Embriología Médica - Langman PDF

 " 1 Períodos de susceptibilidad a la teratogénesis 0...

 " 1 Períodos de susceptibilidad a la teratogénesis 0-2 semanas I Fecundación Disco embrionario vistq dorsal Membrana precordal Por lo general no es sensible.. Puede haber alto índice de mortalidad Línea primitiva Vista dorsal 3-8 semanas del embrión I ,1 Período de máxima sensibilidad... Cada sistema orgánico puede tener también un período de sensibilidad máxima Dedos del pie Membranas fetales 9-38 semanas en el tercer mes Placenta Sensibilidad decreciente.. Período de maduración funcional Riesgo de que se produzcan malformaciones o C) en Q) o;:: a:; -o o eQ) E ::J « ,. o 3 Embriogénesis 8 Fetogénesis 38 Semanas de gestación.' ~ 1 r Desarrollo embrionario en días Día 2 Estado bicelular Día 3 Mórula Día 4 Blastocisto temprano / Día 8. =- Día 9 Trofoblasto con lagunas Días 10-11 Embrión in utero 10-11 días después de la ovulación ~"'" M.d",,¡ó" 0",., c~"" lO". C""",IOI.. d",mb."" I Día 16 Disco germinativo Días 17 Migración del Día 15 Vistadorsaldelembrión trilaminar meSOd /_~ ~::=dal "'- Ectodermo /d2 ( "\' ' ""~" ' ' ~\ --.~,",) - " ! -- { ' ' I , , , , , , \ , / , -G- Linea primltivo\', / ! pnmitiva ~/ Días 24-25 Formación de vellosidades Vaso Citotrofoblasto Mesénquima sanguíneo Sincitio Surco neural en proceso de cierre Vellosidad Vellosidad Vellosidad primaría secundaria definítiva Día 29 Esbozos de brazo Desarrollo de la Día 31 YdePie rna " cara ~H ' ' ~\ (z ""' "' '\;\ ¡ ' ". '.- Cordón. /' " , /,f 1" ,).-. ,OjO' V,-' umbilícal , '-ri' , , ", , Proceso ," , ,,/. , ,, , , \':\;,,~,;:é~"" "" ,,,, , Placoda nasal Día 36 Hernia urnbilical Día 37 Desarrollode la ea" Día38 fisiológica ~ rF" :',,) _ - Fig. 5-3. Formación y migración de las células de la cresta neural en la médula espinaL A y B. Las cé- lulas de la cresta se forman en los extremos de los pliegues neurales y no emigran de esta región hasta no haberse completado el cierre del tubo neural (C y D), E. En micrografías electrónicas de barrido de embriones de ratón pueden verse las células de la cresta en la parte superior del tubo neural cerrado que emigran desde esta región (flecha), F, En una vista lateral en la que se ha extirpado el ectodermo supra- yacente, las células de la cresta que adquieren aspecto fibroblástico se desplazan por los lados del tubo neural hacía los somitas (S), Las células de la cresta del tronco forman los ganglios de la raíz dorsal, gan- glios de los sistemas simpático y parasimpático, melanocitos y otras estructuras, Además, el ácido retinoico parece jugar un papel clave en la organización del eje craneo- caudal, puesto que puede causar una reespecificación de algunos segmentos craneales en caudales por la regulación de la expresión de genes de caja homeótica (homeobox). lNEURULACIÓN Una vez que se produce la inducción, la lámina alargada, en forma de zapatilla, la pla- ca neural, se extiende gradualmente hacia la línea primitiva (fig. 5-2B YC). Al finalizar la tercera semana, los bordes laterales de la placa neural se elevan y forman losiPliegues neu- rales, y la porción media deprimida constituye el surco neural (figs. 5-2, 5-3A, B Y5-4).  Tercera a octava semana: el período embrionario 85 Fig. 5-4. A. Corte transversal de los pliegues neurales craneanos de un embrión de ratón. Las células de la cresta neural en el extremo de los pliegues (flecha) emigran y contribuyen al mesénquima craneofa- cial. B. Vista lateral de los pliegues neurales craneanos de un embrión de ratón en el que se ha extirpa- do el ectodermo superficial. Se pueden observar numerosas células de la cresta neural que salen de los pliegues neurales (NF) y emigran por debajo del ectodermo extirpado. Las células de la cresta contribu- yen a muchas estructuras craneofaciales, incluyendo los ganglios de los nervios craneanos (V, VII, IX y X), los huesos y el tejido conectivo de la cara y el cráneo, y el tabique aorticopulmonar en los grandes vasos. A diferencia de las células de la cresta de la médula espinal, las de la cresta craneal salen de los pliegues neurales antes de fusionarse. Poco a poco los pliegues neurales se aproximan uno a otro en la línea media, donde se fu- sionan(fig.5-3C).Esta fusióncomienzaen la regióndel futurocuello(quintosomita)y avanzahaciala cabezay haciala cola (figs.5-5 y 5-6).El resultadoes la formacióndel tu- bo neural. Hasta que se completa la fusión, en los extremos cefálico y caudal del embrión el tubo queda en comunicación con la cavidad amniótica por medio de los neuroporos cra- 1 neal y caudal, respectivamente (figs. 5-5, 5-6A Y5-7). El neuroporo craneal se cierra apro- ximadamente en el día 25 (período de 18 a 20 somitas), mientras que el neuroporo poste- rior o caudal lo hace en el día 27 (estado de 25 somitas). El proceso de neurulación se ha. 86 Embriología general Pliegue neural Prominencia pericárdica Placoda ática i ~ ~ 22 días 23 días Fig. 5-5. A. Vista dorsal de un embrión humano de 22 días, aproximadamente. A cada lado del tubo neu- ral se aprecian 7 somitas. B. Embrión humano de 23 días, aproximadamente, visto por su cara dorsal. Ob- sérvese el abultamiento pericardíaco a cada lado de la línea media en la porción cefálica del embrión. Fig. 5-6. Vista dorsal (A) y ventral (B) de un embrión de ratón (correspondiente a un embrión humano de 22 días aproximadamente). A. El surco neural se está cerrando en dirección cefálica y caudal, y se halla fran- queado por pares de somitas (S). B. El mismo embrión mostrando la formación del tubo intestinal con los por- tales intestinales anterior y posterior (puntas de flecha), el corazón (H) en la cavidad pericardíaca (asteriscos) y el septum transversum (flecha) que representa el primordio del diafragma (véase cap. 11). Los pliegues neu- rales se mantienen abiertos dejando al descubierto las regiones del cerebro anterior y del cerebro medio... Tercera a octava semana: el período embrionario 87 Cuadro 5-1. Derivados de las crestas neurales Tejido conectivo y huesos de la cara y el cráneo. Ganglios nerviosos craneales (véase cuadro 19-2) Células C de la glándula tiroides Tabique troncoconal del corazón Odontoblastos Dermis en la cara y en el cuello Ganglios espinales (ganglio de la raíz dorsal) Cadena simpática y ganglios preaórticos Ganglios parasimpáticos del tracto gastrointestinal Médula suprarrenal Células de Schwann Células gliales Piamadre y aracnoides (leptomeninges) Melanocitos completado y el sistema nervioso central está representado por una estructura tubular ce- rrada con una porción caudal estrecha, la médula espinal y una porción cefálica mucho más ancha caracterizada por varias dilataciones, las vesículas cerebrales (véase cap. 19). A medida que los pliegues neurales se elevan y fusionan, las células del borde lateral o cresta del neuroectodermo comienzan a disociarse de las que se encuentran en su vecindad. Esta población celular, la cresta neural (figs. 5-3 y 5-4), a su salida del neuroectodermo experimenta una transición de epitelial a mesenquimática para penetrar en el mesodermo subyacentepor migración activa y desplazamiento. (Mesodermo se refiere a las células de- rivadasdel epiblasto y de los tejidos extraembrionarios. Mesénquima es el tejido conecti- vo embrionario laxo, cualquiera que sea su origen.) Las células de la cresta dan origen en- toncesa una serieheterogéneade tejidos,comolos indicadosen el cuadro5-1. , " Fig 5-7. Embrión de 12 a 13 somitas (aproximadamente 23 días). El embrión dentro del saco amniótico es- tá unido al carian por el pedículo de fijación. Nótese que las vellosidades coriónicas están bien desarrolladas... '" 88 Embriología general Neuroporo anterior Placoda ótica Prominencia pericardíaca Borde seccionado del amnios Reborde de la extremidad Comunicación con el saco vitelino A Neuroporo B posterior 28 días 25 días Fig. 5-8. A. Vista lateral de un embrión de 14 somitas (25 días, aproximadamente). Obsérvese el área pe- ricardíaca prominente y el primero y segundo arcos faríngeos. B. Lado izquierdo de un embrión de 25 somitas, de aproximadamente 28 días de edad. Se advierten los tres primeros arcos faríngeos y las pla- codas ótica y del cristalino. H Cuando el tubo neural se ha cerrado, se tornan visibles en la región cefálica del embrión lil otros dos engrosamientos ectodérmicos bilaterales, las placodas óticas o auditivas y las placoaas ael cristalino (lig. 3-1m). Al continuar el Jesarrollo, las placoJas áticas se inva- ginan y forman las vesículas óticas o auditivas, que en su desarrollo formarán las estruc- turas necesarias para la audición y el mantenimiento del equilibrio (véase cap. 16). Apro- I1I I ximadamente al mismo tiempo aparece la placoda del cristalino, que también se invagina y durante la quinta semana formael cristalino del ojo (véase cap. 17). En términos generales, podemos decir que la capa germinativa ectodérmica da origen a 11:1 los órganos y estructuras que mantienen el contacto con el mundo exterior: a) sistema ner- vioso central; b) sistema nervioso periférico; c) epitelio sensorial del oído, la nariz y el ojo, y d) epidermis, con inclusión del pelo y las uñas. Además, da origen a las glándulas subcu- táneas, la glándula mamaria, la glándula hipófisis y el esmalte dentario. Derivados de la hoja germinativa mesodérmica En un comienzo, las células de la hoja germinativa mesodérmica forman una lámina del- '111 gada de tejido laxo a cada lado de la línea media (fig. 5-9A). Sin embargo, hacia el deci- [. moséptimo día, las células próximas a la línea media proliferan y forman una placa engro- sada de tejido, denominada mesodermo paraxial (fig. 5-9B). Más hacia los lados, la hoja mesodérmica sigue siendo delgada y se llama lámina lateral. Con la aparición y coales- cencia de cavidades intercelulares en la lámina lateral, el tejido queda dividido en dos ho- jas (fig. 5.9B YC): a) una capa continua con el mesodermo que recubre al amnios, y que ~,  Terceraa octava semana:el período embrionario 89 Notocorda Cavidad amniótica Mesodermo paraxial Cavidades intercelulares en Aorta la lámina lateral dorsal A B Somita Amnios Surco neural Hoja parietal del mesodermo Cavidad corporal intra- embrionaria Endodermo e D Fig. 5-9. Cortes transversales en los que puede apreciarse el desarrollo de la hoja germinativa mesodér- mica. A. Día diecisiete. B. Día diecinueve C. Día veinte. D. Día veintiuno. La delgada hoja mesodérmi- ca da origen al mesodermo paraxial (los futuros somitas), el mesodermo intermedio (las futuras unida- des excretoras) y la lámina lateral, que se separaen las hojas de mesodermo parietal y visceral que revis- ten la cavidad celómica intraembrionaria. se denomina hoja somática o parietal del mesodermo, y b) una capa continua con el me- sodermo que se encuentra cubriendo al saco vitelino, denominada hoja esplácnica o vis- ceral del mesodermo (figs. 5-9C y D Y5-10). Estas dos capas juntas revisten una cavidad neoformada, la cavidad intraembrionaria, que a cada lado del embrión se continúa con la cavidad extraembrionaria. El mesodermo intermedio está entre el mesodermo paraxial y la lámina lateral del mesodermo (figs. 5-9B, D Y5-10). MESODERMO PARAXIAL Hacia el comienzo de la tercera semana el mesodermo paraxial está organizado en segmentos. Estos segmentos, o somitómeras, aparecen primero en la región cefálica del embrión y su formación sigue en sentido cefalocaudal. Cada somitómera consiste en cé- lulas mesodérmicas dispuestas en remolinos concéntricos alrededor del centro de la uni- dad. En la región cefálica, las somitómeras se organizan en asociación con la placa neu- ral segmentada en neurómeras y dan origen a la mayor parte del mesénquima cefálico (véase cap. 15). A partir de la región occipital, en dirección caudal, las somÍtómeras se organizan en somÍtas. El primer par de somitas aparece en la región cervical del embrión, , aproximadamente en el vigésimo día de desarrollo, y desde este sitio se forman nuevos J  r 90 Embriología general ~~~ ~'"P '\""-, ~ ~~ ~...,.-;.." >.."...>' Fig. 5-10. Cortes transversales a través de la región de los somitas cervicales de embriones de ratón (co- rrespondientes a embriones humanos de 21 días, aproximadamente), vistos con el microscopio electró- nico de barrido. Notocorda (jIecha); canal neural (punta de flecha); endodermo (En); celoma intraem- brionario (le); neuroectoderrno (Ne); somita (S); mesoderrno somático (So); mesodermo esplácnico (Sp). somitas en dirección cefalocaudal, más o menos tres pares por día, hasta que al final de la quinta semana se encuentran de 42 a 44 pares (figs. 5-3, 5-5 Y 5-8). Los pares de somitas son: 4 occipitales, 8 cervicales, 12 torácicos, 5 lumbares,!5 sacros y de 8 a 10 coccígeos. Más tarde desaparecen el primer somita océipital y los últimos 5 a 7 coccígeos, mientras que el resto de los somitas constituye el esqueleto axial (véase cap. 8). Durante esta etapa del desarrollo se expresa la edad del embrión según el número de somitas. En el cuadro 5-2 puede verse la edad aproximada del embrión en relación con el número de somitas. Hacia el comienzo de la cuarta semana, las células que forman las paredes ventral y me- dial del somita pierden su organización compacta, se tornan polimorfas y cambian de posi- ción para rodear la notocorda (fig. 5-11A Y B). Estas células, que en conjunto reciben el nombre de esclerotoma, forman un tejido laxo denominado mesénquima. Ellas van a ro- dear la médula espinal y la notocorda para forma¡:la columna vertebral (véas cap. 8). Las células de la porción dorsolateral del somita también migran como precursoras de la mus- culatura del miembro y"de la pared corporal (fig. 5-11B). Después de la migración de estas Cuadro 5-2. Número de somitas en relación con la edad aproximada en días Edad aproximada (días) N° de somitas 20 1-4 21 4-7 22 7-10 23 10-13 24 13-17 25 17-20 26 20-23 27 23-26 28 26-29 11 30 34-35 1Li..  Tercera a octava semana: el período embrionario 91 Esclerotoma ~ A Notocorda B Aorta dorsal Esclerotoma Esclero Miotoma toma e D Aorta dorsal Fig. 5-11. Diferentes estados en el desarrollo de un somita. A. Las células mesodérmicas están dispuestas al- rededor de una pequeña cavidad. B. Las células de las paredes ventral y medial del somita pierden la dispo- sición epitelial y emigran en dirección de la notocorda. Estas células en conjunto constituyen el esclerotoma. Las células de la porción dorsolateral del somita emigran como precursores de la musculatura del miembro y de la pared corporal. Las células dorsomediales emigran cerca del remanente de epitelio dorsal del somita para formar el miotoma. C. Las células que están formando el miotoma continúan extendiéndose cerca del epitelio dorsal. D. Después de que el miotoma se extiende en dirección ventral, las células del dermatoma pierden su aspecto epitelial y se extienden por debajo del ectodermo suprayacente para formar la dermis. células musculares y de las células del esc1erotoma, células de la porción dorsomedial del somita proliferan y migran hacia el lado ventral del remanente del epitelio dorsal del somi- ta para formar una nueva capa, el miotoma (5-1lB y C). El epitelio dorsal restante forma el dermatoma, y estas capas juntas constituyen el dermatomiotoma (fig. 5-11C). Cada r' 92 Embriología general Fig. 5-12. Patrones de expresión de genes que regulan la diferenciación del somita" Sonic hedgehog (SHH), secretado por la notocorda y la placa del piso del tubo neural, hace que la parte 'ventral del somi- ta forme el esclerotoma y exprese PAX], que a su vez controla la condrogénesis y la formación vertebral. Las proteínas Wnt provenientes de la región dorsal del tubo neural activan a PAX3, que demarca al der- momiotoma. Las proteínas Wnt también llevan a la porción dorsomedial del somita a expresar el gen músculo específico Myf5 para formar los músculos epaxiales (de la columna vertebral). La porción dor- somedial del somita es llevada a convertirse en dermis por acción de neurotrofina 3 (NT-3) expresada por la región dorsal del tubo neural. La musculatura hypaxial (miembro y pared corporal), es derivada de la porción dorsolateral del somita, que está bajo la influencia combinada de proteínas Wnt activadoras y la proteína BMP-4 inhibidora, que juntas activan la expresión de MyoD. miotoma organizado segmentariamente da origen a los músculos de la espalda (musculatu- ra epaxial; véase cap. 9), mientras que los dermatomas se dispersan para formar la dermis y el tejido subcutáneo de la piel (veáse cap. 18). Además, cada miotoma y dermatoma re- tiene su inervación desde su segmento de origen, independientemente a donde las células migran. En consecuencia, cada somita forma su propio esclerotoma (componente de cartí- lago y hueso), su propio miotoma (que proporciona el componente muscular segmentario), y su propio dermatoma, el componente segmentario de la piel. Cada miotoma y cada der- matoma tienen también su propio componente nervioso segmentario. Regulación molecular de la diferenciación del somita Las señales para la diferenciación del somita se originan desde las estructuras que lo ro- dean, incluyendo la notocorda, el tubo neural, la epidermis, y la lámina lateral del meso- dermo (fig. 5-12). La proteína de secreción, producto del gen Sonic hedgehog (Shh), pro- ducido por la notocorda y la placa del piso del tubo neural, inducen a la porción ventrome- dial del somita a convertirse en esclerotoma. Una vez inducido, las células del esclerotoma expresan el factor de transcripción PAXl, que inicia la cascada de genes que participan en la formación de cartílago y hueso de la vértebra. La expresión de PAX3, regulada por las  Terceraa octava semana:el período embrionario 93 Cavidad amniótica Ectodermo Mesonefros f' Hoja Pared I visceraldel corporal. mesodermo Hoja I! parietal del Hoja parietal mesodermo 1 1: del mesodermo ,1 Endodermo del Membrana saco vitelino Pared del serosa A B intestino (peritoneo) J..F- Fig. 5-13. A. Corte transversal de un embrión de 21 días a través de la región del mesonefros, en el que se observan las hojas parietal y visceral del mesodermo. Las cavidades intraembrionarias comunican con la cavidad extraembrionaria (cavidad coriónica). B. Corte del embrión al final de la cuarta semana. El mesodermo parietal y el ectodermo que lo cubre forman las paredes ventral y lateral del cuerpo. Obsér- vese la membrana peritoneal (serosa). 11 11 proteínas Wnt producidas por la porción dorsal del tubo neural, especifica la región del der- matomiotoma del somita. Las proteínas Wnt secretadas por la porción del tubo neural tie- 111 nen también como blanco la porción dorsomedial del somita, provocando que éste inicie la expresión del gen específico del músculo Myf5 y se transforme en musculatura epaxial. La interacción entre la proteína inhibidora BMP-4 (y probablemente FGFs) secretada desde la lámina lateral del mesodermo y productos de la activación de Wnt secretados desde la epidermis, dirigen a la porción dorsolateral del somita a expresar otro gen específico del I1 músculo, MyoD, para formar los músculos del miembro y de la pared corporal. La porción media del epitelio dorsal del somita es dirigida por neurotrofina 3 (NT-3), secretada por 1: IIjlll la región dorsal del tubo neural, para fármar la dermis. I MESODERMO INTERMEDIO 1111 El mesodermo intermedio, que conecta temporariamente el mesodermo paraxial con el 11 mesodermo lateral (figs. 5-9D y 5-10), se diferencia en estructuras urogenitales. En las re- giones cervical y torácica superior forma cúmulos celulares de disposición segmentaria (los ::111 futuros nefrotomas), mientras que en dirección más caudal produce una masa no segmen- tada de tejido, el cordón nefrógeno. Unidades excretorias del sistema urinario y de la gó- 1111 nada se desarrollan desde este mesodermo intermedio en parte segmentado y en parte no 1"11 (véase cap. 14). I 1,11, LÁMINA LATERAL DEL MESODERMO La lámina lateral del mesodermo o mesodermo lateral se separa en las hojas parietal y visceral, que revisten la cavidad intraembrionaria y rodean a los órganos, respectivamen- te. (figs. 5-9C y D, 5-10 y 5-13A). El mesodermo parietal junto con el ectodermo que lo re- cubre forma las paredes, corporales lateral y ventral. El mesodermo visceral y el endodermo 111 n 94 Embriología general Células Islote Célula mesenquimáticas sanguíneo endotelial A B e Fig. 5-14. Etapas sucesivas de la formación de los vasos sanguíneos. A. Células mesenquimáticas no di- ferenciadas. B. Formación de los islotes sanguíneos. C. Capilar primitivo. Obsérvese la diferenciación de las células mesenquimáticas en células sanguíneas primitivas y en células endoteliales. Ili embrionario formarán la pared del intestino (fig. 5-BB). Las células mesodérmicas de la hoja parietal que se encuentran rodeando a la cavidad intraembrionaria formarán membra- '" nas delgadas, las membranas mesoteliales o membranas serosas, que tapizarán las,cavi- dades peritoneal, pleural y pericárdica y secretarán un líquido seroso (fig. 5-BB). Las cé- lulas mesodérmicas de la hoja visceral formarán una membrana serosa delgada -alrededor de cada órgano (véase cap. 10) SANGRE Y VASOS SANGUÍNEOS Al comenzar la tercera semana, las células mesodérmicas situadas en el mesodermo vis- ceral de la pared del saco vitelino se diferencian en células y vasos sanguíneos. Estas célu- las, llamadas angioblastos, forman grupos y cordones aislados (cúmulos celulares angió. genos), que gradualmente se van canalizando por confluencia de las hendiduras intercelu- 11 lares (fig. 5-14). Las células centrales dan origen a las células sanguíneas primitivas, en tan- l' to las de la periferia se aplanan y forman las células endoteliales que revisten los islotes san. guíneos (fig. 5-14B'y C).Los islotes sanguíneos se acercan rápidamente por gemación de las células endoteliales, y después de fusionarse originan vasos de pequeño calibre. Las células sanguíneas primitivas llevan a cabo una muerte celular programada a medida que el embrión se desarrolla y son reemplazadas por células fetales. Los progenitores de células sanguíneas fetales pueden ser derivados de la pared del saco vitelino o podrían llegar a originarse desde células que se encuentran en el mesenterio dorsal. Estas células colonizan el hígado, que se convierte en el principal órgano hematopoyético del feto. Posteriormente, las células hemato- poyéticas del hígado migran,hacia la médula ósea para proporcionar una fuente de células sanguíneas adultas. Al mismo tiempo, se forman células y capilares sanguíneos en el me- sodermo extraembrionario de los troncos de las vellosidades y del pedículo de fijación (fig. 5-15). Los vasos extraembrionarios por gemación ininterrumpida, se ponen en contacto con los intraembrionarios y de esta manera quedan conectados el embrión y la placenta. Las células y los vasos sanguíneos intraembrionarios, incluido el tubo cardíaco, se estaQlecende una manera similar como la descrita para los vasos extraembrionarios (véase cap. 11). En resumen, se considera que los siguientes tejidos y órganos derivan del mesodermo: a) tejidos de sostén, como el tejido conectivo, cartílago y hueso; b) músculo liso y estria- do; c) células sanguíneas y linfáticas y las paredes del corazón y los vasos sanguíneos y lin- fáticos; d) riñones, gónadas y los conductos correspondientes; e) la porción cortical de la glándula suprarrenal, y f) el bazo.  -- -- - -,. Terceraa octava semana:el período embrionario 95 Vellosidad coriónica ,¡ i Corazón Fig. 5-15. Formación extraembrionaria de vasos sanguíneos en las vellasidades, el corian, el pedícula de fijación y la pared del saco vitelina en un embrión presamita de 19 días, aproximadamente. Derivadosde la hoja germinativa endodérmica El tracto gastrointestinal es el principal sistema orgánico derivado de la hoja germinati- va endodérmica y su formación depende en gran medida del plegamiento cefalocaudal y "111 lateral del embrión. El plegamiento cefalocaudal es causado principalmente por el creci- miento longitudinal rápido del sistema nervioso central, mientras que el plegamiento trans- lit versal o lateral, lo es por la formación de los somitas que crecen rápidamente. Como con- ¡ secuencia de los movimientos de plegamiento, la comunicación inicialmente amplia entre '1111 ' el embrión y el saco vitelino se contrae hasta quedar un conducto angosto y largo, el con- 1 11' 1 ducto onfalomesentérico o vitelino. 1' 1 1 La hoja germinativa endodérmica cubre la superficie ventral del embrión y constituye el techo del saco vitelino (fig. 5-16A). Al desarrollarse y crecer las vesículas cerebrales, el dis- co embrionario comienza a sobresalir en la cavidad amniótica ya plegarse en sentido cefa- locaudal. Este plegamiento es más pronunciado en las regiones de la cabeza y de la cola, 11111 donde se forman los llamados pliegue cefálico y pliegue caudal (fig. 5-16). I Como consecuencia del plegamiento cefalocaudal, una porción cada vez mayor de la ca- 'i~ vidad revestida por endodermo es incorporada al cuerpo del embrión propiamente dicho 11 (fig. 5-16C). En la región anterior, el endodermo forma el intestino anterior; en la región de la cola, el intestino posterior. La parte comprendida entre los intestinos anterior y pos- terior se denomina intestino medio. Durante cierto tiempo, el intestino medio comunica con el saco vitelino a través de un grueso pedículo, el conducto onfalomesentérico o vi- telino (fig. 5-16D). Este conducto en un principio es ancho pero con el crecimiento uIteJior del embrión se hace más angosto y mucho más largo (figs. 5-16D, 5-17B y 5-20). ,11 , - 96 Embriología general Intestino posterior Endodermo Cavidad amniótica Pedículo de fijación Tubo cardíaco Acúmulo celular angiógeno Alantoides Cavidad pericárdica B Tubo.J..P.. Restos de la cardíaco membrana bucofaríngea Conducto onfalomesentérico e D Fig. 5-16. Esquema de cortes sagitales en la línea media de embriones en diversas etapas de desarrollo, para mostrar el plegamiento cefalocaudal y su efecto sobre la posición de la cavidad revestida de endo- dermo. A. Embrión presomita. B. Embrión con 7 somitas. C. Embrión con 14 somitas. D. Al final del primer mes. Obsérvense los cúmulos celulares angiógenos en relación con la membrana bucofaringea. En el extremo cefálico,el intestino anterior está temporariamentelimitado por una membranaectodérmicay endodérmica,quese denominamembranabucofaríngea(fig. 5- 16A, C). Durantela cuartasemanase rompela membranabucofaríngea,y de esta manera se establece una comunicación abierta entre la cavidad amniótica y el intestino primitivo (fig. 5-16D). Asimismo, el intestino posterior termina temporariamente en una membrana ectodérmica y endodérmica, la membrana cIoacal (fig..5-16C), que se rompe durante la séptima semana para crear la,abertura para el ano. Como consecuencia del rápido crecimiento de los somitas, el disco embrionario, en un principio aplanado, comienza a plegarse en dirección lateral y el embrión toma aspecto re- dondo (fig. 5-17). Simultáneamente se forma la pared ventral del cuerpo del embrión, con excepción de una pequeña porción de la región abdominal ventral donde se hallan adheri- dos el conducto del saco vitelino y el pedículo de fijación. En tanto que el intestino anterior y el intestino posterior son formados, el intestino medio se mantiene en comunicación con el saco vitelino. En lffi.principio esta conexión es ancha (fig. 5-17A), pero como consecuencia del plegamiento del cuerpo poco a poco se toma larga y angosta,constituyendoel conductoonfalomesentéricoo vitelino(figs.5-17By 5-18). ~  Terceraa octava semana:el período embrionario 97 Cavidad Ectodermo amniótica superficial Cavidad corporal Intestino Saco intraembrionaria vitelino ~ A B e Fig. 5-17. Esquemas de cortes transversales de embriones en diferentes etapas de desaQ"ollo, para mos- trar el efecto del plegamiento lateral sobre la cavidad revestida de endodermo. A."Comienzo del ple- gamiento B. Corte transversal por la región del intestino medio donde puede ,apreciarse la comunica- ción entre el intestino y el saco vitelino. C. Corte inmediatamente por debajo del intestino medio para mostrar la pared abdominal ventral cerrada y el intestino que cuelga de la pared dorsal del abdomen, por su mesenterio. Intestino faríngeo Esbozo pulmonar Estómago Hígado' Vesícula bili~ Páncreas Conducto onfalo- mesentérico Asa intestinal Alantoides primitiva Intestino Membrana posterior cloacal A 11 1 Fig. 5-18. Cortes sagitales de embriones para mostrar los derivados de la hoja germinativa endodérmica. A. Bolsas faríngeas, revestimiento epitelial de los esbozos pulmonares y de la tráquea, el hígado, la ve- sícula biliar y el páncreas. B. La vejiga urinaria deriva de la cloaca y en esta etapa de desarrollo comu- nica ampliamente con la alantoides. 98 Embriología general Fig. 5-19. Embrión humano (V-N 9,8 rnm, quinta semana) (x 29,9). Las extremidades tienen forma de remo. Sólo mucho más adelante, cuando se oblitera el conducto vitelino, el intestino medio pierde su conexión con la cavidad originalrevestida de endodermo y adopta una posición libre den- tro de la cavidad abdominal (fig. 5-17C). Otra consecuencia importante del plegamiento cefalocaudal y lateral es la incorporación parcial del alantoides en el cuerpo del embrión, donde forma la cloaca (fig. 5-18A). La por- ción distal de la alantoides permanece en el pedículo de fijación. Hacia la quinta semana el conducto del saco vitelino, la alantoides y los vasos umbilicales están restringidos a la re- gión del anillo umbilical (figs. 5-18, 5-19 Y7-9). En el ser humano, el saco vitelino tiene carácter vestigial y es probable que desempeñe únicamente una función de nutrición en las primeras etapas de desarrollo (fig. 5-20). En el segundo mes de desarrollo está ubicado en la cavidad coriónica (fig. 5-21). En consecuencia, la hoja germinativa endodérmica forma en un comienzo el revesti- miento epitelial del intestino primitivo y de las porciones intraembrionarias de la alantoi- des y el conducto vitelino (fig. 5-18A). En etapas más avanzadas del desarrollo da origen:  "" I Terceraa octava semana:el período embrionario 99 Fig. 5-20. A. Vista lateral de un embrión humano de 28 somitas. Los caracteres externos principales son los arcos faríngeos y los somitas. Nótese el abultamiento pericardiohepático. B. El mismo embrión to- mado desde otro ángulo para mostrar el tamaño del saco vitelino. a) al revestimiento epitelial del aparato respiratorio; b) al parénquima de la glándula ti- roides, las paratiroides, el hígado y el páncreas.(véanse caps. 13 y 15); c) el retículo de las amígdalas y el timo; d) al revestimiento epitelial de la vejiga y de la uretra (véase cap. 14), y e) al revestimiento epitelial de la cavidad timpánica y de la trompa de Eustaquio (véase cap. 16). Establecimiento de patrones en el eje anteroposterior: I regulación por genes de caja homeótica. 11 1111 i~ Los genes de caja homeótica son conocidos por su homeodominio, una región que se une al DNA, llamada caja homeótica. Ellos codifican para factores de transcripción que activan cascadas de genes regulando fenómenos como la formación de los ejes y la 1111 segmentación. Muchos genes de caja homeótica son agrupados en complejos homeóti- cos, aunque otros genes también poseen el homeodominio. Un grupo importante de ge- nes para la especificación del eje craneocaudal, en Droshopila, es el complejo de genes IIII! homeóticos Hom-C. Estos genes, que contienen los tipos de genes homeóticos anten- napedia y bitórax, están organizados en un solo cromos ama como una unidad funcio- nal. De este modo, los genes que especifican las estructuras más craneales se ubican en 111' el extremo 3 del DNA y se expresan primero con respecto a los genes que se expresan ~ 1111 secuencialmente controlando el desarrollo de estructuras caudales, ubicados de manera mi creciente hacia el extremo 5~ (fig. 5-22). Estos genes están conservados en humanos, III! existiendo cuatro copias, HOXA, HOXB, HOXC, y HOXD, que están organizadosyex- presados como aquellos en Drosophila. Así, cada grupo se ubica en un cromosoma. se- 111 111 parado y los genes de cada grupo son numerados del! al13 (fig. 5.22). Los genes con el mismo número, pero que pertenecen a complejos diferentes forman un grupo parálo- go, tal como HOXA4, HOXB4, HOXC4, HOXD4. El patrón de expresión de estos genes, junto con evidenéia proveniente de experimentos en knockout, en los que se producen :111 ~ "" 100 Embriología general 1I 11 !'i , 1:' n ¡I 11' Fig. 5-21. Embrión humano (V-N 13 mmo sexta semana) en el que se puede ver el saco vitelino en la ca- vidad coriónica. ratones que carecen de uno o más de estos genes, sostiene la hipótesis de que ellos tie- nen un papel en el establecimiento del patrón craneocaudal de los derivados de las tres capas germinativas. Por ejemplo, el patrón de transcripción de HOXB en el cerebro pos- terior se correlaciona con la naturaleza segmentaria de esta parte del cerebro en rombó- meras (véase cap. 19). Debido a esto, con la excepción de HOXBl, los genes más ante- riores (3') del grupo HOXB están expresados en las rombómeras más anteriores (seg- mentos), pero en un patrón superpuesto (fig. 5.23). Además, este código es mantenido por las células de las crestas neurales que al migrar llevan este patrón hacia los arcos fa- ríngeos. De manera similar, un patrón de superposición del código HOX existe en los so- mitas y las vértebras, con genes localizados más hacia el extremo 3' en cada complejo, siendo expresados en los segmentos más craneales (fig. 5-22). ,,11  Tercera a octava semana: el período embrionario 101 n A lab pb Zen Ofd Ser Antp Ubx abd-A abd-B ANT-C (3) ¡¡ 11 11 BX-C J., J.,...,; J., J., '---"-'""'." '-.-""r-""' A1 A2 -A3 A4 A5 A6 A7 A9 A10 A11 A13 Hox-A -11-0 B1 B2 B3 B4 B5 - B6 B7 B8 B9 Hox-B -II--D--8--I C4 C5 C6 C8 C9 C10 C11 C12 C13 Hox-C 11 111--1!3 l1-li 11 11 11 m Hox-O 01 -lB 03 11 11 04. 08 09 010 11 11 011 012013 g 11 m¡¡. Anterior 3' 5' Posterior Temprano.. Tardío ,,1 Alta respuesta al AR Baja respuesta al AR Fig. 5-22. Dibujo que muestra la organización de los genes de caja homeótica de los tipos Antennapedia (ANT-C) y Bithorax (BX-C) de Drosophila y los tipos de genes homólogos conservados en humanos. Du- rante la evolución, estos genes se han duplicado, de modo tal que en humanos se encuentran cuatro co- pias organizadas en cuatro cromosomas diferentes. La homología entre los genes de Drosophila y aque- llos en cada grupo de genes humanos es señalada por color. Los genes con el mismo número, pero posi- ,1 cionados sobre cromosomas diferentes forman un grupo parálogo. La expresión de genes se produce en dirección craneocaudal desde el extremo 3' (expresados tempranamente) hacia el extremo 5' (expresa- il dos tardíamente) como se señala en los diagramas de la mosca y del ratón. El ácido retinoico modula la expresión de estos genes con aquellos del extremo 3' que tienen mayor respuesta.  ~ I!. 102 Embriología general ~ il. HoxB1..,.., HoxB4 , Segmentos: Hox83 del cerebro. 11 posterior:.., " ,.:. HoxB2. :. r2. r3 : r4.. : r5 r6 r7 : Médula espinal Ganglios craneales Hox B4 lO!' Hox B3 Mesénquima del' arco faríngeo Hox B2 Ectodermo superficial 2 3 4 Arcos faríngeos Fig. 5-23. Expresión de genes de caja homeótica del grupo HOXB en el cerebro posterior, ganglios cra- neales, y arcos faríngeos, Con la excepción de HOXB1, los genes son expresados en patrones superpues- tos desde los segmentos anteriores hacia los posteriores (rombómeras, r2-r7) del cerebro posterior y de los arcos faríngeos, Este patrón de expresión ayuda a regular el desarrollo de estas estructuras, 11 Aspecto externo del embrión durante el segundo mes de desarrollo Al final de la cuarta semana, cuando el embrión tiene aproximadamente 28 somitas, los caracteres externos principales son los somitas y los arcos faríngeos (fig. 5-20): Por lo tanto, la edad del embrión suele expresarse en somitas (cuadro 5-2). Dado que el re- cuento del número de somitas se torna difícil durante el segundo mes de desarrollo, en esta etapa la edad del embrión se indica por la longitud desde el vértice del cráneo has- ta la nalga (V-N) y se expresa en milímetros (cuadro 5-3). La longitud V-N es la distancia que existe entre el vértice del cráneo hasta el punto me- li. dio situado entre las porciones más salientes de los glúteos. A causa de que varía mucho el ,.li~ grado de flexión de un embrión a otro, es comprensible que las medidas que se presentan en el cuadro 5-3 sólo pueden ser un índice aproximado de la edad real del embrión. Durante el segundo mes, el aspecto externo del embrión se modifica apreciablemente a causadel grantamañode la cabezay de la formaciónde extremidades,cara, oídos,narizy  Terceraa octava semana:el período embrionario 103 Cuadro 5-3. Longitud de vértice a nalga en relación con la edadaproximadaen semanas Longitud V-N (mm) Edad aproximada (semanas) 5-8 5 10-14 6 17-22 7 28-30 8 ojos. Hacia el comienzo de la quinta semana aparecen los esbozos de las extremidades su- periores e inferiores en forma de yemas semejantes a palas de remo (fig. 5-19). Las ante- riores están situadas dorsalmente en relación con el ab¡.lltamientopericardíaco a la altura de los somitas cuarto cervical a primero torácico, lo cual explica que la extremidad superior esté inervada por efplexo braquial. Los esbozos de las extremidades inferiores aparecen al- go más tarde, caudalmente al sitio de fijación del pe.dículoumbilical, a nivel de los somi- tas lumbares y los sacros superiores. Al continuar el crecimiento, la porción terminal de los esbozos se aplana y queda separada por una constricción circular del segmento proximal J más cilíndrico (fig. 5-21). Poco después aparecen cuatro surcos radiales que separan cinco áreas algo más anchas en la porción distal de los esbozos y anuncian la formación de los dedos (fig. 5-21). t Estos surcos, denominados.surcos interdigitales, aparecen al principio en la región de la mano y poco después en la del pie, lo cual indica q"ueel miembro superior siem- pre tiene un desarrollo algo más adelantado que el miembro inferior. Mientras se están formando los dedos de las manos y de los pies (fig. 5-24), un segundo estrechamiento divide la porción proximal de los esbozos en dos segmentos, y entonces pueden identi- ficarse las tres partes características de las extremidades del adulto (fig. 5-25). 1" 11 ORIENTACIÓN CLÍNICA rl ¡ Defectoscongénitos _LaillaJ,or.rartede los órganos y sistemas l'Ijnc~l?,al~ seJorman~nJ:I;e la t~e,wJ¡ Ila oc.tavasemana. ~or lo tanto, este_lap§ü,le denomiI1ap~nodgjí' Q.rg!Il!!g~ne~ es el períod~crítico.12arael desarrollo normal.:Las poblaciones de células primor¿lüi~ les están formando los esbozos de los órganos y estas interacciones son susceptibles a los efectos de influencias genéticas y ambientales. Por eso es el período durante el cual se generan los principales defectos estructurales del nacimiento. Lamentable- men~1~aveces durante este período crítico la madre no advierte que está embaraza- da,§obre t~ab aurante la tercera y la..~m!!tc""-,~ículo...;: del saco vitelino Fig. 6-1. Feto de 9 semanas.Obsérvese el gran tamaño de la cabeza en comparación con el resto del cuer- po. En la cavidad canónica pueden verse el saco vitelino y el pedículo del saco vitelino muy largo. Se advierten el cordón umbilical y la hernia de las asasintestinales. Un lado del corion presenta muchas ve- llosidades (carian frondoso), en tanto que el otro es casi liso (carian leve). CAMBIOS SEGÚN LOS MESES Una de las modificaciones más notables que tienen lugar durante la vida fetal es que el de.¡;aITol\ode la cabeza ¡;evuelve relativamente más lento en comparación con el del resto del cuerpo. Al comenzar el tercer mes, la cabeza constituye aproximadamente la mitad de la longitud V-N (fig. 6-1, 6-2); hacia el comienzo del quinto mes le corresponde una terce- ra parte y en el momentodel nacimientoalrededorde una cuartaparte de la longitudV-T (fig. 6-2). En consecuencia,con el tiempo,el crecimientodel cuerpo se aceleramientras que el de la cabeza se toma más lento. Duranteel tercer mes, la caraadquiereaspectomáshumano(figs.6-3 y 6-4). Los ojos, en un principio orientados lateralmente, se desplazan hacia la superficie ventral de la cara, y las orejas se sitúan cerca de su posición definitiva a los lados de la cabeza (flg, 6-3}. Las extrenii3a3es álcanzan su longitud relativa en comparación con el resto del cuerpo, aunque las inferiores son aún algo más cortas y menos desarrolladas que las superiores. A las do- ce semanas se encuentran los centros de osificación primaria en los huesos largos y del. cráneo. También los genitales externos se han desarrollado lo suficiente como para que en la decimosegunda semana pueda determinarse por medio del examen (ecografía) el sexo del feto. Durante la sexta semana, las asas intestinales producen una tumefacción volu- minosa en el cordón umbilical, pero hacia la duodécima semana se retraen hacia la cavi- dad abdominal. Al final del tercer mes puede desencadenarse actividad refleja en fetos  --., Tercermesal nacimiento:el períodofetal y losdefectoscongénitos 111 A e Tercer mes Quinto mes Recién nacido Fig. 6-2. Tamaño de la cabeza en relación con el resto del cuerpo en diferentes etapas de desarrollo. abortados, lo cual indica actividad muscular. Sin embargo, estos movimientos son tan pe- queños que la madre no los percibe. En el curso del cuarto y quinto mes. el feto aumenta de longitud rápidamente (fig. 6-5 Ycuadro 6-1) y al término de la primera mitad de la vida intrauterina su longitud V-N es de 15 cm, aproximadamente, esto es, más o menos la mitad de la longitud del recién nacido. No obstante, el peso del feto aumenta poco durante este período y hacia el final del quinto mes todavía no alcanza a 500 gramos. El feto está cubierto de vello delicado, llamado lanugo; también son visibles las cejas y el cabello. Durante el quinto mes los movimientos del feto suelen ser percibidos cla- ramente por la madre. Durante la segunda mitad de la vida intrauterina el peso fetal aumenta en forma con- siderable, sobre todo en los últimos dos meses y medio, cuando adquiere el 50% del peso de término (alrededor de 3.200 g). Durante el sexto mes el feto tiene, al principio, aspecto arrugado por la falta de tejido conectivo subyacente y su piel es rojiza. Un feto nacido du- rante el sexto mes o en la primera mitad del séptimo tendrá gran dificultad para sobrevivir. Aunque puedan funcionar varios sistemas de órganos, el aparato respiratorio y el sistema nervioso central no se han diferenciado lo suficiente y aún no se ha establecido la coordi- nación entre ambos. En los dos últimos meses se redondea el contorno corporal del feto como consecuencia del depósito de grasa subcutánea (fig. 6-6). Hacia el final de la vida intrauterina la piel es- tá cubierta por una sustancia grasosa blanquecina (vérnix caseosa), constituida por los pro-. ductos de secreción de las glándulas sebáceas. Cuando el feto tiene 28 semanas de edad, puede sobrevivir aunque con gran dificultad. Al finalizar el noveno mes el cráneo tiene mayor circunferencia que cualquier otra parte del cuerpo, hecho importante para su paso por el canal del parto. En la fecha del r 112 Embriología general Fig. 6-3. Feto de 11 semanas. El cordón umbilical aún muestra tumefacción en la base, causada por las ~i ntt\S!in?Jt\So~,,-~i.Y.rolio.'\sth.1;l)(\¡e=ro\ta\1u'rosi:re\ros-ue' roopreS" y-pue'ae' ,'uenuncarse el sexo aerte- to. El cráneo de este feto no presenta los contornos lisos normales. nacimiento el peso del feto es de 3.000 a 3.400 g, su longitud V-N es de alrededor de 36 cm y la longitud vértice-talón de unos 50 cm. Los caracteres sexuales son notables y los tes- tículos deben estar en el escroto. MOMENTO DEL NACIMIENTO La fecha del parto se indica de manera más exacta en 266 días o 38 semanas después !Ij de la fecundación. El ovocito por lo común es fecundado dentro de las 12 horas después de la ovulación. Sin embargo, espermatozoides depositados en el tracto reproductivo has- ta 6 días previos a la ovulación pueden sobrevivir para fertilizar al ovocito. Así, la mayor parte de los embarazos se pr~ducen debido a relaciones sexuales ocurridas dentro de un ,.... Tercer mes al nacimiento: el período fetal y los defectos congénitos 113 Fig. 6-4. Feto de 12 semanas, in utero. Obsérvese la piel extraordinariamente fina que deja ver los vasos sanguíneos. La cara posee todas las características humanas, pero las orejas todavía son primitivas. En esta etapa comienzan los movimientos retales, aunque por lo general la madre no puede apreciarlos. período de 6 días que terminan en el día de la ovulación. Una mujer embarazada por lo general consulta al obstetra cuando no se han presentado dos períodos menstruales suce- sivos. Para entonces, su recuerdo del contacto sexual suele ser vago y es comprensible que sea difícil precisar el día de la fecundación. El obstetra calcula la fecha del parto en 280 días o 40 semanas a partir del primer día del último período menstrual. En mujeres con períodos menstruales regulares de 28 días el  -.. 114 Embriología general Fig. 6-5. Feto de 18 semanas unido a la placenta por el cordón umbilical. La piel del feto es delgada co- mo consecuencia de la falta de grasa subcutánea. Nótese la placenta con los cotiledones y el amnios. método es bastante exacto, pero cuando los ciclos son irregulares pueden cometerse im- portantes errores de cálculo. Se origina otra complicación cuando la mujer presenta una hemorragia de corta duración unos 14 días después de la fecundación, como consecuen- cia de la actividad erosiva durante la implantación del blastocisto (véase cap. 3). Por ello, no siempre resulta fácil determinar la fecha del parto. En general, la mayoría de los fetos nacen en el término de 10 a 14 días de la fecha calculada del parto. Si el nacimiento se produce mucho antes, se clasifican en prematuros y si lo hacen bastante después se con- sideran posmaduros. A veces es necesario precisar la edad del embrión o de un feto pequeño. Al combinar datos sobre el comienzo del último período menstrual con la longitud, el peso y otras ca- racterísticas morfológicos fetales típicas para un mes determinado del desarrollo, es posi- ble hacer una estimación razonable de la edad aproximada del feto. Un parámetro útil para esta determinación es la ecografía, que puede proporcionar una medida exacta (1 a 2 días) de la longitud V-N durante la séptima a la decimocuarta semanas. Las mediciones que se efectúan por lo habitual en la decimosexta a la trigésima semanas son el diámetro biparie- tal (DBP), la circunferencia de la cabeza y del abdomen y la longitud del fémur. En el ma- nejo del embarazo es importanteJa determinación exacta del tamaño y la edad del feto, so- bre todo cuando la madre tiene la pelvis pequeña o el niño presenta un defecto congénito.  ---,"111 Tercermesal nacimiento: el períodofetal y los defectoscongénitos 115 Fig. 6-6. Feto de 7 meses de edad. Es posible que este feto sobreviviera. Tiene contornos redondeados como consecuencia del depósito de grasa subcutánea. Obsérvese el enroscamiento en espiral del cordón umbilical. ORIENTACIÓNCLÍNICA Bajo peso al nacer Hay variaciones importantes en la longitud y el peso fetales, y a veces estos valores no se corresponden con la edad calculada del feto en semanas o meses. La mayor parte 1I ' ~ 116 Embriología general de los factores que influyen sobre la longitud y el peso son determinados genética- mente pero está comprobado que los factores ambientales también tienen un papel importante. Se considera que han sufrido retardo del crecimiento intrauterino (RCI) los niños que se encuentran por debajo del 10° percentilo del peso de nacimiento esperado para una edad de gestación determinada. A veces se dice de estos neonatos que son peque- ños para su edad, o pequeños para la edad gestacional (PEG), fetalmente desnutridos o dismaduros. Se estima que 1 de cada 10 niños, aproximadamente, ha ~ufrido RCI y que por lo tanto tienen un mayor riesgo de presentar deficiencias neurológicas, malfor- maciones congénitas, aspiración de meconio, hipoglucemia, hipocalcemia y síndrome de dificultad respiratoria (SDR). La incidencia es más alta en los negros que en los blan- cos. Los factores causales comprenden anomalías cromosómicas (10%); uso de agentes teratogénicos; infecciones congénitas (rubéola, citomegalovirus, toxoplasmosis y sífi- lis), problemas de salud de la madre (hipertensión y enfermedades cardíacas y renales); el estado de nutrición de la madre y su nivel socioeconómico; el uso de cigarrillos, al- cohol y otras drogas; insuficiencia placentaria, y nacimientos múltiples (p. ej., gemelos, trillizos). Pocas veces sobreviven fetos pequeños de menos de 500 g de peso, mientras que los que pesan entre 500 y 1.000 g pueden vivir siempre que se les presten cuidados adecuados. Los niños pueden nacer a término, pero ser pequeños debido a que tuvieron RCI, o porque nacieron prematuramente. El principal factor que promueve el crecimiento durante el desarrollo antes y des- pués del nacimiento es el factor de crecimiento similar a insulina I (IGF -1), que tie- ne efectos mitogénicos y anabólicos. Los tejidos fetales expresan IGF-I, y sus nive- les en el suero se correlacionan con el crecimiento fetal. Las mutaciones en el gen IGF-I producen RCI, que se prolonga luego del nacimiento. A diferencia del período prenatal, el crecimiento posnatal es dependiente de la hormona de crecimiento (GH). Esta hormona se une a su receptor (GHR), que activa un patrón de transducción de se- ñales, resultando en la síntesis y secreción de IGF-I. Las mutaciones en GHR produ- cen enanismo de Laron, que se caracteriza por retardo del crecimiento, hipoplasia fa- cial media, esclerótica azul y extensión del codo limitada. En estos individuos, el RCI es leve o está ausente, debido a que la producción de IGF-I no es dependiente de GH durante el desarrollo fetal. Defectos congénitos Defectos congénitos, malformaciones congénitas y anomalías congénitas son sinóni- mos que se utilizan para describir los trastornos estructurales, de la conducta, funcionales y metabólicos que ya se encuentran en el momento del nacimiento. Teratología (del grie- go teratos, monstruo) es la ciencia que estudia estos trastornos. En un 2 a un 3% de los na- cidos vivos se encuentran anomalías estructurales importantes y otro porcentaje igual adi- cional se reconoce en niños al llegar a los cinco años, lo que hace un total del 4 al 6%. Los trastornos congénitos son la causa principal de mortalidad infantil, lo que representa apro- ximadamente el21 % de todas las muertes infantiles. Ocupan el quinto lugar como causa de muerte potencial antes de los 65 años y es un factor que contribuye de manera significati- va a la discapacidad. No tienen carácter discriminatorio, puesto que las tasas de mortalidad por trastornos congénitos son iguales para asiáticos, africanos, norteamericanos, latinoame- ricanos, blancos e indígenas norteamericanos.... --, Tercer mes al nacimiento: el período fetal y los defectos congénitos 117 La causa es desconocida en el 40 al 60% de las anomalías congénitas. Los factores ge- néticos, como las anomalías cromosómicas y las mutaciones de genes representan alrede- dor del 15%; los factores ambientales ocasionan el 10%, aproximadamente; una combina- ción de influencias genéticas y ambientales (herencia multifactorial) es la causa de otro 20 a 25%, y la gemelaridad causa un 0,5 all %. En alrededor del 15% de los recién nacidos se producen anomalías de menor impor- tancia. Estas anomalías estructurales, como microtia (orejas pequeñas), manchas pigmen- tarias y hendiduras palpebrales cortas, no causan perjuicio a la salud del individuo aunque en algunos casos están acompañadas de defectos más importantes. Por ejemplo, los niños con una anomalía menor tienen una probabilidad del 3% de presentar una malformación importante; en los que tienen dos anomalías de poca importancia la probabilidad es del 10% y asciende al 20% en los que presentan tres defectos menores o más. Por lo tanto, estas ano- malías de menor importancia representan indicios para el diagnóstico de defectos subya- centes más graves. Las anomalías del pabellón auricular, que constituyen indicadores de otros defectos, son fácilmente reconocibles y se observan en todos los niños con síndromes malformativos. TIPOS DE ANOMALÍAS Las malformaciones. se producen durante la formación de las estructuras, es decir, du- rante la organogénesis. Pueden dar por resultado la falta completa o parcial de una estruc- tura o alteraciones de su morfología normal. Las malformaciones son ocasionadas por fac- tores ambientales o genéticos, o de ambos tipos, que actúan independientemente o en for- ma simultánea. La mayor parte de las malformaciones se originan durante la tercera a la octava semana de la gestación. Las disrupciones provocan alteraciones morfológicas de las estructuras una vez forma- das y se deben a procesos destructivos. Los accidentes vasculares que conducen a atresias intestinales (véase cap. 11) y los defectos producidos por bandas amnióticas (véase el cap. 7) son ejemplos de factores destructivos que producen disrupciones. Las deformaciones obedecen a fuerzas mecánicas que moldean una parte del feto du- rante un período prolongado. El pie zambo, que se debe a la compresión en la cavidad am- niótica, es un ejemplo. Con frecuencia las deformaciones afectan al sistema músculoesque- lético y pueden ser reversibles en el período posnatal. Síndrome se refiere a un grupo de anomalías que se presentan al mismo tiempo y tie- nen una etiología específica en común. Este término indica que se ha hecho el diagnós- tico y que se conoce el riesgo de recurrencia. Por el contrario, asociación se refiere a la aparición no aleatoria de dos anomalías o más, que se presentan juntas con mayor fre- cuencia de lo que cabría esperar por probabilidad únicamente, pero cuya etiología no ha sido determinada. Son ejemplos de síndrome de este tipo: CHARGE (colobomas, de- fectos cardíacos, atresia de coanas, retardo del crecimiento, anomalías genitales y ano- malías del pabellón auricular [en inglés: Colobomas, Heart defects, Atresia of the choa- nae, Retarded growth, Genital anomalies and Ear abnormalities]) y VACTERL (anoma- lías vertebrales, anales, cardíacas, traqueoesofágicas, renales y de las extremidades [en inglés Vertebral, Anal, Cardiac, TracheoEsophageal, Renal and Limb anomalies). Las asociaciones son importantes porque, si bien no constituyen un diagnóstico en sí, el re- conocimiento de uno o más de uno de sus componentes promueve la búsqueda de los otros que constituyen el grupo. 118 Embriología general.'" "" , ~./. / B Fig. 6-7. A. Niño con amelia unilateral. B. Niño con meromelia. La mano está unida al tronco por medio de un hueso de forma irregular. Las madres de ambos niños habían tomado talidomida. FACTORES AMBIENTALES Hasta comienzos de la década de 1940 se aceptaba que los defectos congénitos eran cau- sados, principalmente, por factores hereditarios. Con el descubrimiento de Gregg de que la rubéola (sarampión alemán) que afectaba a la madre en los primeros meses del embarazo causaba anomalías en el embrión, se advirtió de pronto que las malformaciones congénitas en el ser humano podían también ser causadas por factores ambientales. Las observaciones de Lenz en 1961, que vinculaban las anomalías de los miembros con el sedante talidomi- da, permitieron aclarar que las drogas podían atravesar la placenta y provocar defectos con- génitos. (fig. 6-7). A partir de entonces se han identificado muchos agentes farmacológicos que son teratógenos (factores que causan defectos congénitos) (cuadro 6-2). Principios de teratología Los factores que determinan la capacidad de un agente para provocar defectos congénitos fueron definidos y presentados como los principios de teratología. Comprenden los siguientes: l. La susceptibilidad a la teratogénesis depende del genotipo del producto de la con- cepción y de cómo esta composición genética interactúa con el ambiente. También es importante el genoma materno con respecto al metabolismo de la droga, su resisten- cia a la infección y otros procesos bioquímicos y moleculares que pueden incidir so- bre el producto de la concepción.  / Tercermesal nacimiento: el períodofetal y los defectoscongénitos 119 Cuadro 6-2. Teratógenosasociados con malformaciones humanas Teratógeno Malformaciones congénitas Agentes infecciosos Virus de la rubéola Cataratas, gJaucoma, defectos cardíacos, sordera, dientes Citomegalovirus Microcefalia, ceguera, retardo mental, muerte fetal Virus herpes simple Microftalrnía, microcefalia, displasia retiniana Virus de la varicela Hipoplasia de los miembros, retardo mental, atrofia muscular HIV Microcefalia, retardo del crecimiento Toxoplasmosis Hidrocefalia, calcificaciones cerebrales, microftalmía Sífilis Retardo mental, sordera Agentes físicos Rayos X Microcefalia, espina bífida, fisura de paladar, defectos en los miembros Hipertennia Anencefalia Agentes químicos Talidomida Defectos en los miembros, malformaciones cardíacas Aminopterina Anencefalia, hidrocefalia, labio leporino y fisura de paladar DifeniJbidantoína (fenitoína) Síndrome de la hidantoína fetal: defectos faciales, retardo mental Ácido valproico Defectos de tubo neural, anomalías cardíacas, craneofaciales y de las extremidades Trimetadiona Fisura de paladar, defectos cardíacos, anomalías urogenitales y esqueléticas Litio Malformaciones cardíacas Anfetaminas Labio "leporino y fisura de paladar, defectos cardíacos Warfarina Condrodisplasia, microcefalia Inhibidores de la ECA Retardo del crecimiento, muerte fetal Cocaína Retardo del crecimiento, microcefalia, trastornos de la conducta, gastrosquisis Alcohol Síndrome alcohólico fetal, hendiduras palpebrales cortas, hipoplasia maxilar, defectos cardíacos, retardo mental lsotretinoína (vitamina A) Embriopatía por vitamina A: orejas pequeñas de forma anormal, hipoplasia mandibular, fisura de paladar, defectos cardíacos Mercurio orgánico Síntomas neurológicos múltiples: similares a la parálisis cerebral Plomo Retardo del crecimiento, trastornos neurológicos Hormonas Agentes androgénicos Masculinización de los genitales femeninos: fusión de los labios, (etisterona, noretisterona) hipertrofia de clítoris Dietilestilbestrol (DES) Malformaciones del útero, trompas y vagina superior; cáncer de vagina; malformación de testículos Diabetes materna Malformaciones diversas; las más comunes son los defectos cardíacos y del tubo neural 2. La susceptibilidad a los teratógenos varía según la etapa de desarrollo en el momen- to de la exposición. El período más sensible en la inducción de defectos congénitos es de la tercera a la octava semanas de la gestación, es decir, el período de embrio- génesis. Cada sistema orgánico puede tener una etapa o más de susceptibilidad. Por ejemplo, la fisura de paladar puede producirse en el período de blastocisto (día 6), du- rante la gastrulación (día 14) Y en la primera etapa de los esbozos de los miembros (quinta semana), o cuando se están formando las crestas palatinas (séptima semana). Además, en tanto que la mayoría de las anomalías se originan durante el período de embriogénesis, antes o después de esta etapa pueden producirse defectos de manera que ningún período de desarrollo es completamente seguro. 3. Las manifestaciones de desarrollo anormal dependen de la dosis y el tiempo de ex- posición a un teratógeno. 4: Los teratógenos actúan de modos específicos (mecanismos) sobre las células y teji- dos en desarrollo para dar lugar a una embriogénesis anormal (patogenia). Los me- canismos pueden afectar a los procesos moleculares o bioquímicos específicos; la  120 Embriología general patogenia puede involucrar la muerte celular, la disminución de la proliferación ce- lular, u otros comportamientos celulares. 5. Las manifestaciones de desarrollo anormal son, además de la muerte, malformacio- nes, retardo del crecimiento y trastornos funcionales. Agentes infecciosos Los agentes infecciosos que provocan anomalías congénitas (cuadro 6-2) incluyen un cierto número de virus. La rubéola es en general el principal problema, pero la capacidad para detectar títulos de anticuerpos en el suero y el desarrollo de una vacuna han disminui- do significativamente la incidencia de malformaciones congénitas debidas a esta causa. En la actualidad, aproximadamente el 85% de las mujeres son inmunes. El citomegalovirus es una amenaza grave. A menudo, la madre no presenta síntomas, pero los efectos sobre el feto pueden ser devastadores. Con frecuencia la enfermedad es mortal cuando afecta al embrión o al feto, pero en caso de que éste sobreviva, la menin- goencefalitis causada por este virus puede provocar retardo mental. El hérpes simple, la varicela y el virus de la inmunodeficiencia humana (HIV) son virus que pueden provocar anomalías congénitas. Son raras las anomalías inducidas por herpes y a menudo la infección es transmitida como una enfermedad venérea al niño du- rante el parto. De la misma forma, el HIV (la causa de síndrome de inmunodeficiencia ad- quirida o SlDA) parece tener un potencial teratogénico bajo. La incidencia de anomalías congénitas en la infección por varicela es del 20%. Otras infecciones virales e hipertermia Se han descrito malformaciones consecutivas a la infección materna por virus del sa- rampión, parotiditis, hepatitis, poliomielitis, ECHO, coxsackie e influenza. Sin embargo, algunos estudios prospectivos indican que el índice de malformaciones como consecuencia de estos agentes es muy reducido o nulo. Un factor agregado con respecto a estos y otros agentes infecciosos es que la mayor parte de ellos son pirógenos y se atribuye influencia teratógena al aumento de la tempe- ratura corporal (hipertermia). En un informe, 7 de 63 (11%) niños con anencefalia, na- cieron de madres con antecedentes de hipertermia en la etapa de cierre de los pliegues neurales en el embrión. Es interesante señalar que en dos de estos casos el episodio de I hipertermia estaba aparentemente relacionado con un baño de sauna que tomó laemba- razada y no con una infección. I La toxoplasmosisy la sífilis provocan malformaciones congénitas. La carne poco co- cida, los animales domésticos, especialmente los gatos y su materia fecal contaminada, en la tierra,puedentransportarel parásito Toxoplasma gondii, quees un protozoario.Una de las principales características de la infección fetal por toxoplasmosis son las calcifica- ciones cerebrales. Radiación La radiación ionizante mata rápidamente las células que se encuentran proliferando. Por ende es un potente teratógeno, que produce prácticamente todo tipo de anomalía con- génita dependiendo de la dosis y el estado de desarrollo del producto de la concepción en el momento de la exposición. Las radiaciones provenientes de las explosiones nucleares también son teratogénicas. Entre las mujeres que se hallab~n embarazadas, y sobrevivieron,  Tercermes al nacimiento: el períodofetal y los defectoscongénitos 121 cuando se produjo el estallido de las bombas atómicas en Hiroshima y Nagasaki, el 28% abortó y el 25% dio a luz niños que murieron en el primer año de vida; además, el 25% pre- sentó graves anomalías congénitas que comprometían al sistema nervioso central. La radia- ción es también un agente mutagénico, pudiendo derivar en alteraciones genéticas de las células germinales y sus subsiguientes malformaciones. Agentes químicos Es difícil valorar el papel de los agentes químicos y de los fármacos en la producción de anomalías en el ser humano, por dos razones: a) porque la mayor parte de los estudios son retrospectivos, y dependen de la memoria de la paciente para determinar los anteceden- tes relacionados con la exposición a ellos, y b) por la gran cantidad de drogas farmacéuti- cas que utiliza la mujer embarazada. En un estudio llevado a cabo por los National Institu- tes of Health de los Estados Unidos se descubrió que las mujeres embarazadas toman 900 drogas diferentes, con un promedio de 4 por persona. Únicamente el 20% de las grávidas no tomó ninguna droga durante el período de gestación. Aun así, y ayesar del uso difundi- do de agentes químicos, sólo se han identificado por su acción teratogena sobre el niño al- gunas pocas de las numerosas drogas que se utilizan durante el embarazo. Un ejemplo es la talidomida, medicamento antiemético y somnífero. En 1961 se advirtió en Alemania Occidental un aumento brusco de la frecuencia de amelia y meromelia (falta total o par- cial de las extremidades), anomalías hereditarias poco frecuentes (fig. 6-7). Ello motivó que se estudiaran las historias prenatales de los chicos afectados y se descubrió que muchas mu- jeres habían recibido talidomida al comienzo del embarazo. La relación causal entre talido- mida y meromelia se descubrió sólo por el carácter poco común de la anomalía; de haber- se tratado de un defecto de tipo corriente, como las malformaciones cardíacas o el labio le- porino, podría haber pasado inadvertida su relación con la droga. Otras drogas con potencial teratogénico son: los anticonvulsivantes difenilhidantoína (fenitoína), ácido valproico y trimetadiona, que usan las mujeres epilépticas. Específi- camente, trimetadiona y difenilhidantoína producen un amplio espectro de anomalías que conforman diferentes patrones de dismorfogénesis conocidos como los síndromes de la tri- metadiona y de la hidantoína fetal. Las hendiduras faciales son comunes en estos síndro- mes. El ácido valproico también causa anomalías craneofaciales pero tiene una particular tendencia a provocar defectos del tubo neural. Las drogas antipsicóticas y ansiolíticas (tranquilizantes mayores y menores, respecti- vamente) producen, al parecer, malformaciones congénitas. Se atribuye efecto teratógeno a los antipsicóticos fenotiazina y litio, y si bien en el caso de la primera las pruebas son con- tradictorias, ese efecto está mejor documentado en lo que se refiere allitio. En cualquier caso, todo indica que el empleo de estas drogas durante el embarazo acarrea un alto riesgo. Se hicieron observaciones análogas con los ansiolíticos m