tra l'80-95% dei recettori striatali in vivo. Quest'azione porta da un lato a un effetto farmacologico per la schizofrenia, dall'altro lato un coinvolgimento di recettori in altre vie. I recettori D2 vengono bloccati infatti in modo ubiquitario nelle tre vie dopaminergiche: - **la via mesolimbico-corticale**, mesocortico-limbica, e qui il blocco dei recettori porta a un alleviamento della sintomatologia psicotica - **sistema tubero-infundibolare**, porta all'aumento dei livelli di prolattina che causa: ginecomastia, quindi aumento del volume delle mammelle soprattutto nel maschio con anche galattorrea, perdita della libido e impotenza. -  **sistema nigro-striatale**, induciamo dei disturbi motori soprattutto di tipo extrapiramidale: 1. **il parkinsonismo da neurolettici**: riduzione della motilità spontanea, bradicinesia, tremore a riposo, perdita della mimica facciale, quindi parkinsonismo a tutti gli effetti. In questo caso il parkinsonismo è di tipo reversibile, dipendente dall'effetto dei farmaci per cui si possono diminuire i sintomi con la riduzione della dose. 2. **Sintomi extrapiramidali**: distonia acuta, spasmo dei muscoli linguali 3. **Acatisia da neurolettici**: è una ripetenza motoria, simile a quella delle gambe senza riposo. Questi sono i sintomi precoci che insorgono dai 5 ai 60 giorni dall'inizio della terapia però ci sono anche degli **effetti tardivi** (molti anni dopo l'inizio della terapia), che sono spesso permanenti e difficili da trattare: - il più importante di tutti è la **discinesia tardiva:** caratterizzata da movimenti involontari che colpiscono vari muscoli soprattutto a livello della testa, come movimenti incontrollati della mandibola, schiocco delle labbra, protrusione della lingua o delle labbra, movimenti di braccia e dita, torsioni del collo. Si tratta quindi di movimenti molto variabili e disturbanti per il paziente. - **Tremore periorale** (sindrome del coniglio) consiste in un movimento delle labbra simile a quello del coniglio. Una reazione rara e molto grave è la sindrome neurolettica maligna, che può essere anche mortale ma non è legata al meccanismo d'azione classico e non è prevedibile. Gli antipsicotici non hanno un'azione rapida, richiedono diverse settimane per portare a un'azione terapeutica. Nell'immagine a lato si ha la sovrapposizione della clorpromazina con la dopamina, questa similitudine di struttura permette al farmaco di legare sito di legame per la dopamina del recettore dopaminergico Il professore dice che non si sofferma sui singoli farmaci perché a lui interessa la classe, dobbiamo sapere il nome dei farmaci più importanti che ha citato senza addentrarci nelle caratteristiche del singolo farmaco. Gli effetti avversi analizzati sono comuni a tutti i farmaci antipsicotici tipici. **Metoclopramide (Plasil)** È un antipsicotico particolare, si comporta sempre come antagonista dei recettori D2 ma non attraversa la barriera ematoencefalica e quindi agisce solo in periferia o a livello ipotalamico, infatti molti nuclei ipotalamici sono esterni alla BEE e presentano dei recettori che regolano il centro del vomito, quindi bloccandoli si ha un'azione anti-emetica. Tutti gli antipsicotici hanno sicuramente una capacità di ridurre la nausea e il vomito, è chiaro che in questi casi un antipsicotico che attraversa la barriera ematoencefalica oltre a ridurre i sintomi porta a effetti di tipo psichico, comportamentale e motorio che si possono evitare. Inoltre il metoclopramide ha anche un'azione locale sullo stomaco: aumenta la peristalsi, il tono e la frequenza delle contrazioni gastriche e quindi favorisce il movimento gastrico. Il Metoclopramide è un antiemetico da utilizzare in caso di vomito incoercibile, vomito eccessivo, quando ad esempio abbiamo difronte una situazione che può compromettere la salute, l'equilibrio elettrolitico del paziente, con anche danni gravi, pazienti defedati o bambini con vomito incoercibile possono andare incontro a una disidratazione, perdita di elettoliti etc. Bisogna evitarne l'utilizzo frequente poiché come riportato da Aifa e Ema sono presenti diverse segnalazioni di reazioni avverse di tipo neurologico che hanno portato a una maggior attenzione su questo farmaco, tant'è che le formulazioni in dosaggi elevati sono state ritirate dal commercio: supposte da 20 mg, formulazioni liquide orali con concentrazioni superiori a 1 mg/mL, formulazioni iniettabili con concentrazioni superiori a 5mg/mL. Questo perché a dosi elevate è più facile che superi la BEE dando degli effetti che sono paragonabili a quelli degli antipsicotici tradizionali **Sindrome neurolettica maligna** È il più grave degli effetti indesiderati dei neurolettici; raro, ma potenzialmente fatale. È caratterizzata da: ipertermia (da 38° C fino a 42° C) fluttuazione del livello di coscienza tremori e rigidità muscolare tachicardia, instabilità della pressione arteriosa disfunzioni del sistema nervoso autonomo con pallore, disfagia sudorazione profusa e incontinenza urinaria **Limiti degli antipsicotici tipici** Sono il motivo per cui si è sentita la necessità di sviluppare nuovi farmaci, che non sono sicuramente più efficaci ma sono più tollerati dal paziente. - Efficacia limitata sui sintomi negativi, i pazienti con una predominanza di sintomi negativi sono dunque resistenti alla terapia - Una buona percentuale di pazienti risponde poco ai trattamenti (25% to 40%) - I sintomi extrapiramidali avvengono anche a dosi cliniche efficaci, quindi la riduzione della dose non risolve i sintomi. Questo succede ad esempio nei pazienti anziani che hanno già un numero ridotto di neuroni dopaminergici. - Possono causare discinesie tardive - Aumento della prolattina (ginecomastia e secrezione di latte) - Aumento di peso, in questa classe di farmaci non è particolarmente marcato. Uno dei vantaggi è che sono disponibili preparazioni parenterali e depot, si tratta infatti di pazienti difficili da trattare, molti sono sospettosi e rifiutano il trattamento quindi queste preparazioni che permettono di avere un'efficacia prolungata, anche fino a un mese; possono essere d'aiuto nella gestione del paziente. **Antipsicotici atipici** Per ovviare ai limiti degli antipsicotici classici intorno agli anni 70 sono stati introdotti gli antipsicotici atipici. La definizione di antipsicotico atipico non è di tipo qualitativo ma di tipo quantitativo, sono dei farmaci che hanno **un'affinità più bassa** per i recettori dopaminergici tipo D2, l'attività su questi recettori resta comunque essenziale per l'effetto antipsicotico. Quindi rispetto all'aloperidolo, di prima generazione, che occupa dall'80 al 95% dei siti di legame, gli antipsicotici atipici non occupano più del 60% dei recettori D2. La riduzione dell'affinità è sufficiente per avere l'effetto terapeutico e permette di limitare gli effetti extrapiramidali. Quindi la differenza sostanziale sta nel fatto che gli antipsicotici atipici non causano sintomi motori, poiché la percentuale di recettori bloccati è sotto la soglia per dare disregolazione del movimento, quindi non danno parkinsonismi da neurolettici, non sono responsabili di discinesie tardive e dunque hanno un profilo di tollerabilità migliore rispetto agli altri farmaci. Questi sono fondamentali per pazienti anziani o che già soffrono di Parkinson, ai quali non era possibile somministrare i tipici poiché portavano a un peggioramento dei sintomi. Si tratta di una distinzione di tipo quantitativo, come nel diagramma si vede che la quetiapina e la clozapina che sono atipici hanno una probabilità molto bassa rispetto all'aloperidolo di dare sintomi di tipo extrapiramidale. Il fatto che un farmaco sia atipico non vuol dire che non dia mai effetti extrapiramidali, dipende sempre dalla dose. Il Risperidone, per esempio, è un farmaco che è un po\' a cavallo tra tipici e atipici, a seconda della dose può indurre sintomi extrapiramidali. Altra caratteristica dei farmaci atipici è che sono antagonisti anche dei recettori serotoninergici. Mentre l'Aloperidolo, è un ottimo antagonista dei recettori D2, la Clozapina ne blocca anche altri, soprattutto i **recettori 5HT2A della serotonina**, così pure il Risperidone. Quindi vediamo che farmaci atipici hanno minor affinità per i recettori D2 e hanno maggior affinità per i recettori 5HT2A rispetto ai tipici. Questo comporta oltre che la riduzione degli effetti extrapiramidali, a una maggiore azione terapeutica su quelli che sono i sintomi negativi della schizofrenia, anche se quest'ultima azione che era il cavallo di battaglia delle aziende farmaceutiche si è visto essere molto lieve e non evidente come ci si aspettava. Mentre è sicuramente vero che sono efficaci nei pazienti schizofrenici refrattari alla terapia con antipsicotici tipici. Di questa classe fanno parte anche dei farmaci particolari per esempio l'aripripazolo è un **agonista parziale** dei recettori D2 della dopamina, così come il lumateperone (anche se non è in commercio). Quest'azione di agonista parziale è molto importante perché attiva il recettore ma non in maniera completa, quindi porta a una riduzione dell'attivazione del recettore. Altri farmaci di questo tipo sono la Cariprazina e il Brexipiprazolo. **Proprietà farmacologiche** - Affinità anche su recettori non dopaminergici, soprattutto sui 5HT2A - Modulano attività neuroni dopaminergici - Efficacia nei pazienti resistenti - Attenuano anche i sintomi negativi I farmaci più importanti di questa classe sono: clozapina, olanzapina, risperidone, quetiapina, amisulpride **Clozapina** Consideriamo la Clozapina è il capostipite di questa classe di farmaci. Ha un'elevata affinità per i recettori 5HT2A e una affinità più bassa per i recettori D2. Come molti farmaci di questa classe un effetto collaterale è il **forte incremento di peso**, spesso tra i 10 e 20 kg, che si accompagna a sindromi dismetaboliche classiche come ipercolesterolemia, diabete tipo 2, rischio cardio vascolare. Questo porta a volte a una ridotta aderenza alla terapia da parte del paziente. Non si sa attualmente il meccanismo d'azione dietro questo effetto. La Clozapina può avere una reazione avversa mortale: l'**Agranulocitosi** da Clozapina. Questa purtroppo si osserva con una certa frequenza. Comporta una diminuzione, se non l'assenza completa, di produzione dei granulociti. Se tale condizione non viene trattata repentinamente il paziente muore per sepsi. Infatti, per lungo periodo è stata tolta dal commercio e il suo utilizzo è stato limitato. Ora quando un paziente viene trattato con Clozapina, soprattutto all'inizio della terapia, si richiedono regolari esami ematochimici per trovare, già dalle prime fasi una possibile diminuzione dei granulociti nella formula leucocitaria. Se ciò è il caso si deve interrompere immediatamente la terapia perché altrimenti il processo di agranulocitosi può diventare irreversibile. Un altro effetto collaterale molto importante è una riduzione della soglia alle convulsioni; quindi, è sconsigliato a tutti i pazienti che soffrono di Epilessia. Nonostante gli effetti collaterali è molto utilizzata perché è considerata il farmaco più efficace per la terapia della schizofrenia. **Olanzapina :** oltre all'aumento di peso può causare sonnolenza, per questo è utilizzato in pazienti anziani che soffrono di problemi del sonno a dosaggi bassi. **Risperidone** è uno dei pochi farmaci approvati anche per l'età pediatrica.