Embriología Médica Langman 13ª Edición PDF

 Periodos de susceptibilidad a los teratógenos 0-2 semanas DISCO EMBRIONARIO FECUNDACIÓN...

 Periodos de susceptibilidad a los teratógenos 0-2 semanas DISCO EMBRIONARIO FECUNDACIÓN VISTA DORSAL Membrana bucofaríngea Generalmente no sensible La tasa de letalidad Epiblasto puede ser alta Hipoblasto Línea primitiva CARA DORSAL DEL EMBRIÓN Membrana 3-8 semanas orofaríngea Periodo de gran sensibilidad Células Nódulo prenoto- primitivo cordales Cada sistema de órganos tendrá un periodo de Línea primitiva sensibilidad máxima Dedos de los pies MEMBRANAS FETALES EN EL TERCER MES 9-38 semanas Placenta Disminución de la sensibilidad Periodo de maduración funcional Cavidad amniótica RIESGO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS INDUCIDAS Aumento del riesgo Parto 0 3 5 8 38 Periodo embrionario Periodo fetal Semanas de gestación 00_Front_Matter_SADLER.indd 1  Desarrollo embrionario día a día Día 1 Fecundación Día 2 Fase de dos células Día 3 Mórula Día 4 Blastocito incipiente Día 8 Implantación Día 9 Trofoblasto con Día 10-11 Embrión en el útero de 10 a 11 días lagunas Vasos sanguíneos después de la ovulación Lagunas Maduración del folículo Ovulación Cuerpo Cuerpo lúteo engrosados trofoblásticas lúteo del embarazo Embrión implantado Inicio de la implantación Glándula Estrato compacto Citotro- Estrato Epiblasto Hipoblasto foblasto esponjoso Saco vitelino Estrato basal Membrana Coágulo de fibrina exocelómica Día 15 Establecimiento de Día 16 Gastrulación: Día 17 El epiblasto forma Día 18 Disco embrionario la lateralidad formación de las capas las capas germinales trilaminar germinales Nódulo primitivo Línea Nodal Tubo primitiva Ectodermo Mesodermo Lefty-2 neural PITX2 Notocorda Lefty-1 (SHH, T) Nódulo Nodal primitivo Endodermo 5-HT Línea Notocorda Nódulo Células mesodérmicas Línea primitiva invaginándose primitiva (FGFB, ZIC3) Día 22 El tubo neural Día 23 Cierre del tubo neural Días 24-25 Continúa la formación de vellosidades empieza a cerrarse Neuroporo en la placenta anterior Pliegue neural Capilar velloso Sincitiotrofoblasto Núcleo mesodérmico Protuberancia Protuberancia pericárdica pericárdica Placoda auditiva Somita Borde cortado Citotrofoblasto del amnios Borde cortado A Vellosidad B Vellosidad C Vellosidad del amnios Neuroporo primaria secundaria terciaria posterior Día 29 Yemas de los brazos Día 30 Desarrollo de la cara Día 31 Desarrollo del Día 32 Embrión en la y las piernas intestino cavidad coriónica Vellosidades Prominencia Cubierta frontonasal Yema citotrofo- Placoda pulmonar blástica nasal externa Prominencia Intestino Placa maxilar anterior coriónica Arco mandibular Cavidad Intestino coriónica medio Cloaca Intestino posterior Decidua capsular Día 36 Hernia umbilical Día 37 Desarrollo de la cara Día 38 Desarrollo del Día 39 Derivados fisiológica músculo endodérmicos Miotomas occipitales Músculos de los Bolsas arcos faríngeos faríngeas Músculos Prominencia C1 del ojo nasal lateral Prominencia IV III nasal medial Ojo II Prominencia I Miotomas e maxilar superior torácicos T1 al ic Prominencia Surco rv maxilar inferior Vejiga ce nasolagrimal urinaria as m to io M Día 43 Cartílagos de las Día 44 Desarrollo de la cara Día 45 Tabique conotruncal Día 46 Decidua parietal extremidades y y ventricular Decidua basal Corion Decidua rayos digitales Válvulas parietal frondoso Pubis Aorta pulmonares Cavidad Cavidad Tibia Aurícula coriónica amniótica derecha Saco Íleon Ojo vitelino Orificio Decidua Fémur tricúspide capsular Cavidad Peroné uterina Surco nasolagrimal Filtrum Corion Cartílagos tarsales liso Tabique interventricular 00_Front_Matter_SADLER.indd 2 15/08/15 14:03  Desarrollo embrionario día a día Día 5 Blastocito tardío Días 6-7 Acontecimientos de la primera semana de la Epitelio uterino Estroma uterino fecundación a la implantación 30 h Periodo de 4 3 días la duplicación 5 del ADN 3 6 Células cuerpo lúteo Cavidad del tro- foblás- 7 4 días 1a. semana del blastocito ticas 4.5-5 días desarrollo 8 12-24 h 2 Embrioblasto 1 Folículo preovulatorio 5.5-6 días Fimbria Miometrio 9 Masa celular externa o trofoblasto Perimetrio endometrio Día 12 Fecundación Día 13 Se inicia la circulación Día 14 Disco embrionario: uteroplacentaria vista dorsal Vellosidades primarias Membrana Borde cortado bucofaríngea Cavidad del amnios amniótica 2a. semana del Saco desarrollo vitelino Placa Pared coriónica del saco Línea vitelino Cavidad primitiva Hipoblasto coriónica Epiblasto Saco vitelino Mesodermo extraembrionario Día 19 Inducción del SNC Día 20 Neurulación: los Día 21 Sección transversal Borde cortado pliegues neurales se elevan de la región de un somita del amnios Pliegue neural Mesodermo Somita Borde cortado intermedio del amnios Placa neural Surco 3a. semana del neural desarrollo Somita Cavidad Nódulo corporal primitivo Línea Línea primitiva primitiva Día 26 Arcos faríngeos Día 27 Día 28 Neurulación presentes Edad aproximada Número de completada Arcos Placoda auditiva Neuroporo faríngeos (días) somitas Placoda del anterior 1o. y 2o. cristalino 20 1-4 21 4-7 22 7-10 4a. semana del 23 10-13 Cresta desarrollo 24 13-17 de la extre- 25 17-20 midad 26 20-23 27 23-26 28 26-29 Neuroporo 30 34-35 posterior Día 33 Anillo umbilical Día 34 Cúpula óptica y Día 35 Arcos y hendiduras amnios cavidad coriónica placoda del cristalino branquiales Cartílago Saco vitelino de Meckel Prosencéfalo Pedículo de fijación Hendidura faríngea 5a. semana del desarrollo Arco mandibular Placoda del cristalino Cúpula óptica Arco hioideo Día 40 Embrión Día 41 Formación del Día 42 Formación de tabique auricular los dedos Tabique secundario T abique primario Áreas de muerte celular Montículos auriculares AI AD 6a. semana del 3 desarrollo 2 4 1 65 VD VI Tabique interventricular Día 47 Genitales externos Día 48 Prominencias Día 49 Dedos presentes, Tubérculo faciales fusionadas formación de los párpados genital Protuberancia genital Prominencia 7a. semana del Pliegue desarrollo nasal lateral uretral Prominencia nasal medial Ojo Prominencia maxilar superior Prominencia Surco maxilar inferior nasolagrimal Pliegue anal 00_Front_Matter_SADLER.indd 3  This page intentionally left blank. 00_Front_Matter_SADLER.indd 4  13.a edición T.W. Sadler, Ph.D. Consultant, Birth Defects Prevention Twin Bridges, Madison County, Montana Adjunct Professor of Pediatrics University of Utah Visiting Professor of Embryology East Tennessee State University Quillen School of Medicine Senior Scholar Greenwood Genetics Center Greenwood, South Carolina Ilustr acIones p o r c o m p u ta d o r a Susan L. Sadler-Redmond mIcrografías por barrIdo elec trónIco Kathy Tosney Imágenes p o r u lt r a s o n o g r a f í a Jan Byrne y Hytham Imseis Philadelphia Baltimore New York London ERRNVPHGLFRVRUJ Buenos Aires Hong Kong Sydney Tokyo 00_Front_Matter_SADLER.indd 5  Av. Carrilet, 3, 9.ª planta – Edificio D -Ciutat de la Justicia 08902 L’Hospitalet de Llobregat. Barcelona (España) Tel.: 93 344 47 18 Fax: 93 344 47 16 correo electrónico: [email protected] Revisión científica: Dr. Med. Norberto López Serna Profesor y Jefe del Departamento de Embriología, Facultad de Medicina, Universidad Autónoma de Nuevo León Dra. Mónica Aburto Jefa del Departamento de Embriología, UNAM Dra. Angélica Arce Coordinadora de Enseñanza, Embriología, UNAM Traducción José C. Pecina, PhD Dirección editorial: Carlos Mendoza Editor de desarrollo: Cristina Segura Flores Gerente de mercadotecnia: Juan Carlos García Cuidado de la edición: Alberto S. Fernández Molina Se han adoptado las medidas oportunas para confirmar la exactitud de la información presentada y describir la práctica más aceptada. No obstante, los autores, los redactores y el editor no son respon- sables de los errores u omisiones del texto ni de las consecuencias que se deriven de la aplicación de la información que incluye, y no dan ninguna garantía, explícita o implícita, sobre la actualidad, in- tegridad o exactitud del contenido de la publicación. Esta publicación contiene información general relacionada con tratamientos y asistencia médica que no debería utilizarse en pacientes individuales sin antes contar con el consejo de un profesional médico, ya que los tratamientos clínicos que se describen no pueden considerarse recomendaciones absolutas y universales. El editor ha hecho todo lo posible para confirmar y respetar la procedencia del material que se reproduce en este libro y su copyright. En caso de error u omisión, se enmendará en cuanto sea po- sible. Algunos fármacos y productos sanitarios que se presentan en esta publicación sólo tienen la aprobación de la Food and Drug Administration (FAD) para un uso limitado al ámbito experimen- tal. Compete al profesional sanitario averiguar la situación de cada fármaco o producto sanitario que pretenda utilizar en su práctica clínica, por lo que aconsejamos la consulta con las autoridades sanitarias competentes. Derecho a la propiedad intelectual (C. P. Art. 270) Se considera delito reproducir, plagiar, distribuir o comunicar públicamente, en todo o en parte, con ánimo de lucro y en perjuicio de terceros, una obra literaria, artística o científica o su trans- formación, interpretación o ejecución artística fijada en cualquier tipo de soporte o comunicada a través de cualquier medio, sin la autorización de los titulares de los correspondientes derechos de propiedad intelectual o de sus cesionarios. Reservados todos los derechos. Copyright de la edición en español © 2016 Wolters Kluwer ISBN edición en español: 978-84-16353-48-4 Depósito legal: M-26307-2015 Edición española de la obra original en lengua inglesa Langman’s Medical Embryology 13th edition de T. W. Sadler publicada por Wolters Kluwer. Copyright © 2016 Wolters Kluwer. Two Commerce Square 2001 Market Street Philadelphia, PA 19103 USA ISBN edición original: 978-1-4511-9164-6 Imagen de portada: Media Bakery Maquetación: By Color Soluciones Gráficas Impresión: C&C Offset-China Impreso en China 00_Front_Matter_SADLER.indd 6  Dedicatoria A todos y cada uno de los niños Un especial agradecimiento a los doctores David Weaver y Roger Stevenson por toda su ayuda con el material clínico y por haber proporcionado muchas de las figuras clínicas. 00_Front_Matter_SADLER.indd 7  Prefacio A los estudiantes de medicina los afectará el emba- información; en esta edición hemos aumentado y razo, ya sea el de su madre (pues lo que pasa en el actualizado las ilustraciones. útero no necesariamente se queda allí) o el de otra Genética. Dada la creciente importancia de la persona. Al convertirse en profesionales de la salud, genética y la biología molecular en la embriología y conocerán a mujeres en edad de procrear que posi- en el estudio de los defectos congénitos, se exponen blemente estén embarazadas, tal vez tengan sus pro- los principios fundamentales de ambas disciplinas. pios hijos o una amiga esté por dar a luz. En cualquier El primer capítulo contiene una introducción a las caso, el embarazo y el parto son procesos importan- vías moleculares, definiendo también los términos tes para todos, aunque a menudo el desenlace no sea básicos de la genética y la biología molecular. Des- afortunado: 50% de los embarazos terminan en pués, a lo largo del texto, se mencionan y explican las aborto espontáneo. Más aún, tanto éste como la pre- principales vías de señalización y los genes que regu- maturidad son las principales causas de mortalidad lan el desarrollo embrionario. infantil y discapacidad. Un aspecto positivo: las nue- Numerosas ilustraciones. Se agregaron casi 100 vas estrategias mejoran el resultado del embarazo y ilustraciones nuevas para facilitar la comprensión los profesionales de la salud contribuyen mucho al del texto: dibujos de línea a todo color, micrografías éxito de las técnicas modernas. Sin embargo, deben electrónicas e imágenes clínicas. Se agregaron más conocer los elementos básicos de la embriología para fotografías a color de casos clínicos para mejorar la aplicarlos eficazmente. Sólo así contribuirán a que sección Consideraciones clínicas. nazcan niños más saludables. Resumen. Al final de los capítulos se presenta un Para ofrecer esas ideas fundamentales y su impor- resumen donde repasamos brevemente los puntos tancia clínica, este libro conserva su innovador enfo- más relevantes, que se han descrito de modo exhaus- que de combinar un texto sucinto con excelentes tivo en el capítulo. Los términos básicos se resaltan y diagramas e ilustraciones clínicas. Recalca, además, definen en el resumen. la importancia clínica del tema por medio de nume- Resolución de problemas. Los problemas rela- rosos ejemplos tomados de procesos embriológicos cionados con los elementos fundamentales de cada anormales. En esta nueva edición facilitamos el capítulo tienen por objeto ayudar al estudiante a aprendizaje recurriendo a los siguientes mecanismos evaluar su comprensión del tema. Las respuestas didácticos y los avances más recientes: detalladas vienen en un apéndice al final del libro. Organización del material. El libro está estruc- Glosario. Al final del libro se incluye un glosario turado en dos partes. En la primera presentamos un de los términos clave que hemos ampliado de modo resumen de las primeras etapas del desarrollo, desde considerable. la gametogénesis hasta el periodo embrionario. En Sitio web thePoint. Este sitio, destinado a estu- esta sección incluimos también varios capítulos diantes y profesores, da acceso en línea al texto ínte- sobre el desarrollo de la placenta y del feto, sobre el gro del libro y sus figuras, a 25 imágenes exclusivas, diagnóstico prenatal y los defectos congénitos. La así como a un banco interactivo de preguntas de tipo segunda parte contiene una descripción de los pro- USMLE. El material didáctico para los profesores cesos fundamentales de la embriogénesis de los sis- incluirá diapositivas PowerPoint sobre los temas fun- temas de órganos. damentales de la embriología y notas para las clases, Consideraciones clínicas. En cada capítulo, ade- ambos recursos en español. más de explicar los procesos normales, se incluyen Confío en que esta edición constituya un recurso aspectos clínicos que aparecen en recuadros desta- excelente para aprender la embriología y su impor- cados. Este material tiene por objeto demostrar los tancia clínica. Tanto el libro como el sitio en línea aspectos clínicos de la embriología y la importancia thePoint fueron diseñados para ofrecer un enfoque de conocer los principales procesos del desarrollo: innovador y accesible al tema. un primer paso para mejorar el resultado del parto y tener bebés más saludables. Las imágenes clínicas T.W. Sadler y el estudio de casos sirven para transmitir esta Twin Bridges, MT viii 00_Front_Matter_SADLER.indd 8  Contenido Prefacio viii Modelación del eje anteroposterior: regulación por genes Introducción/embriología: relevancia clínica de la homeosecuencia 88 y perspectiva histórica xii Aspecto externo durante el segundo mes 88 Resumen 92 CAPÍTULO 7 | El tubo intestinal y las cavidades corporales 95 PARTE 1 Un tubo sobre otro tubo 95 Embriología general 1 Formación de la cavidad corporal 96 Membranas serosas 96 Diafragma y cavidad torácica 100 CAPÍTULO 1 | Introducción a la regulación Formación del diafragma 101 y señalización molecular 3 Resumen 103 Transcripción de los genes 3 Otros reguladores de la expresión de los genes 5 CAPÍTULO 8 | Del tercer mes al nacimiento: Inducción y formación de los órganos 5 el feto y la placenta 105 Señalización celular 6 Desarrollo del feto 105 Principales vías de señalización en el desarrollo 8 Membranas fetales y placenta 109 Resumen 10 Corion frondoso y decidua basal 112 Estructura de la placenta 112 CAPÍTULO 2 | Gametogénesis: transformación Amnios y cordón umbilical 117 de las células germinales en gametos masculinos Cambios de la placenta al final del embarazo 118 y femeninos 14 Líquido amniótico 118 Células germinales primordiales 14 Membranas fetales en los gemelos 120 Teoría cromosómica de la herencia 15 Parto (nacimiento) 120 Cambios morfológicos durante la maduración de los Resumen 125 gametos 25 Resumen 32 CAPÍTULO 9 | Anomalías congénitas y diagnóstico prenatal 126 CAPÍTULO 3 | Primera semana del desarrollo: Anomalías congénitas 126 de la ovulación a la implantación 34 Diagnóstico prenatal 136 Ciclo ovárico 34 Tratamiento fetal 139 Fecundación 39 Resumen 139 Segmentación 42 Formación del blastocito 43 El útero en el momento de la implantación 45 PARTE 2 Resumen 47 Embriología orientada CAPÍTULO 4 | Segunda semana del desarrollo: a sistemas 141 disco germinativo bilaminar 49 Día 8 49 Día 9 50 CAPÍTULO 10 | Esqueleto axial 143 Días 11 y 12 51 Cráneo 143 Día 13 52 Vértebras y columna vertebral 152 Resumen 56 Costillas y esternón 154 Resumen 155 CAPÍTULO 5 | Tercera semana del desarrollo: disco germinativo trilaminar 58 CAPÍTULO 11 | Sistema muscular 156 Gastrulación: formación del mesodermo y del endodermo Musculatura estriada 156 embrionarios 58 Inervación de los músculos esqueléticos axiales 157 Formación de la notocorda 58 Músculo esquelético y tendones 159 Establecimiento de los ejes corporales 59 Regulación molecular del desarrollo de los músculos 159 Establecimiento del mapa de destinos celulares durante Patrón muscular 159 la gastrulación 64 Musculatura de la cabeza 159 Crecimiento del disco embrionario 64 Musculatura de las extremidades 159 Continuación del desarrollo del trofoblasto 67 Músculo cardiaco 160 Resumen 68 Músculo liso 160 Resumen 161 CAPÍTULO 6 | De la tercera a la octava semanas: el periodo embrionario 71 CAPÍTULO 12 | Extremidades 163 Derivados de la capa germinal ectodérmica 71 Crecimiento y desarrollo de las extremidades 163 Derivados de la capa germinal mesodérmica 78 Musculatura de las extremidades 166 Derivados de la capa germinal endodérmica 86 Resumen 174 ix ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 9  x Contenido CAPÍTULO 13 | Sistema cardiovascular 175 Fosas nasales 297 Establecimiento y estructuración del campo cardiogénico Dientes 302 primario 175 Regulación molecular del desarrollo dental 304 Formación y posición del tubo cardiaco 177 Resumen 304 Formación del asa cardiaca 179 Regulación molecular del desarrollo cardiaco 182 CAPÍTULO 18 | Sistema nervioso central 306 Desarrollo del seno venoso 183 Médula espinal 307 Formación de los tabiques del corazón 184 Encéfalo 317 Formación del sistema conductor del corazón 201 Regulación molecular del desarrollo cerebral 328 Desarrollo vascular 202 Nervios craneales 334 La circulación antes y después del nacimiento 212 Sistema nervioso autónomo 334 Resumen 215 Resumen 341 CAPÍTULO 14 | Sistema respiratorio 218 CAPÍTULO 19 | Oído 343 Formación de las yemas pulmonares 218 Oído interno 343 Laringe 220 Oído medio 346 Tráquea, bronquios y pulmones 220 Oído externo 348 Maduración de los pulmones 222 Audición 348 Resumen 223 Resumen 351 CAPÍTULO 15 | Aparato digestivo 225 CAPÍTULO 20 | Ojo 352 Divisiones del tubo intestinal 225 Copa óptica y vesícula del cristalino 352 Regulación molecular del desarrollo del tubo Retina, iris y cuerpo ciliar 354 intestinal 226 Cristalino 355 Mesenterios 227 Coroides, esclerótica y córnea 355 Intestino anterior 228 Cuerpo vítreo 355 Regulación molecular de la inducción hepática 236 Nervio óptico 357 Páncreas 238 Regulación molecular del desarrollo del ojo 357 Intestino medio 239 Resumen 361 Intestino posterior 247 Resumen 247 CAPÍTULO 21 | Sistema tegumentario 362 Piel 362 CAPÍTULO 16 | Sistema urogenital 250 Pelo 364 Sistema urinario 250 Uñas de los dedos de las manos y de los pies 365 Sistema genital 261 Glándulas sudoríparas 365 Resumen 276 Glándulas mamarias 365 Resumen 367 CAPÍTULO 17 | Cabeza y cuello 278 Arcos faríngeos 280 Bolsas faríngeas 284 Hendiduras faríngeas 286 PARTE 3 Regulación molecular del desarrollo facial Lengua 291 286 Apéndice 369 Glándula tiroidea 292 Respuestas a los problemas 371 Cara 292 Créditos de las figuras 382 Segmento intermaxilar 296 Glosario 385 Paladar secundario 297 Índice alfabético de materias 395 ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 10  Placoda: Engrosamiento local en la capa del ectodermo embrionario que se desarrolla para convertirse en un órgano sensorial o ganglio. “ODA” A UNA PLACODA Línea de Había una vez una hoja plana de células, corte del Era gorda, chaparra y fea como el infierno; amnios Pero un día se irguió, se mantuvo en pie sobre sus dedos, Placa neural y las células declararon que eran las mejores. Con presunción gritaron que su linaje era superior, Se jactaron con orgullo de sus códigos; Pero pronto todo se aclaró, no eran como espigas y para nada se les permitieron sus sueños como placodas. Nodo primitivo ¡Es sólo cuestión de semántica!, gritaron, ¡por favor, Línea déjennos seguir nuestros sueños!, pero no fueron escuchadas; primitiva Desde entonces y hasta el día de hoy, en el banquete se les define erróneamente como ¡placa neural plana! 19 días T.W. Sadler Twin Bridges, MT ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 11  INTRODUCCIÓN Embriología: relevancia clínica y perspectiva histórica n IMPORTANCIA CLÍNICA n BREVE HISTORIA De una simple célula a un bebé en 9 meses: un pro- DE LA EMBRIOLOGÍA ceso de desarrollo que constituye una sorprendente El proceso de evolución de una simple célula a través integración de fenómenos cada vez más complejos. del periodo de establecimiento de los primordios de El estudio de estos fenómenos se denomina embrio- los órganos (las 8 primeras semanas del desarrollo logía, y es en este campo donde se lleva a cabo la humano) se denomina periodo de embriogénesis investigación de los factores moleculares, celulares y (también conocido como periodo de organogéne- estructurales que contribuyen a la formación de un sis); la fase desde ese punto hasta el nacimiento organismo. Estos estudios son importantes porque recibe el nombre de periodo fetal, momento durante proporcionan el conocimiento esencial para la crea- el cual continúa la diferenciación mientras el feto ción de estrategias destinadas al cuidado de la salud crece y obtiene más peso. Los enfoques científicos para obtener mejores resultados reproductivos. De sobre el estudio de la embriología han evolucionado esta manera, la comprensión cada vez más profunda a lo largo de siglos. No sorprende que los plantea- de la embriología se ha traducido en nuevas técni- mientos anatómicos dominaran las primeras investi- cas de diagnóstico y tratamientos prenatales, proce- gaciones. Se realizaron observaciones que fueron dimientos terapéuticos que afrontan los problemas haciéndose cada vez más complejas con los avances de esterilidad y mecanismos que prevengan las ano- de los equipos ópticos y las técnicas de disección. Los malías congénitas, primera causa de mortalidad estudios comparativos y evolutivos pasaron a formar infantil. Estas mejoras en el cuidado de la salud obs- parte de esta ecuación cuando los científicos compa- tétrica y prenatal son importantes, no sólo porque raron distintas especies y, de esta manera, empezaron contribuyen a aumentar la tasa de nacimientos exi- a entender la evolución de los fenómenos del desa- tosos, sino también por sus efectos posnatales a rrollo. También se investigó la descendencia con largo plazo. De hecho, las experiencias prenatales anomalías congénitas, que se comparó con organis- afectan tanto a la capacidad cognitiva como a las mos con los patrones normales del desarrollo. características del comportamiento; asimismo, fac- El estudio de las causas y los orígenes embrionarios tores maternos como el tabaquismo, la nutrición, el de estas anomalías congénitas se denominó te- estrés y la diabetes constituyen elementos importan- ratología. tes en la salud posnatal. Estas experiencias, combi- En el siglo XX la embriología experimental nadas con factores moleculares y celulares, también alcanzó su plenitud. Se diseñaron numerosos expe- determinan el potencial para contraer enfermedades rimentos para hacer un seguimiento de las células propias del adulto, como cáncer o enfermedades car- durante el desarrollo y determinar sus linajes celula- diovasculares. Por lo tanto, el desarrollo prenatal res. Como parte de esos enfoques estaban las obser- produce consecuencias que afectan a la salud tanto a vaciones de embriones transparentes procedentes de corto como a largo plazos, lo que hace que el estudio tunicados que contenían células pigmentadas obser- de la embriología y el desarrollo fetal sea un tema vables con un microscopio. Posteriormente, se echó importante para todos los profesionales de la salud. mano de colorantes vitales para teñir las células Además, con excepción de algunos especialistas, la vivas y rastrear su destino. Más adelante, en la mayoría de los médicos y profesionistas que se dedi- década de los años sesenta, se emplearon marcado- can al cuidado de la salud alguna vez tendrán que res radiactivos y técnicas de autorradiología. En esa interactuar con mujeres en edad de procrear y, época también apareció uno de los primeros marca- entonces, estarán mejor capacitados para influir dores genéticos con la creación de las quimeras positivamente en el éxito de estos procesos embrio- pollo-codorniz. En estos estudios se injertaban en narios, así como en sus secuelas. embriones de pollo durante las fases de desarrollo xii ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 12  Introducción Embriología: relevancia clínica y perspectiva histórica xiii iniciales células de codorniz, las cuales poseen un que una o más de ellas estaban ausentes (amelia) o patrón único de distribución de la heterocromatina bien carecían de los huesos largos, de manera que alrededor del nucleolo. Luego de cierto tiempo, se sólo una mano o un pie estaban unidos al tronco efectuaba un estudio histológico de los embriones (focomelia). La relación entre el fármaco y las hospedadores y se determinaba el destino de las anomalías congénitas la identificaron independien- células de codorniz. Una de las variantes de esta téc- temente dos médicos clínicos, W. Lenz y W. nica consistía en el desarrollo de anticuerpos especí- McBride, Se descubrió así que el embrión y el feto ficos de los antígenos de las células. El control del eran vulnerables a factores maternos que atravesa- destino de las células con estas y otras técnicas ban la placenta. Pronto los modelos animales –que aporta información muy valiosa acerca del origen de demostraban la relación entre los factores ambienta- varios órganos y tejidos. les– los fármacos y los genes proporcionaron nuevas Los experimentos con injertos también revelaron correlaciones entre los acontecimientos que tienen los primeros indicios de señalización entre tejidos. lugar durante el desarrollo y el origen de las anoma- Un ejemplo de ellos es el injerto del nódulo primi- lías congénitas. tivo –normalmente situado en el eje corporal, en En el presente, los estudios moleculares se incor- otra posición–, lo que demostró que esta estructura poraron a la lista de paradigmas experimentales que era capaz de inducir un segundo eje corporal. Otro se emplean en el estudio del desarrollo normal y ejemplo es el uso de yemas de las extremidades en anormal. Numerosos mecanismos de identificación desarrollo: se observó que si una porción de tejido de células por medio de genes indicadores, sondas de la zona axial posterior de una extremidad se fluorescentes y otras técnicas de marcado han mejo- injertaba en la zona anterior de una segunda extre- rado la capacidad de dibujar el mapa de los destinos midad, los dedos de la extremidad hospedadora se celulares. Otros procedimientos que modifican la duplicaban como en su imagen especular. Esta expresión génica –como la desactivación o la activa- región señalizadora posterior recibió el nombre de ción de genes y las técnicas de antisentido– han ins- zona de actividad polarizante (ZAP) y, en la actua- pirado nuevas maneras de lograr un desarrollo lidad, se sabe que la molécula señalizadora se llama anormal y estudiar la función de un solo gen en teji- sonic hedgehog (SHH). dos específicos. Por tanto, el advenimiento de la bio- Por esa misma época (1961), la teratología se logía molecular ha hecho que la embriología alcance hizo famosa a causa de un fármaco llamado talido- un nuevo nivel; mientras se descifran los papeles de mida, que se administraba como sedante y antiemé- cada uno de los genes y su interpretación con los tico a las mujeres embarazadas. Por desgracia este factores ambientales, continúa enriqueciéndose fármaco provocó defectos congénitos, entre ellos nuestro conocimiento de los procesos de desarrollo anomalías características de las extremidades, en las normales y anormales. ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 13  This page intentionally left blank. ERRNVPHGLFRVRUJ 00_Front_Matter_SADLER.indd 14  1 PARTE Embriología general ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 1  This page intentionally left blank. ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 2  ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 1 Introducción a la regulación y señalización molecular a biología molecular abrió las puertas a L Complejo de histonas nuevas formas de estudiar la embriología ADN y de mejorar el conocimiento del desarro- llo normal y anormal. La embriología alcanzó ya el siguiente nivel gracias a la secuenciación del genoma humano y a las técnicas con que se investiga la regu- Nucleosoma lación de los genes en varios niveles de complejidad. Así, pues, desde el nivel anatómico hasta el bioquí- mico y molecular, la historia de la biología ha ido Histonas ADN H1 de enlace avanzando, de modo que el conocimiento del lector aumentará en cada capítulo. El desarrollo del embrión está controlado por el FIGuRA 1.1 En este dibujo, se muestran los nucleoso- genoma que contiene toda la información necesaria mas que constituyen la unidad básica de cromatina. para constituir un individuo. La información se Un nucleosoma consta de un octámero de proteínas codifica en el ADN en secuencias llamadas genes histonas y de aproximadamente 140 pares de bases que codifican las proteínas. A su vez, éstas regulan la de ADN. El ADN de inserción y otras proteínas histo- expresión de otros genes, funcionando como mo- nas se unen en grupos a los nucleosomas. léculas de señal que dirigen el desarrollo. Hay aproximadamente 23 000 genes en el genoma humano, cantidad que representa apenas el nucleosoma (Fig. 1.1). Los nucleosomas constan una quinta parte del número predicho (100 000) de un octámero de proteínas histona y cerca de 140 antes que concluyera el Proyecto del Genoma pares de bases de ADN. Los nucleosomas se unen en Humano. Sin embargo, debido a varios niveles de grupos mediante el ADN que existe entre ellos regulación de la cantidad de proteínas derivadas (ADN de enlace) y otras proteínas histonas (histo- de esos genes, la cifra se acerca más al número origi- nas H1, Fig. 1.1). Los nucleosomas mantienen fuer- nal predicho. Lo que se ha rechazado es la hipótesis temente enrollado al ADN, de modo que no pueda de un gen-una proteína. Por tanto, mediante diver- transcribirse. En este estado inactivo la cromatina se sos mecanismos un solo gen puede dar origen a asemeja a cuentas de nucleosoma en una cadena de muchas proteínas. ADN y se llama heterocromatina. Para que se rea- La expresión de los genes se regula en varios lice la transcripción, este ADN debe desenrollarse a niveles: 1) pueden transcribirse distintos genes; partir de las cuentas. En este estado, la cromatina 2) el ADN transcrito de un gen puede procesarse recibe el nombre de eucromatina. selectivamente para regular cuáles ARN llegarán al Los genes están alojados dentro de la cadena de citoplasma para transformarse en ARN mensajeros ADN y contienen regiones llamadas exones que se (ARNm); 3) los ARNm pueden traducirse de modo traducen en proteínas e intrones que se distribuyen selectivo, y 4) es posible modificar las proteínas ela- entre los exones, sin que se transcriban en proteínas boradas a partir de los ARNm. (Fig. 1.2). Además de exones e intrones, un gen típico contiene lo siguiente: una región promotora donde se une el ARN polimerasa para empezar la n TRANSCRIPCIÓN DE LOS GENES transcripción, un sitio de inicio de la transcrip- Los genes están contenidos dentro de un complejo ción, un sitio de inicio de la traducción que designa de ADN y de proteínas (histonas principalmente) el primer aminoácido de la proteína, un codón de llamado cromatina; su unidad estructural básica es final de la traducción y una región 3’ no traducida 3 ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 3  ERRNVPHGLFRVRUJ 4 Parte I Embriología general Región promotora Exón 1 Intrón 1 Exón 2 Intrón 2 Exón 3 Intrón 3 Exón 4 región no traducida 3’ Caja Codón de Potenciador de Terminación de Sitio de TATA inicio de la la secuencia la secuencia final de la traducción transcripción Sitio de inserción poli A FIGuRA 1.2 Dibujo de un gen “típico” que muestra la región promotora con la caja TATA, los exones con las secuen- cias de ADN que se traducen en proteínas, los intrones, el sitio de inicio de la transcripción, el lugar de inicio de la traducción que designa el código del primer aminoácido de una proteína y la región 3’ no traducida con el sitio de inserción de poli A que participa en la estabilización del ARNm, que le permite salir del núcleo y ser traducido en una proteína. que incluye una secuencia (lugar de inserción de promotor. Pueden alojarse en cualquier parte a lo poli A) que facilita la estabilización de ARNm, per- largo de la cadena de ADN, sin que necesiten hacerlo mitiéndose salir del núcleo y ser traducido en una cerca de un promotor. Igual que los promotores, proteína (Fig. 1.2). Por convención las regiones 5’ y unen a los factores de transcripción (a través del 3’ de un gen se especifican en relación con el ARN dominio transactivador de estos últimos) y se usan transcrito a partir de él. Por tanto, el ADN se escribe para regular el ritmo de la expresión del gen y su a partir del extremo 5’ a 3’; la región promotora se localización en determinada célula. Por ejemplo, los localiza más arriba del sitio de inicio de la transcrip- potenciadores individuales de un gen hacen que el ción (Fig.1.2). Dicha región, donde se une ARN mismo gen se exprese en varios tejidos. El factor de polimerasa, suele incluir la secuencia TATA, sitio transcripción PAX6, que participa en el desarrollo llamado caja TATA (Fig. 1.2). Pero para poder del páncreas, de los ojos y del tubo neural, contiene unirse a esta zona la polimerasa necesita otras pro- tres potenciadores individuales que regulan la teínas denominadas factores de transcripción (Fig. expresión del gen en el tejido apropiado. Los poten- 1.3). Éstos tienen un dominio específico de unión ciadores intervienen alterando la cromatina para al ADN y un dominio de transactivación que exponer al promotor o facilitar la unión de ARN activa o inhibe la transcripción del gen cuyo promo- polimerasa. A veces inhiben la transcripción, y tor o potenciador ha unido. Al combinarse con otras entonces se llaman silenciadores. Este fenómeno proteínas, los factores de transcripción activan la permite a un factor de transcripción activar un gen expresión de genes haciendo que el nucleosoma se silenciando a otro al mismo tiempo al unirse a otros desenrolle, liberando la polimerasa para que trans- potenciadores. Así pues, también los factores de criba el molde de ADN e impidiendo que se formen transcripción tienen un dominio específico otros nucleosomas. de unión al ADN específico de una región del ADN, Los potenciadores son elementos reguladores así como un dominio transactivador que se une a un del ADN que activan los promotores para controlar promotor o potenciador, activando o inhibiendo el su eficiencia y la rapidez de transcripción a partir del gen regulado por esos elementos. ARN polimerasa II ARN polimerasa II ADN TATA Complejo proteico Sitio de inicio Transcrito de ARN del factor de de la transcripción transcripción FIGuRA 1.3 Dibujo que muestra la unión de ARN polimerasa al sitio de la caja TATA de la región promotora de un gen. La unión requiere un complejo de proteínas junto con una proteína adicional llamada factor de transcripción. Estos factores tienen su propio dominio de unión al ADN y su función consiste en regular la expresión del gen. ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 4  ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 1 Introducción a la regulación y señalización molecular 5 La metilación del ADN reprime hecho, el proceso de empalme permite a las células la transcripción producir diferentes proteínas a partir de un solo gen. La metilación de las bases de citosina en las regiones Por ejemplo, al eliminar varios intrones, los exones promotoras de los genes reprime la transcripción de quedan “empalmados” en diversos patrones, proceso éstos. Por tanto, el mecanismo silencia algunos denominado empalme alternativo (Fig. 1.4). El pro- de ellos. Por ejemplo, uno de los cromosomas X de ceso se lleva a cabo por medio de empalmasomas, las células de una mujer queda inactivado (inactiva- complejos de ARN nucleares pequeños (ARNnp) y ción del cromosoma X) por este mecanismo de por proteínas que reconocen sitios específicos de metilación. De modo análogo, lo mismo se observa empalme en los extremos 5’ o 3’ del ARNn. Las pro- en los genes de diversos tipos de células, entre ellas teínas provenientes del mismo gen reciben el nom- los miocitos que forman las proteínas musculares bre de isoformas de empalme; brindan la (su ADN promotor está fundamentalmente desme- oportunidad de que diversas células usen el mismo tilado), no así las proteínas de la sangre (su ADN gen para producir proteínas específicas para ese tipo está muy metilado). En esta forma las células pue- de células. Así, las isoformas del gen WT1 cumplen den mantener su estado diferenciado característico. varias funciones en el desarrollo de las gónadas o los La metilación del ADN también contribuye al riñones. sellado genómico donde sólo se expresa un gen Aun después de producida (traducida) una pro- heredado del padre o de la madre, mientras que el teína, pueden darse modificaciones postra- otro queda silenciado. Aproximadamente se sellan duccionales que afectan a su función. Por ejemplo, entre 40 y 60 genes humanos; sus patrones de meti- algunas proteínas necesitan ser segmentadas para lación se establecen durante la espermatogénesis y la volverse activas, pues de lo contrario tal vez deban ovogénesis. La metilación silencia el ADN inhi- ser fosforiladas. Algunas necesitan combinarse con biendo la unión de los factores de transcripción o otras proteínas o ser liberadas de los sitios de secues- alterando el enlace de la histona; esto estabiliza los tro o destinadas a regiones específicas de las células. nucleosomas y un ADN tan enrollado que es impo- Hay, pues, muchos niveles reguladores para sinteti- sible transcribirlo. zar y activar las proteínas. Por eso, aunque existen apenas 23 000 genes, el número potencial de proteí- n OTROS REGuLADORES nas sintetizables probablemente llegue a quintupli- car la cantidad de genes. DE LA EXPRESIÓN DE LOS GENES n INDuCCIÓN Y FORMACIÓN El transcrito inicial de un gen se llama ARN nuclear DE LOS ÓRGANOS (ARNn) o a veces ARN premensajero. El ARNn es más largo que el ARNm porque contiene intrones Los órganos se forman por interacción entre las que serán eliminados (desempalmados) al ir células y los tejidos. Casi siempre un grupo de célu- pasando el ARNn del núcleo al citoplasma. De las o de tejidos hace que otro cambie su destino, Región 5’ Tejido específico Región 3’ no traducida Exones Exón (hueso) Intrones no traducida Gen hipotético Proteína I Proteína II (hueso) Proteína III FIGuRA 1.4 Dibujo de un gen hipotético que muestra el proceso de empalme alternativo con el cual se forman distintas proteínas a partir del mismo gen. Los empalmosomas reconocen sitios específicos en el transcrito inicial del ARNn proveniente del gen. Con base en esos sitios, varios intrones se desempalman para crear más de una proteína desde un solo gen. Las proteínas derivadas del mismo gen se llaman isoformas de empalme. ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 5  ERRNVPHGLFRVRUJ 6 Parte I Embriología general cidas. Estas líneas de comunicación se establecen por medio de interacciones parácrinas, en que las Mesénquima proteínas sintetizadas por una célula se difunden a corta distancia a fin de interactuar con otras células o mediante interacciones autocrinas en las cuales Epitelio no intervienen proteínas difusibles. Las difusibles que participan en la señalización parácrina se lla- man factores parácrinos o factores de crecimiento y diferenciación (GDF). FIGuRA 1.5 Dibujo que ilustra la interacción epitelio- Vías de transducción mesenquimatosa. Tras una señal inicial proveniente de un tejido, se induce otro para que al diferenciarse se de las señales transforme en una estructura específica. El primer Señalización parácrina tejido constituye el inductor y el segundo, el inducido. Los factores parácrinos funcionan a través de vías de Una vez comenzado el proceso de inducción, las seña- transducción de señales, ya sea activando una vía les (flechas) se transmiten en ambas direcciones para completar el proceso de diferenciación. directamente o bloqueando la actividad del inhibi- dor de una vía (bloqueando un inhibidor como sucede en la señalización Hedgehog). Las vías de transducción incluyen una molécula señalizadora proceso denominado inducción. En esa interacción (el ligando) y un receptor (Fig. 1.6). Este último se un tipo de célula o tejido es el inductor que emite extiende por la membrana celular y tiene un domi- una señal y otro, el inducido, responde a ella. A la nio extracelular (región de unión con el ligando), capacidad de responder se le llama competencia y un dominio transmembranario y un dominio ésta requiere que un factor de competencia active al citoplasmático. Cuando un ligando se une a su tejido inducido. Muchas interacciones de este tipo receptor, induce en él un cambio que activa el domi- ocurren entre las células epiteliales y mesenquima- nio citoplasmático. Por lo regular el resultado de la tosas; se las conoce con el nombre de interacciones activación consiste en conferir actividad al receptor epiteliomesenquimatosas (Fig. 1.5). Las células epi- y casi siempre ésta es una cinasa capaz de fosforilar teliales se unen en tubos u hojas, mientras que las otras proteínas usando ATP como sustrato. A su vez mesenquimatosas presentan un aspecto fibroblás- la fosforilación activa esas proteínas para que fosfo- tico y están en matrices extracelulares (Fig. 1.5). He rilen otras proteínas, originándose así una cascada aquí algunos ejemplos de esta clase de interacciones: de interacciones de proteínas que terminan acti- la interacción del endodermo del intestino con el vando un factor de transcripción que luego activa o mesénquima circundante para producir órganos inhibe la expresión génica. Las vías son numerosas y derivados del intestino como hígado y páncreas, la complejas; en algunos casos se caracterizan por una interacción del mesénquima de las extremidades proteína que inhibe a otra, la cual a su vez hace lo con el ectodermo que lo recubre (epitelio) para mismo (situación muy similar a la señalización lograr el desarrollo de las extremidades y la diferen- Hedgehog). ciación, la interacción del endodermo de la yema ureteral con el mesénquima para producir las nefro- Señalización juxtacrina nas del riñón. Las interacciones inductivas también La señalización juxtacrina también se efectúa a pueden darse entre dos tejidos epiteliales como la través de vías de transducción de señales, sólo que inducción del cristalino por el epitelio de la cúpula sin incluir factores difusibles. En cambio, hay tres óptica. Con una señal inicial del inductor al indu- formas en que ocurre la señalización: 1) una pro- cido comienza el proceso inductor, pero se requiere teína de una superficie celular interactúa con un un diálogo entre ambos tejidos o tipos de célula receptor de otra superficie en un proceso análogo a para que prosiga la diferenciación (Fig. 1.5, la señalización parácrina (Fig. 1.6). La vía de Notch flechas). es un ejemplo de este tipo de señalización (consúl- tese “Principales vías de señalización en el desarro- llo”, p. 8). 2) Los ligandos en la matriz extracelular n SEÑALIZACIÓN CELuLAR segregados por una célula interactúan con sus La señalización entre células es indispensable para la receptores en las células vecinas. La matriz extrace- inducción, para que la competencia responda y se dé lular es el medio donde se alojan las células. Este un diálogo de las células inductoras con las indu- medio consta de grandes moléculas secretadas por ERRNVPHGLFRVRUJ 01_CHAPTER_SADLER.indd 6  ERRNVPHGLFRVRUJ Capítulo 1 Introducción a la regulación y señalización molecular 7 Ligando Complejo del receptor Membrana celular P P Región activada (cinasa) P P P Proteína activada Poros Citoplasma nucleares P Complejo proteico activado El complejo proteico P activado funciona como factor de transcripción Núcleo FIGuRA 1.6 Dibujo de una vía típica de transducción de señales con un ligando y su receptor. La activación de este último se logra uniéndose al ligando. Casi siempre la activación es enzimática y emplea cinasa de tirosina pero también otras. Al final la actividad de la cinasa provoca una cascada de fosforilación de varias proteínas que activan un factor de transcripción para regular la expresión génica. varias células: el colágeno, los proteoglucanos Es importante señalar los numerosos elementos (sulfatos de condroitina, ácido hialurónico, etc.) y redundantes incorporados al proceso de transduc- glucoproteínas como fibronectina y laminina. ción de señales. Así, las moléculas de la señalización Estas moléculas crean un sustrato para las células parácrina a menudo tienen muchos miembros de donde pueden fijarse o migrar. Por ejemplo, la lami- familia, de modo que otros genes de la familia pue- nina y el colágeno de tipo IV son componentes de la den compensar la pérdida de uno de ellos. En conse- lámina basal donde se fijan las células epiteliales y cuencia, la pérdida de función de una proteína donde las moléculas de fibronectina forman una señalizadora al mutar un gen no necesariamente se especie de andamio para la migración celular. Se refleja en el desarrollo normal o en la muerte. Por lo llaman integrinas los receptores que unen a las demás, se da un diálogo entre las vías que las conec- células las moléculas extracelu